Устойчивая химиотерапия и поддерживающая терапия Традиционный курс первой линии платиносодержащей дифазной химиотерапии при распространенном ННХЛ составляет 4-6 циклов, после чего следует период наблюдения до прогрессирования заболевания перед началом второй линии терапии, при этом медиана PFS у пациентов составляет 4-6 месяцев. Ряд рандомизированных клинических исследований III фазы, сравнивающих эффективность стандартных циклов химиотерапии с последующим наблюдением с увеличением числа циклов до прогрессирования заболевания, показал, что увеличение числа циклов химиотерапии не приводит к улучшению выживаемости. Количество циклов химиотерапии привело к значительному увеличению PFS (HR: 0,75; 95% CI: 0,69-0,81; P<0,00001< span="">), но не OS (HR: 0,92; 95% CI: 0,86-0,99; P=0,03), а анализ подгрупп показал, что выбор схемы, включающей химиотерапевтические препараты третьего поколения, привел к увеличению числа циклов химиотерапии. Преимущество PFS было больше у пациентов, получавших непрерывное лечение, но токсичность, связанная с химиотерапией, также была значительно выше. Чжиён Ма, отделение внутренней медицины, онкологическая больница Хэнань Итак, можно ли повысить эффективность и продлить выживаемость, выбрав относительно менее токсичную цитотоксическую монотерапию у пациентов, которые эффективны после первой линии платиносодержащих дифазных схем химиотерапии? Именно здесь впервые была представлена концепция поддерживающей терапии рака легких. Современные поддерживающие исследования в основном включают поддержание пролекарством и поддержание другим препаратом: поддержание пролекарством — это использование препарата, который применялся в первой линии химиотерапии, только у пациентов, которые не прогрессировали в первой линии химиотерапии, что позволяет избежать токсических побочных эффектов комбинированной химиотерапии; поддержание другим препаратом — это использование препарата, который не применялся в первой линии терапии в поддерживающей фазе, что позволяет избежать появления перекрестной резистентности препаратов. Основные поддерживающие препараты выбора включают паклитаксел и гемцитабин, но они не дали удовлетворительных клинических результатов. Только после публикации данных о выживаемости в исследовании PARAMOUNT на ежегодном заседании ASCO в 2012 году стало известно, что первая поддерживающая терапия пролекарствами смогла продлить выживаемость пациентов с распространенным NSCLC. В исследование были включены 540 пациентов с распространенным несквамозным НСКЛК, которые не имели прогрессирования после 4 циклов химиотерапии первой линии пеметрекседом/цисплатином и были рандомизированы для получения поддерживающей терапии пеметрекседом как таковой или плацебо. Исследование показало, что поддерживающая терапия пеметрекседом значительно продлила OS и снизила риск смерти на 22%, при этом медиана OS составила 16,9 месяцев для пациентов в группе поддерживающей терапии. Фаза III клинического исследования PointBreak сравнил эффективность первой линии лечения паклитакселом/карбоплатином в сочетании с бевацизумабом, а затем монотерапии бевацизумабом с эффективностью первой линии лечения пеметрекседом/карбоплатином в сочетании с бевацизумабом, а затем поддерживающей терапии пеметрекседом в сочетании с бевацизумабом у пациентов с распространенным несквамозным раком и обнаружил только преимущество в PFS и отсутствие значительного преимущества в OS в группе поддерживающей терапии. Однако многие исследователи поставили под сомнение результаты исследования из-за различных схем химиотерапии первой линии для двух групп пациентов. Поэтому в исследовании AVAPERL сравнивалась эффективность выбора поддерживающей монотерапии бевацизумабом и пеметрекседа в сочетании с бевацизумабом после первой линии пеметрекседа/цисплатина в сочетании с бевацизумабом у пациентов с распространенным несквамозным раком, и в итоге было продемонстрировано, что у пациентов в группе комбинированной поддерживающей терапии PFS и OS были значительно выше, чем в группе поддерживающей монотерапии, с PFS 7,4 месяца и 3,7 месяца, соответственно, и медианой OS 17,1. Медиана OS составила 17,1 месяца и 13,2 месяца, соответственно. Основные препараты, которые часто выбираются для поддержания в исследованиях по переходу на другой вид лечения, включают: доцетаксел, пеметрексед, эрлотиниб и гефитиниб, которые являются стандартными препаратами второй линии, в качестве поддерживающих препаратов. В рандомизированном исследовании III фазы, посвященном немедленному или отсроченному применению доцетаксела после химиотерапии первой линии при распространенном НСПК, 566 пациентов получили четыре цикла гемцитабина/карбоплатина, а 309 пациентов, у которых после лечения не наблюдалось прогрессирования заболевания, были рандомизированы в группу немедленного применения доцетаксела или стандартного лечения второй линии. PFS была значительно лучше у пациентов, получавших немедленный доцетаксел (5,7 против 2,7 месяцев; P = 0,0001), но OS не была значительно увеличена (12,3 против 9,7 месяцев; P = 0,0853). В рандомизированное клиническое исследование III фазы по переключению поддерживающей терапии пеметрекседом было включено 663 пациента, которые получили четыре цикла препаратов третьего поколения в комбинации с химиотерапией первой линии на основе платины без прогрессирования, и были рандомизированы в группу поддерживающей монотерапии пеметрекседом или группу плацебо. Результаты показали, что как PFS, так и OS были значительно лучше в группе поддерживающего лечения по сравнению с группой плацебо, 4,3 против 2,6 месяцев (HR: 0,50; 95% CI: 0,42-0,61; P<0,00001< span="">) и 13,4 против 10,6 месяцев (HR: 0,79; 95% CI: 0,65-0,95; P = 0,012), соответственно. Анализ подгрупп также выявил более выраженное увеличение PFS и OS у пациентов с несквамозным раком, получавших поддерживающую монотерапию пеметрекседом. Исследование SATURN, рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы, изучавшее эффективность поддерживающей терапии эрлотинибом у пациентов, не имеющих прогрессирования после химиотерапии первой линии, включало 889 пациентов и показало, что по сравнению с плацебо поддерживающая терапия эрлотинибом значительно улучшила состояние пациентов. PFS (HR: 0,71, p<0,0001< span="">) и OS (12 против 11 месяцев, HR: 0,81; p=0,0088). Анализ подгрупп показал наибольшую пользу для пациентов с мутациями EGFR. В результате пеметрексед и эрлотиниб были одобрены для поддерживающей терапии у пациентов с распространенным NSCLC, которые не прогрессировали после химиотерапии первой линии. Несмотря на то, что исследования поддерживающей терапии достигли значительных успехов и изменили рекомендации клинической практики для пациентов с распространенным NSCLC, остается много вопросов о роли цитотоксических химиотерапевтических агентов в поддерживающей терапии. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы немедленного или отсроченного лечения доцетакселом 37% пациентов в группе отсроченного лечения не получали химиотерапию второй линии по сравнению с 5,2% в группе немедленного лечения. Примечательно, что в этом исследовании OS пациентов, получавших лечение второй линии после прогрессирования заболевания в отсроченной группе, составила 12,5 месяцев, как и у пациентов, получавших немедленное лечение доцетакселом после первой линии, что означает, что пациенты, за которыми тщательно следили для обеспечения надлежащего лечения второй линии после прогрессирования заболевания, также могут достичь хорошей выживаемости. В исследовании III фазы поддерживающей терапии пеметрекседом 33% пациентов в группе наблюдения не получили химиотерапию второй линии после прогрессирования заболевания, и даже среди тех, кто получил химиотерапию второй линии, только 19% принимали пеметрексед. Это может привести к необъективным результатам исследования. Поэтому было бы более научно рекомендовать поддерживающую терапию на основе группы пациентов с наибольшим преимуществом в выживаемости в подгрупповом анализе исследования поддерживающей терапии? Например, пеметрексед для поддержания переключателя у пациентов с несквамозным раком, стабильных после химиотерапии первой линии, эрлотиниб для пациентов с мутациями EGFR и т.д. В исследованиях по продолжению поддерживающей терапии пеметрекседом у пациентов с несквамозным раком текущие исследования подтвердили превосходство пеметрекседа в комбинации с бевацизумабом над бевацизумабом в отдельности, но является ли это превосходством над пеметрекседом в отдельности, требует дальнейшего подтверждения в клинических исследованиях. Еще один важный момент, который следует отметить, — это токсичность поддерживающей терапии. В исследовании JMEI в группе поддерживающей терапии пеметрекседом была выявлена значительно более высокая частота недомогания по сравнению с группой наблюдения, а 5% пациентов прекратили лечение из-за токсичности.