35-я ежегодная конференция Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) прошла в Милане, международной столице моды, с 8 по 12 октября 2010 года. На встрече этого года было представлено несколько последних достижений в области клинического лечения бевацизумабом распространенного несквамозного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛР). Анонс этих исследований не только подтвердил эффективность бевацизумаба, но и устранил прежние опасения относительно безопасности препарата. В данной статье приводится подборка нескольких клинических исследований, которые представляли интерес для Конгресса, для ознакомления наших коллег. Исследование ARIES: расширение популяции для лечения бевацизумабом в первой линии Несколько крупных III клинических исследований показали, что антиангиогенный препарат бевацизумаб в комбинации с химиотерапией продлевает общую выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS) у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) с благоприятным профилем безопасности. На ежегодной встрече ESMO в этом году Брахмер и др. сообщили о результатах анализа подгрупп гистологической классификации большого обсервационного когортного исследования (ARIES). В ходе исследования была дополнительно подтверждена эффективность и безопасность комбинации бевацизумаба при распространенном НСКЛК в большой популяции, которая больше напоминает реальную клиническую ситуацию. В исследование было включено 1967 пациентов с распространенным несквамозным НСКЛК, из которых 69,2% (1361/1967) составили пациенты с аденокарциномой и 24,3% (478/1967) — с неаденокарциномой. Среди них патологические типы пациентов с неаденокарциномой составили 391 случай недифференцированного немелкоклеточного рака легкого (NSCLC NOS) и 87 случаев крупноклеточной карциномы, соответственно. Наиболее распространенной схемой комбинированной химиотерапии первой линии для всех пациентов была платиносодержащая схема с двумя препаратами, а схема химиотерапии первой линии в сочетании с бевацизумабом была одинаковой в обеих группах. Окончательные результаты анализа гистологических подгрупп показали, что лечение бевацизумабом было полезно как пациентам с аденокарциномой, так и пациентам без аденокарциномы, при этом медиана выживаемости (OS) и медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) у пациентов с аденокарциномой была несколько выше, чем у пациентов без аденокарциномы (медиана OS 13,7 месяцев против 12,0 месяцев, P=0,058; медиана PFS 6,8 месяцев против 6,3 месяцев, P=0,48). Также с точки зрения 1-летней выживаемости пациенты с аденокарциномой превосходили пациентов без аденокарциномы — 54,7% против 49,8%, соответственно. В исследовании ECOG 4599 медиана выживаемости всех пациентов с несквамозным немелкоклеточным раком легкого, получавших бевацизумаб, составила 12,3 месяца, а анализ подгрупп показал, что у пациентов с аденокарциномой она составила еще 14,2 месяца, что является самым длительным преимуществом по выживаемости среди всех предыдущих клинических исследований. Результаты исследования ARIES, в котором оценивалась эффективность и безопасность бевацизумаба в реальных клинических условиях и в котором напрямую сравнивалась эффективность бевацизумаба у пациентов с аденокарциномой и пациентов без аденокарциномы, вновь свидетельствуют о том, что преимущество бевацизумаба в эффективности у пациентов с аденокарциномой более выражено. OS в обеих группах достигла статистической значимости (P=0,02) до коррекции, а P-значение, скорректированное с учетом исходных прогностических факторов, составило 0,058, что находится на критическом уровне. Хотя дальнейшее подтверждение окончательной разницы в эффективности все еще необходимо, в любом случае, данное исследование подтверждает уникальный терапевтический статус и благоприятное преимущество бевацизумаба при немелкоклеточном раке легкого как свершившийся факт. Исследование SAiL: Данные исследования подтверждают безопасность поддерживающей терапии бевацизумабом Бевацизумаб в настоящее время является стандартным средством первой линии лечения пациентов с несквамозным немелкоклеточным раком легкого. Несколько крупных клинических исследований подтвердили, что текущая схема поддерживающей терапии бевацизумабом после завершения первой линии платиносодержащей химиотерапии обеспечивает наиболее длительную выживаемость. Однако исследований, подтверждающих, увеличивает ли прием поддерживающей терапии бевацизумабом частоту нежелательных явлений у пациентов, не проводилось. Из 2 212 пациентов в крупном клиническом исследовании IV фазы SAiL 880 пациентов не получали поддерживающую терапию бевацизумабом по различным причинам, а 1 332 пациента получали поддерживающую терапию. Затем на заседании ESMO были представлены данные по безопасности этого исследования у пациентов, получавших поддерживающую терапию бевацизумабом, которые подтвердили, что увеличение продолжительности бевацизумаба не увеличивает нагрузку на безопасность пациентов. В исследование были включены 314 пациентов с распространенным несквамозным азиатским НСКЛК, которые получали бевацизумаб в комбинации с различными схемами химиотерапии первой линии в течение шести циклов, а затем поддерживающую терапию бевацизумабом до прогрессирования. Результаты показали, что среди специфических побочных реакций, связанных с лечением бевацизумабом, наиболее распространенными были протеинурия 1-2 класса (35,7%) и эпистаксис (36,6%), а частота возникновения протеинурии ≥3 класса (7,6%), эпистаксиса (1%), гипертонии (4,8%), кровохарканья (0,6%) и тромбоэмболии (2,2%) была низкой. У пациентов азиатского происхождения кровотечений из ЦНС класса ≥3 не наблюдалось. Аналогичный спектр побочных реакций наблюдался у китайских пациентов. Данные по эффективности показали, что общая частота ремиссии составила 57,7%, а частота контроля заболевания — 94,1% у азиатских пациентов. Медиана времени до прогрессирования заболевания (TTP) составила 8,3 месяца, что больше, чем 7,8 месяца для общей популяции в исследовании SAiL. Медиана OS составила 18,9 месяцев, что также значительно выше, чем в общей популяции (14,6 месяцев), а данные по эффективности у китайских пациентов показали аналогичные преимущества (TTP — 8,8 месяцев и OS — 18,5 месяцев). Анализ подгрупп различных режимов химиотерапии в исследовании SAiL показал, что эффективность TTP бевацизумаба в сочетании с цисплатин-содержащим дублетом (7,8 месяца), карбоплатин-содержащим дублетом (7,6 месяца), неплатиновым дублетом (7,8 месяца) и одноагентным режимом (7,2 месяца) была практически одинаковой, а медиана OS в цисплатин-содержащем дублете (15. 3 месяца), карбоплатин-содержащем дублете (14,6 месяца) и одноагентном режиме (14,7 месяца) и только 8,7 месяца в группе неплатинового двухлекарственного режима, что ниже, чем 14,6 месяца в общей популяции, но примечательно, что только 13 пациентов в исследовании лечились этим режимом. Что касается частоты кровохарканья ≥3 степени, которая представляла наибольший интерес с точки зрения результатов данного исследования, то она составила 1,0% у пациентов, не получавших поддерживающую терапию бевацизумабом, и 0,5% у пациентов, получавших поддерживающую терапию. Частота других побочных реакций ≥3 степени, связанных с бевацизумабом, была одинаковой в обеих группах: протеинурия 2,2% против 3,6%; гипертония 4,0% против 6,8%; тромбоэмболия 11,9% против 5,0%; перфорация ЖКТ 2,0% против 0,7%; и застойная сердечная недостаточность 0,9% против 0,2%, соответственно. Примечательно, что частота возникновения SAE была значительно выше у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, чем у пациентов, получавших поддерживающую терапию, 18,1% против 9,7%, соответственно. Этот анализ подгрупп дает некоторое подтверждение того, что продолжение поддерживающей терапии бевацизумабом после окончания химиотерапии первой линии не привело к значительному увеличению частоты нежелательных явлений. По сравнению с общей популяцией, при поддерживающей терапии бевацизумабом не наблюдалось никаких непредвиденных побочных эффектов, а общий профиль безопасности был хорошим. Мета-анализ: высокий уровень доказательности подтверждает преимущества в выживании и безопасность бевацизумаба Мета-анализ, как известно, имеет самый высокий уровень доказательности и самую надежную интерпретацию результатов среди всех исследований в доказательной медицине. В этом году на ESMO были представлены результаты мета-анализа, проведенного J.C. Soria и др. по бевацизумабу в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в первой линии лечения пациентов с распространенным несквамозным немелкоклеточным раком легкого. Исследование охватывало все наиболее важные клинические испытания II/III фазы бевацизумаба на сегодняшний день и включало в общей сложности 2 194 пациента, из которых у 1 876 наблюдалось прогрессирование заболевания, а 1 563 умерли. По общему мнению, выживаемость является золотым стандартом для оценки наличия клинической пользы у онкологических пациентов в клинических испытаниях. В данном исследовании у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, риск смерти был значительно ниже по сравнению с химиотерапией, HR=0,90, p=0,03. Что касается PFS, у пациентов, получавших бевацизумаб, также было значительно больше времени до прогрессирования заболевания, HR=0,72, p<0,001. Разницы в эффективности между группами 7,5 мг/кг и 15 мг/кг не было. Что касается безопасности, комбинация бевацизумаба может увеличить частоту протеинурии, гипертонии, кровотечений и нейтропении, но общая безопасность была управляемой. Результаты приведенного выше мета-анализа подтвердили, что терапия на основе бевацизумаба приводит к значительному улучшению выживаемости и значительному продлению ремиссии заболевания у пациентов с распространенным несквамозным немелкоклеточным раком легкого с предсказуемым, легко управляемым и хорошо переносимым профилем безопасности.