Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Арипипразол таблетки инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Предупреждения
ВНИМАНИЕ
Повышенная смертность среди пациентов с психозами, связанными с деменцией.
Применение атипичных антипсихотиков при психозах, связанных с деменцией, повышает риск смерти у пациентов по сравнению с плацебо. Семнадцать плацебо-контролируемых исследований того же класса препаратов показали, что смертность была в 1,6-1,7 раза выше в группе, получавшей лечение препаратом, чем в группе плацебо. Уровень смертности в группе лечения препаратом составил приблизительно 4,5% в типичном 10-недельном плацебо-контролируемом исследовании по сравнению с приблизительно 2,6% в группе плацебо. Хотя причины смерти различны, большинство из них связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность или внезапная смерть) или инфекциями (например, пневмония). Арипипразол не следует использовать для лечения психозов, связанных с деменцией.
Название препарата
Общее название: Арипипразол таблетки
Английское название: Aripiprazole Tablets
Ханьюй пиньинь: Алипайцзуо Пьян
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является арипипразол.
Химическое название: 7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C23H27Cl2N3O2
Молекулярная масса: 448,39
Свойства
Таблетки 5 мг представляют собой розовую капсулу в форме двояковыпуклой таблетки с гравировкой «5» на одной стороне и «P» на другой стороне.
Таблетки 10 мг представляют собой бежевую капсулу в форме двояковыпуклой таблетки с гравировкой «10» на одной стороне и «P» на другой стороне.
Таблетки 15 мг представляют собой розовые круглые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «15» на одной стороне и «P» на другой.
Показания к применению
Для лечения шизофрении.
Взрослые
Эффективность арипипразола при лечении шизофрении была установлена в ходе краткосрочных (4 и 6 недель) контролируемых исследований у пациентов с шизофренией. Врачи, выбирающие арипипразол для длительного лечения, должны периодически пересматривать долгосрочную эффективность препарата у отдельных пациентов.
Подростки
Эффективность арипипразола при лечении шизофрении у пациентов подросткового возраста (13-17 лет) была установлена в ходе 6-недельного плацебо-контролируемого исследования. Врачи, выбирающие арипипразол для длительного лечения, должны периодически пересматривать долгосрочную эффективность препарата у отдельных пациентов.
【Спецификации】（1）5мг（2）10мг（3）15мг
[Дозировка].
Принимать перорально один раз в день, независимо от приема пищи.
Взрослые
Рекомендуемая начальная и терапевтическая доза арипипразола составляет 10 или 15 мг в день, независимо от приема пищи. Систематические оценки показали, что клинически эффективные дозы арипипразола составляют от 10 до 30 мг/сут. Эффективность более высоких доз не превосходит более низкие дозы — 10 мг или 15 мг в день. Дозу не следует увеличивать в течение 2 недель после приема (время, необходимое для достижения препаратом устойчивого состояния), а после 2 недель ее можно корректировать в соответствии с индивидуальной эффективностью и переносимостью, но скорость увеличения дозы не должна быть слишком быстрой.
Подростки
Рекомендуемая целевая доза арипипразола составляет 10 мг в день. Начальная суточная доза составляет 2 мг, через 2 дня она увеличивается до 5 мг, а еще через 2 дня — до целевой дозы 10 мг. После этого дозу увеличивают с шагом в 5 мг до максимальной суточной дозы 30 мг. 30 мг/сут не показали увеличения эффективности по сравнению с дозой 10 мг/сут.
Дозировка для особых групп населения
Корректировка дозы в зависимости от возраста, пола, расы или почечной или печеночной недостаточности обычно не требуется.
Корректировка дозы при одновременном приеме ингибиторов CYP3A4: При одновременном приеме кетоконазола доза арипипразола должна быть снижена до половины обычной дозы. При прекращении приема ингибиторов CYP3A4 дозу арипипразола следует увеличить.
Корректировка дозы при приеме сопутствующих ингибиторов CYP2D6: При приеме сопутствующих ингибиторов CYP2D6 (например, хинидина, флуоксетина или пароксетина) уменьшите дозу арипипразола как минимум до половины обычной дозы. При прекращении приема ингибиторов CYP2D6 дозу арипипразола следует увеличить.
Корректировка дозы при одновременном приеме индукторов CYP3A4: Доза арипипразола должна быть удвоена (до 20 или 30 мг) при одновременном приеме индукторов CYP3A4 (например, карбамазепина). Дополнительная доза должна быть основана на клинической оценке. При отмене карбамазепина дозу арипипразола следует снизить до 10-15 мг.
При переходе с приема других антипсихотиков на данный препарат
Переход с других антипсихотиков на арипипразол или арипипразол в комбинации с другими антипсихотиками у пациентов с шизофренией систематически не оценивался. Хотя немедленное прекращение приема предыдущего препарата может быть приемлемым для некоторых пациентов, постепенное прекращение приема может быть более целесообразным. В любом случае, продолжительность приема перекрывающихся доз антипсихотиков должна быть как можно меньше.
[Неблагоприятные реакции].
Безопасность арипипразола была оценена в многодозовом предмаркетинговом клиническом исследовании с участием 7 951 взрослого пациента с шизофренией, маниакальными эпизодами биполярного расстройства и деменцией Альцгеймера; из них экспозиция составила приблизительно 5 235 человеко-лет. В целом, 2 280 пациентов, принимавших арипипразол, лечились не менее 180 дней, а 1 558 пациентов, принимавших арипипразол, лечились не менее 1 года.
Безопасность арипипразола оценивалась в многодозовом клиническом исследовании с участием 1 686 педиатрических пациентов (в возрасте 6-18 лет) с шизофренией, биполярной манией, аутизмом или синдромом Туретта; из них пероральный прием арипипразола составил приблизительно 1 342 случая в год. В целом, 959 педиатрических пациентов получали пероральный арипипразол в течение не менее 180 дней, а 556 педиатрических пациентов имели не менее одного года воздействия арипипразола.
Условия и схемы лечения арипипразолом включали (с перекрывающимися категориями) двойные слепые, контролируемые и неконтролируемые открытые исследования, исследования в стационарных и амбулаторных условиях, исследования с фиксированными и переменными дозами, а также краткосрочные и долгосрочные исследования препарата.
Информация о нежелательных явлениях во время приема препарата была получена путем спонтанного сообщения, а также по результатам физического осмотра, жизненных показателей, веса, лабораторных анализов и электрокардиограммы (ЭКГ).
Частота нежелательных явлений — это доля случаев, в которых во время лечения произошло хотя бы одно нежелательное явление той категории, к которой они относятся. Событие считалось вызванным лечением, если оно происходило впервые или если оно было хуже, чем исходная оценка на момент начала лечения. Отбор неблагоприятных событий по оценке причинности исследователем не рассматривался, т.е. в статистику были включены все зарегистрированные неблагоприятные события.
Взрослые
Неблагоприятные исходы, наблюдаемые в краткосрочных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с шизофренией
Суточные дозы арипипразола варьировались от 2 до 30 мг/кг в пяти плацебо-контролируемых клинических исследованиях (от 4 до 6 недель).
В целом, частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений не отличалась между пациентами, получавшими арипипразол (7%), и пациентами, получавшими плацебо (9%). Типы нежелательных явлений, приведших к прекращению лечения, были схожи между пациентами, получавшими арипипразол, и пациентами, получавшими плацебо.
Неблагоприятные исходы, наблюдаемые в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с маниакальными эпизодами биполярного расстройства
Арипипразол назначался в суточной дозе 15 или 30 мг/кг в ходе 3-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования.
В целом, у пациентов с маниакальными эпизодами биполярного расстройства частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений не отличалась между пациентами, получавшими арипипразол (11%), и пациентами, получавшими плацебо (9%). Типы нежелательных явлений, приведших к прекращению приема препарата, были схожи между пациентами, получавшими арипипразол, и пациентами, получавшими плацебо.
Нежелательные явления, распространенные у пациентов с маниакальными эпизодами биполярного расстройства в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях
Общие нежелательные явления, связанные с применением арипипразола у пациентов с маниакальными эпизодами при биполярном расстройстве (частота возникновения ≥5%, как минимум в два раза чаще в группе арипипразола по сравнению с группой плацебо), представлены в таблице 1. В краткосрочных клинических исследованиях при шизофрении не было выявлено нежелательных явлений, отвечающих этим критериям.
Таблица 1 Общие нежелательные явления у пациентов с маниакальными эпизодами биполярного расстройства в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях
Процент пациентов, сообщивших о нежелательных явлениях Нежелательные явления плацебо Арипипразол (n=597) (n=436) Случайная травма 63 Запор 136 Неспособность сидеть спокойно 154
Нежелательные явления, встречающиеся в ≥2% и превышающие плацебо у пациентов, получавших арипипразол, в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях
В таблице 2 представлена совокупная частота нежелательных явлений, возникающих во время острого периода лечения (до 6 недель для шизофрении и до 3 недель для маниакальных эпизодов биполярного расстройства), измененная с точностью до целого числа, и включает только нежелательные явления, частота которых была ≥2% или выше, чем у плацебо, у пациентов, получавших арипипразол (суточная доза ≥2 мг/сут).
Таблица 2 Нежелательные явления при лечении в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях
Процент пациентов, сообщивших о нежелательных явленияха Физическая система Арипипразол плацебо Нежелательные явления (n=1523) (n=849) Системные
Головная боль3126
Слабость87
Случайная травма54
Периферические отеки21 Сердечно-сосудистая система
Гипертония21 Желудочно-кишечная система
Тошнота1612
диспепсия1513 рвота116 запор117 опорно-двигательный аппарат миалгия43 нервная система возбуждение2524 тревога2017 бессонница2015 сонливость128 неспособность сидеть спокойно125 головокружение118 экстрапирамидный синдромg64 тремор43 повышенное слюноотделение31 дыхательная система фарингит43 ринит43 кашель32 своеобразные ощущения нечеткость зрения31а: сообщалось не менее чем у 2% пациентов, получавших арипипразол Нежелательные явления, исключая те, частота которых была сопоставима с плацебо или ниже: например, боль в животе, боль в спине, зубная боль, диарея, сухость во рту, потеря аппетита, психоз, гипертония, инфекция верхних дыхательных путей, сыпь, вагинитisf, дисменореяf. f: процент от общего числа полов. g: нежелательные явления, связанные с экстрапирамидными симптомами (например, явления дистонии, явления болезни Паркинсона, явления неспособности к сидячей работе). , дискинетические явления) субпопуляционные исследования не выявили четких доказательств различий в частоте нежелательных явлений в зависимости от возраста, пола или расы.
Педиатрические пациенты (от 13 до 17 лет)
Суточная доза арипипразола в 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании составляла от 2 до 30 мг/сут. Частота прекращения лечения из-за побочных реакций составила 5% среди пациентов, получавших арипипразол (13-17 лет), и 2% среди пациентов, получавших плацебо (13-17 лет). Распространенными побочными реакциями, связанными с применением арипипразола (частота встречаемости ≥5%, по крайней мере в два раза чаще в группе арипипразола по сравнению с группой плацебо), были экстрапирамидный синдром, сонливость и тремор.
В таблице 3 приведены данные о совокупной частоте побочных реакций, возникающих во время острого периода лечения (до 6 недель у пациентов с шизофренией, до 4 недель при маниакальных эпизодах биполярного расстройства, до 8 недель при аутизме и до 10 недель у пациентов с синдромом Туретта), округленные до ближайшего целого числа, включая только те, частота которых составляла ≥2% у педиатрических пациентов, получавших арипипразол (суточная доза ≥2 мг), и была выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Нежелательные реакции, частота которых превышала частоту встречаемости среди пациентов, получавших плацебо.
Таблица 3 Нежелательные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях перорального лечения арипипразолом у педиатрических пациентов (от 6 до 18 лет)
Процент пациентов, сообщивших о побочных реакциях Классификация системных органов Арипипразол плацебо Предпочтительный срок (n=732) (n=370) Офтальмологические симптомы Помутнение зрения30 Желудочно-кишечные симптомы Абдоминальный дискомфорт21 Рвота87 Тошнота84 Диарея43 Гиперсаливация41 Боль в эпигастральной области32 Запор22 Системные симптомы и симптомы в месте введения Усталость102 Лихорадка41 Раздражительность21 Слабость21 Инфекция и инвазивные назальные фарингит63 осмотр увеличение веса31 нарушения обмена веществ и питанияувеличение аппетита73 потеря аппетита54 симптомы со стороны костно-мышечной ткани и соединительной тканимышечно-скелетная ригидность21 миотонус21 неврологические симптомысонливость164 головная боль1210 седативный эффект92 тремор91 экстрапирамидный синдром61 неспособность сидеть спокойно64 слюнотечение30 сонливость30 головокружение32 дистония21 респираторные, торакальные и медиастинальные симптомыносовое кровотечение 21 симптомы сыпи на коже и подкожной клетчатке21 побочные явления, связанные с дозой
Шизофрения
Взаимосвязь «доза-эффект» для частоты нежелательных явлений, возникающих при лечении, оценивалась в четырех плацебо-контролируемых клинических исследованиях у взрослых пациентов с шизофренией в различных фиксированных дозах (2, 10, 15, 20 и 30 мг/день). Стратифицированный анализ показал, что единственным нежелательным явлением, которое могло иметь зависимость между дозой и эффектом и было наиболее выражено только при приеме 30 мг, была сонливость (плацебо: 7,7%; 15 мг: 8,7%; 20 мг: 7,5%; 30 мг: 15,3%).
В испытаниях на пациентах с детской шизофренией (13-17 лет) три распространенных нежелательных явления могли иметь зависимость между дозой и эффектом: экстрапирамидный синдром (плацебо: 5,0%; 10 мг: 13,0%; 30 мг: 21,6%); сонливость (плацебо: 6,0%; 10 мг: 11,0%; 30 мг: 21,6%) и тремор (плацебо: 2,0%). ; 10 мг: 2,0%; 30 мг: 11,8%).
Экстрапирамидальный синдром
В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых больных шизофренией частота возникновения экстрапирамидного синдрома (ЭПС) составила 6% у пациентов как в группе арипипразола, так и в группе плацебо. В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании маниакальных эпизодов у взрослых пациентов с биполярным расстройством частота событий, связанных с ЭПС (кроме тех, которые связаны с невозможностью сидеть спокойно), составила 17% у пациентов, получавших арипипразол, по сравнению с 12% у пациентов, получавших плацебо. В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании маниакальных эпизодов у взрослых с биполярным расстройством частота событий, связанных с невозможностью усидеть на месте, составила 15% у пациентов, получавших арипипразол, по сравнению с 4% при приеме плацебо. В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с детской шизофренией (13-17 лет) частота событий, связанных с экстрапирамидным синдромом, кроме событий, связанных с неспособностью к сидячей работе, составила 25% в группе арипипразола и 7% в группе плацебо, а также 9% и 6% в обеих группах, соответственно.
Данные собирались объективно по шкале Симпсона-Ангуса (для оценки ЭПС), шкале Барнса для оценки неспособности к сидячей работе (для оценки неспособности к сидячей работе) и шкале оценки нерегулярной моторики (для оценки дискинезии). В испытании на шизофрении у взрослых не было показано разницы между арипипразолом и плацебо, за исключением показателей шкалы Барнса о неспособности к сидячей работе (арипипразол: 0,08, плацебо: -0,05). В испытании маниакальных эпизодов биполярного расстройства у взрослых оценка по шкале Симпсона-Ангуса и оценка по шкале Барнса за неспособность к сидячей работе показали значительные различия между арипипразолом и плацебо (арипипразол: 0,61, плацебо: 0,03; арипипразол: 0,25, плацебо: -0,06). Изменения в показателях непроизвольных движений при приеме арипипразола и плацебо были сходными. В исследованиях с участием пациентов с детской шизофренией (13-17 лет) объективно собранные данные не показали разницы в баллах по другим шкалам между группами арипипразола и плацебо, за исключением шкалы оценки Симпсона-Ангуса (арипипразол: 0,24; плацебо: -0,29).
Аналогичным образом, в долгосрочном (26-недельном) плацебо-контролируемом исследовании у взрослых пациентов с шизофренией оценка по шкале Симпсона-Ангуса (оценка ЭПС), шкале Барнса по неспособности к сидячей работе (оценка неспособности к сидячей работе) и шкале нерегулярной моторики (оценка дискинезии) не показала разницы между арипипразолом и плацебо.
Аномальные лабораторные тесты
Межгрупповые сравнения 3- и 6-недельных плацебо-контролируемых исследований не выявили существенных различий между группами арипипразола и плацебо в доле испытуемых с потенциально клинически значимыми изменениями биохимических, гематологических и мочевых показателей крови. Аналогично, не было разницы между арипипразолом и плацебо в частоте прекращения приема препарата из-за изменения показателей биохимии крови, гематологии и анализа мочи.
В долгосрочном (26-недельном) плацебо-контролируемом исследовании не было выявлено клинически значимых средних изменений пролактина, уровня глюкозы натощак, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП и общего холестерина у пациентов, получавших арипипразол, и пациентов, получавших плацебо, по сравнению с исходным уровнем.
Увеличение веса
Взрослые
В исследовании с 4 по 6 неделю у пациентов с шизофренией наблюдалась незначительная разница в средней прибавке веса между пациентами, получавшими арипипразол и плацебо (+0,7 кг и -0,05 кг, соответственно), и в доле пациентов, отвечающих критериям прибавки веса ≥7% (8% в группе арипипразола и 3% в группе плацебо). В 3-недельном исследовании пациентов с маниакальными эпизодами биполярного расстройства среднее увеличение веса составило 0,0 кг и -0,2 кг для пациентов, получавших арипипразол, и пациентов, получавших плацебо, соответственно. Доля пациентов, набравших ≥7% веса, составила 3% и 2% в группах арипипразола и плацебо, соответственно.
В таблице 4 представлены результаты изменения веса в зависимости от исходного индекса массы тела (ИМТ) в долгосрочном (26-недельном) плацебо-контролируемом исследовании арипипразола, включая среднее изменение веса по сравнению с исходным уровнем и долю пациентов, набравших ≥7% от исходного веса.
Таблица 4 Результаты изменения веса в зависимости от исходного индекса массы тела: плацебо-контролируемое исследование при шизофрении, выборка безопасности
ИМТ<23 ИМТ от 23 до 27 ИМТ>27 Плацебо Арипипразол Плацебо Арипипразол Плацебо Арипипразол Среднее изменение веса по сравнению с исходным уровнем (кг) -0,5-0,5-0,6-1,3-1,5-2,1 Процент пациентов с ≥7% прибавкой веса 3,7% 6,8% 4,2% 5,1% 4,1% 5,7% В таблице 5 показано, что арипипразол результаты изменения веса в зависимости от исходного ИМТ в долгосрочном (52-недельном) клиническом исследовании приема празола, включая среднее изменение веса по сравнению с исходным и процент пациентов, набравших ≥7% от исходного веса.
Таблица 5 Результаты изменения веса в зависимости от исходного ИМТ: Активное лекарственное контролируемое исследование шизофрении, выборка безопасности
ИМТ<23 ИМТ от 23 до 27 ИМТ>27 Среднее изменение веса по сравнению с исходным (кг) 2.61.4-1.2 Процент пациентов с ≥7% прибавкой веса 30% 19% 8% Педиатрические пациенты и подростки
При анализе двух плацебо-контролируемых исследований (с медианой цикла воздействия 42-43 дня) с участием подростков (13-17 лет) с шизофренией и педиатрических пациентов (10-17 лет) с биполярным расстройством среднее изменение массы тела составило +1,6 кг (N=381) в группе, получавшей арипипразол, и +0,3 кг в группе, получавшей плацебо ( N=187). Через 24 недели среднее изменение веса по сравнению с исходным уровнем составило +5,8 кг для пациентов в группе лечения арипипразолом (n=62) и +1,4 кг для пациентов в группе лечения плацебо (n=13).
В таблице 6 показана доля педиатрических и подростковых пациентов с прибавкой веса ≥7% в зависимости от показаний.
Таблица 6: Доля педиатрических и подростковых пациентов с прибавкой веса ≥7% в плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии
Увеличение веса ≥7% Группа лечения по показаниям N пациентов n (%) Резюме шизофрения и биполярная манияа Арипипразол 38120 (5,2) Плацебо 1873 (1,6)a Продолжительность 4-6 недель
В открытом исследовании, включавшем пациентов из двух плацебо-контролируемых исследований подростков с шизофренией (13-17 лет) и педиатрических пациентов с биполярным расстройством (10-17 лет), 73,2% (238/325) закончили 26 недель лечения арипипразолом. после 26 недель 32,8% пациентов набрали ≥7% массы тела без поправки на нормальный рост. После коррекции на нормальный рост были получены z-баллы (выраженные в виде стандартного отклонения [SD]), скорректированные на нормальный рост у педиатрических пациентов и подростков путем сравнения с сопоставимыми по возрасту и полу популяциями. изменение z-балла<0,5 SD считалось не клинически значимым. через 26 недель среднее изменение z-балла составило 0,09 SD.
При лечении педиатрических пациентов по любым показаниям следует контролировать и оценивать увеличение веса в соответствии с ожидаемым нормальным ростом.
Электрокардиографические изменения
Сравнение смешанных групп плацебо-контролируемых исследований у пациентов с шизофренией или маниакальными эпизодами биполярного расстройства не выявило существенной разницы в доле пациентов, у которых наблюдались потенциально важные изменения электрокардиографических (ЭКГ) параметров, между группами арипипразола и плацебо. Медиана увеличения частоты сердечных сокращений у пациентов в группе арипипразола составила 5 ударов в минуту по сравнению с 1 ударом в минуту в группе плацебо.
Другие результаты, наблюдаемые в клинических испытаниях
Нежелательные явления, зарегистрированные в 26-недельном двойном слепом клиническом исследовании по сравнению арипипразола и плацебо у пациентов с шизофренией, в целом соответствовали тем, о которых сообщалось в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, за исключением несколько большей частоты тремора [9% (13/153) для арипипразола и 1% (2/153) для плацебо]. В данном исследовании большинство случаев тремора были легкой степени тяжести (9/13 легкой, 4/13 умеренной), возникали на ранних этапах лечения (9/13 ≤ 49 дней) и имели ограниченную продолжительность (9/13 ≤ 10 дней). Тремор редко приводил к прекращению приема арипипразола (<1%). Кроме того, в долгосрочном (52-недельном) активном лекарственном контролируемом исследовании частота возникновения тремора в группе арипипразола составила 4% (34/859). Аналогичную ситуацию можно наблюдать в долгосрочных исследованиях биполярного расстройства.
Другие нежелательные явления, наблюдавшиеся во время предпродажной оценки арипипразола
Неблагоприятные события, произошедшие во время лечения, перечислены ниже с использованием пересмотренной терминологии COSTART. Эти нежелательные явления, как уже упоминалось ранее, были получены из базы данных 7 951 пациента и были сообщены пациентами во время их участия в различных фазах клинических испытаний арипипразола ≥2 мг/сут в многократной дозе. Были включены все зарегистрированные нежелательные явления (исключая следующие: уже перечисленные в таблице 2 или других параграфах, рассмотренные в [Меры предосторожности], те, для которых терминология события была слишком распространена, чтобы предоставить много информации, те, частота которых составляла ≤0,05% и которые не представляли непосредственной угрозы для жизни, другие, которые были столь же распространены, как фоновые события, и те, которые считались маловероятными, чтобы быть связанными с лекарством). Важно подчеркнуть, что хотя зарегистрированные события произошли во время лечения арипипразолом, они не обязательно были вызваны арипипразолом.
Неблагоприятные события перечислены по системам организма и в порядке убывания частоты, как определено ниже: распространенные неблагоприятные события — те, которые происходят как минимум у 1 из 100 пациентов (здесь перечислены только события в плацебо-контролируемых исследованиях, не включенные в таблицы результатов); редкие неблагоприятные события — те, которые происходят у 1 из 100 — 1 из 1000 пациентов; редкие неблагоприятные события — те, которые происходят менее чем у 1 из 1, 000 пациентов.
Взрослый
Системные: общие — синдром гриппа, лихорадка, боль в груди, тонус (включая шею и конечности), боль в шее, тазовая боль; редкие — отек лица, суицидальные мысли, недомогание, мигрень, озноб, светочувствительность, стеснение (включая живот, спину, конечности, голову, челюсть, шею и язык), боль в челюсти, распирание желудка, распирание живота, стеснение в груди боль в горле; редко — кандидоз, тяжесть в голове, стеснение в горле, синдром Мендельсона, тепловой удар.
Сердечно-сосудистая система: часто — тахикардия (желудочковая и наджелудочковая), гипотензия, брадикардия; редко — сердцебиение, кровотечение, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, остановка сердца, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада, удлинение интервала QT, экстрасистолия, ишемия миокарда, тромбоз глубоких вен, стенокардия, бледность, кардиореспираторная дисфункция , флебит; редко — блокада ветвей пучка, трепетание предсердий, вазовагальная реакция, гипертрофия сердца, тромбофлебит, сердечно-легочная недостаточность
Пищеварительная система: часто — тошнота и рвота; редко — повышенный аппетит, дисфагия, гастроэнтерит, метеоризм, кариес, гастрит, гингивит, желудочно-кишечное кровотечение, геморрой, желудочно-пищеводный рефлюкс, пародонтальный абсцесс, недержание кала, ректальное кровотечение, гастрит, колит, отек языка, холецистит, язвы во рту, кандидоз полости рта, отрыжка фекальная непроходимость, желчнокаменная болезнь; редко — эзофагит, гематемезис, кишечная непроходимость, кровоточивость десен, гепатит, пептическая язва, воспаление языка, черный кал, язва двенадцатиперстной кишки, лабиринтит, гепатомегалия, панкреатит.
Эндокринная система: редко — гипотиреоз; редко — зоб, гипертиреоз.
Гематологическая/лимфатическая система: часто — синяки, анемия; редко — гипохромная анемия, лейкоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), лимфаденопатия, эозинофилия, макроцитарная анемия; редко — тромбоцитоз, тромбоцитопения, петехии.
Нарушения обмена веществ и питания: часто — потеря веса, повышение креатинфосфокиназы, обезвоживание; редко — отеки, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, сахарный диабет, гипогликемия, гиперлипидемия, повышение глутаматтрансаминазы в сыворотке крови, жажда, повышение азота мочевины в крови, гипонатриемия, повышение глутаматтрансаминазы в сыворотке крови, повышение креатинина, цианоз Повышение щелочной фосфатазы, билирубинемия, железодефицитная анемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, ожирение; редко — повышение лактатдегидрогеназы, гипернатриемия, подагра, гипогликемическая реакция.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — болезненные мышечные спазмы; редко — артралгия, мышечная слабость, артроз, боль в костях, артрит, мышечная слабость, спастичность, бурсит, миопатия; редко — ревматоидный артрит, рабдомиолиз, тендинит, теносиновит.
Неврологические: общие — депрессия, повышенная чувствительность, шизофренические реакции, галлюцинации, враждебность, спутанность сознания, параноидальные реакции, суицидальные мысли, аномальная походка, маниакальные реакции, бред, причудливые сновидения; редкие — перепады настроения, тремор, зубчатый тонус, нарушения концентрации внимания, дистония, вазодилатация, сенсорные аномалии, импотенция, конечности тремор, притупление чувствительности, головокружение, ксилопсия, брадикинезия, апатия, панические атаки, гипоактивное сексуальное желание, гиперсомния, дискинезия, маниакально-депрессивные реакции, атаксия, галлюцинации, цереброваскулярные аварии, гипокинезия, деперсонализация, нарушения памяти, бред, дизартрия, поздняя дискинезия, амнезия, гиперактивность, повышенное либидо, миоклонус, гиперактивные ноги, невропатия, раздражительность гиперкинезия, церебральная ишемия, усиление рефлексов, двигательная неспособность, снижение сознания, сенсорная гиперчувствительность, замедленное мышление; редко — эмоциональная заторможенность, эйфория, двигательные нарушения, мотоневротический криз, обсессивно-компульсивное мышление, гипотония, синдром буккального языка, снижение рефлексов, диссоциация реальности, внутричерепное кровоизлияние.
Респираторные: часто — синусит, диспноэ, пневмония, астма; редко — ринорея, высыпания, ларингит, аспирационная пневмония; нечасто — отек легких, мокрота, эмболия легких, гипоксия, дыхательная недостаточность, апноэ, сухость в носу, кровохарканье.
Кожа и придатки: часто — кожные язвы, потливость, сухость кожи; редко — зуд, волдырная макулопапулезная сыпь, акне, экзема, изменение цвета кожи, алопеция, себорейный дерматит, псориаз; редко — макулопапулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, краснуха.
Специальные сенсорные системы: часто — конъюнктивит; редко — боль в ушах, сухость глаз, глазная боль, шум в ушах, катаракта, средний отит, изменение чувства вкуса, блефарит, глазное кровоизлияние, глухота; редко — диплопия, частое моргание, птоз, наружный отит, амблиопия, светобоязнь.
Мочеполовая система: часто — прерывание потока мочи; редко — частое мочеиспускание, лейкорея, задержка мочи, цистит, гематурия, диспареуния, аменорея, вагинальное кровотечение, аномальная эякуляция, почечная недостаточность, вагинальный кандидоз, ургентность мочеиспускания, гинекомастия, камни в почках, протеинурия, боль в груди, жжение в уретре; редко -Ноктурия, полиурия, меноррагия, дефицит сексуального удовольствия, диабет, цервицит, маточное кровотечение, женская лактация, мочекаменная болезнь, аномальная эрекция полового члена.
Педиатрические пациенты
Большинство нежелательных явлений, наблюдавшихся в объединенной базе данных 1 686 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, наблюдались и у взрослых пациентов. Другие побочные реакции, наблюдаемые в педиатрической популяции, перечислены ниже.
Офтальмологические симптомы.
Редко — окуломоторный криз
Желудочно-кишечные симптомы.
Редко — сухость языка, спазмы языка
Экзамен.
Общие — Повышенный уровень инсулина в крови
Неврологические симптомы.
Редкость — нарушение шепота во сне
Почечные и мочевые симптомы
Распространенный — энурез
Симптомы со стороны кожи и подкожных тканей.
Редко — гирсутизм
Другие нежелательные явления, наблюдавшиеся во время постмаркетинговой оценки арипипразола
Нежелательные явления, о которых спонтанно сообщали пациенты, принимающие арипипразол с момента его выпуска и не перечисленные выше, включают редкие аллергические реакции (например, анафилаксия, ангионевротический отек, ларингоспазм, зуд или крапивница), повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, нарушения терморегуляции (например, лихорадка, гипотермия), которые могут быть не связаны с препаратом. Также наблюдались следующие постмаркетинговые побочные эффекты: возбуждение, патологическая игромания, повышение гликированного гемоглобина, повышенная потливость, ригидность опорно-двигательного аппарата, икота, желтуха, гиперсаливация, нарушения речи, суицидальные мысли, суицидальная смерть, гиперсексуальность, нарушения импульсивного контроля.
[Противопоказания].
Противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к данному продукту.
Меры предосторожности】
Общие меры предосторожности
Постуральная гипотензия
Арипипразол оказывает антагонистическое действие на a1-адренергические рецепторы и может вызвать постуральную гипотензию. В пяти краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях арипипразола у взрослых больных шизофренией (n=926) частота событий, связанных с постуральной гипотензией, включала: постуральную гипотензию (плацебо 1%, арипипразол 1,9%), постуральное головокружение (плацебо 1%, арипипразол 0,9%) и обморок (плацебо 1%, арипипразол 0,6%). Заболеваемость среди педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 18 лет (n=732), принимавших пероральный арипипразол, включала (заболеваемость в группе арипипразола, заболеваемость в группе плацебо) постуральную гипотензию (0,5%, 0%), постуральное головокружение (0,4%, 0%) и обморок (0,2%, 0%). В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании арипипразола для лечения маниакальных эпизодов у взрослых с биполярным расстройством (n=597) частота событий, связанных с постуральной гипотензией, включала постуральную гипотензию (плацебо 0%, арипипразол 0,7%), постуральное головокружение (плацебо 0,5%, арипипразол 0,5%) и обморок (плацебо 0,9%, арипипразол 0,5%).
Частота значительных постуральных изменений артериального давления (определяемых как снижение систолического артериального давления не менее чем на 30 мм рт.ст. при переходе из положения лежа в вертикальное положение) статистически не отличалась между арипипразолом и плацебо (взрослые с шизофренией: 14% у пациентов, получавших арипипразол, и 12% у пациентов, получавших плацебо; взрослые с маниакальными эпизодами биполярного расстройства: 3% у пациентов, получавших арипипразол, и 2% у пациентов, получавших плацебо).
Арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность или история нарушений проводимости), у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями или при состояниях, вызывающих гипотензию (обезвоживание, снижение объема крови и терапия антигипертензивными препаратами).
Припадки
В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях судороги возникали у 0,1% (1/926) взрослых пациентов, получавших арипипразол, и у 0,1% (1/732) педиатрических пациентов (в возрасте от 6 до 18 лет), получавших арипипразол. В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях по лечению взрослых пациентов с маниакальными эпизодами биполярного расстройства судороги возникали у 0,3% (2/597) пациентов, получавших арипипразол, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо. Как и другие антипсихотики, арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией в анамнезе или при состояниях с низким судорожным порогом (например, деменция при болезни Альцгеймера). Низкие эпилептические пороги чаще встречаются у людей старше 65 лет.
Потенциальные когнитивные и двигательные нарушения
В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях при шизофрении 11% взрослых пациентов, получавших арипипразол, сообщили о сонливости по сравнению с 8% взрослых пациентов, получавших плацебо; 24% педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 17 лет (n=611) в группе арипипразола по сравнению с 6% в группе плацебо. В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях сонливость привела к прекращению приема препарата у 0,1% (1/926) взрослых пациентов с шизофренией, лечившихся арипипразолом, и у 3% (20/732) педиатрических пациентов (в возрасте от 6 до 18 лет), лечившихся арипипразолом. В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании маниакальных эпизодов у взрослых с биполярным расстройством у 14% пациентов, получавших арипипразол, наблюдалась сонливость по сравнению с 7% пациентов, получавших плацебо; однако сонливость не привела к прекращению приема препарата у пациентов с маниакальными эпизодами при биполярном расстройстве. Хотя частота возникновения сонливости была относительно выше у пациентов, получавших арипипразол, по сравнению с плацебо, как и в случае с другими антипсихотиками, арипипразол может нарушать способность к суждению, мышление или двигательные навыки. Пациентов следует предупредить об осторожности при управлении техникой, связанной с определенным риском, включая автомобили, пока они не будут уверены, что лечение арипипразолом не окажет на них негативного влияния.
Терморегуляция
Вмешательство в терморегуляторные механизмы организма является характерной чертой антипсихотиков. При назначении арипипразола пациентам с риском повышения температуры тела (например, при напряженных физических нагрузках, перегреве, одновременном приеме антихолинергических активных препаратов или обезвоживании) рекомендуется соответствующая осторожность.
Нарушения глотания
Дисфункция моторики пищевода и аспирация связаны с применением антипсихотиков. Аспирационная пневмония является распространенной причиной заболеваемости и смертности у пожилых пациентов, особенно у пожилых пациентов с прогрессирующей деменцией Альцгеймера. Арипипразол и другие антипсихотики следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аспирационной пневмонии.
Самоубийство
Суицидальные наклонности присущи психозам и биполярным расстройствам, поэтому пациенты, входящие в группу риска, должны находиться под тщательным наблюдением во время приема лекарств. Чтобы снизить риск передозировки, доза арипипразола должна быть минимальной, а пациент должен находиться под хорошим наблюдением.
Медикаментозное лечение пациентов с сопутствующими заболеваниями
Существует недостаточный клинический опыт применения арипипразола у пациентов с некоторыми сопутствующими заболеваниями.
Арипипразол не оценивался и не применялся у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным заболеванием сердца. Пациенты с этими диагнозами были исключены из предпродажных клинических исследований.
Опыт безопасности у психогериатрических пациентов с болезнью Альцгеймера: В трех 10-недельных плацебо-контролируемых исследованиях арипипразола у психогериатрических пациентов с болезнью Альцгеймера (n=938, средний возраст: 82,4 года; возрастной диапазон: 56-99 лет), частота встречаемости ≥3% на фоне лечения и по крайней мере в два раза чаще в группе арипипразола по сравнению с группой плацебо. Нежелательные явления включали ослабление внимания (плацебо 3%, арипипразол 8%), сонливость (плацебо 3%, арипипразол 9%) и недержание мочи (плацебо 1%, арипипразол 5%), повышенное слюноотделение (плацебо 0%, арипипразол 4%) и головокружение (плацебо 1%, арипипразол 4%).
Безопасность и эффективность арипипразола при лечении пациентов с психозами, связанными с деменцией, не установлена. Следует проявлять особую осторожность, если врачи решают лечить таких пациентов арипипразолом, особенно тех пациентов, у которых наблюдается дисфагия или чрезмерная сонливость, что может спровоцировать случайную травму или случайную аспирацию.
Антипсихотический злокачественный синдром (НМС)
В связи с приемом антипсихотиков, включая арипипразол, сообщалось о потенциально смертельном синдроме, известном как антипсихотический злокачественный синдром (NMS). В предмаркетинговой глобальной клинической базе данных по арипипразолу было зарегистрировано 2 случая подозрения на НМС. Клиническими признаками НМС являются гипертермия, миоклонус, измененный психический статус и признаки вегетативной нестабильности (нерегулярный пульс или колебания артериального давления, тахикардия, потливость и аритмии). Другие признаки могут включать повышение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.
Диагностическая оценка пациентов с этим синдромом сложна. Для постановки такого диагноза важно исключить такие клинические проявления, как сопутствующие тяжелые медицинские заболевания (например, пневмония, системная инфекция и т.д.) и нелеченные или неадекватно леченные экстрапирамидные признаки и симптомы (ЭПС). Еще одним важным моментом в дифференциальной диагностике является центральная антихолинергическая токсичность, тепловой удар, фармакогенная лихорадка и первичное заболевание центральной нервной системы.
Лечение НМС должно включать 1) немедленное прекращение приема антипсихотиков и других неосновных терапевтических препаратов, 2) интенсивное симптоматическое лечение и медицинский мониторинг, 3) лечение сопутствующих серьезных медицинских проблем, для которых имеются специфические методы лечения. Для неосложненного НМС не существует общепризнанной конкретной схемы медикаментозного лечения.
Если после выздоровления от НМС пациенту все еще требуется антипсихотическое лечение, следует тщательно рассмотреть возможность повторного провоцирования НМС при фармакологической терапии. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку сообщалось о рецидивах НМС.
Двигательные расстройства с задержкой развития
У пациентов, получающих антипсихотики, может возникнуть необратимый синдром бессознательных двигательных расстройств. Хотя синдром наиболее часто встречается у пожилых людей (особенно у пожилых женщин), невозможно предсказать, у каких пациентов вероятно развитие синдрома в начале лечения антипсихотиками, основываясь только на эпидемиологических оценках. Неясно, существуют ли различия в роли антипсихотиков в возникновении отсроченной дискинезии.
Установлено, что риск развития отсроченной дискинезии и вероятность того, что она станет необратимой, возрастает при более длительных курсах лечения и при увеличении общей кумулятивной дозы антипсихотиков, принимаемых пациентом. Однако этот синдром может возникать и после кратковременного лечения антипсихотиками в низких дозах, но, как правило, встречается редко.
Не существует известного способа лечения случаев с диагнозом дискинезии замедленного типа, хотя синдром частично или полностью проходит после прекращения лечения антипсихотиками. Однако само антипсихотическое лечение может подавлять (или частично подавлять) признаки и симптомы этого синдрома, что может маскировать прогрессирование процесса заболевания. Неясно, влияет ли подавление симптомов на долгосрочное течение синдрома.
Исходя из этих соображений, арипипразол следует назначать таким образом, чтобы свести к минимуму возникновение отсроченной дискинезии. Длительное антипсихотическое лечение должно быть зарезервировано для пациентов с хроническими заболеваниями, которые (1) известно, что эффективно лечатся антипсихотиками и (2) для которых альтернативные, эквивалентные, но потенциально менее вредные методы лечения недоступны или не подходят. У пациентов, нуждающихся в длительном лечении, следует стремиться к наименьшей терапевтической дозе и наименьшей продолжительности лечения, при которых достигается удовлетворительная эффективность. Необходимость в непрерывной терапии следует периодически пересматривать.
Если у пациентов, получающих арипипразол, развиваются признаки и симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата. Эти симптомы могут временно ухудшаться или появляться даже после прекращения лечения. Однако некоторым пациентам может потребоваться лечение арипипразолом, несмотря на наличие этого синдрома.
Цереброваскулярные неблагоприятные события, включая инсульты, у пациентов с психозами, связанными с деменцией
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях психозов, связанных с деменцией, у пожилых пациентов (средний возраст: 84 года; возрастной диапазон: 78-88 лет), получавших арипипразол, наблюдалась повышенная частота цереброваскулярных нежелательных явлений (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая смерть. Результаты исследования фиксированной дозы показали статистически значимую зависимость доза-ответ между цереброваскулярными нежелательными явлениями и препаратом у пациентов, получавших арипипразол. Арипипразол не следует применять для лечения пациентов с психозами, связанными с деменцией.
Гипергликемия и сахарный диабет
В некоторых случаях сообщалось об очень тяжелой гипергликемии с кетоацидозом, гиперосмолярной комой или смертью у пациентов, получавших лечение атипичными антипсихотиками. О гипергликемии у пациентов, получавших лечение арипипразолом, сообщалось мало, хотя пациентов, получавших лечение арипипразолом, было немного, но неясно, является ли этот очень ограниченный опыт единственной причиной скудости таких сообщений. Оценка взаимосвязи между применением атипичных антипсихотиков и дисгликемией осложняется возможным повышенным риском диабетического фона у пациентов с шизофренией и повышенной заболеваемостью диабетом в общей популяции. С учетом этих сбивающих факторов связь между применением атипичных антипсихотиков и побочными явлениями, связанными с гипергликемией, становится еще более неуловимой. Однако эпидемиологические исследования, не включавшие арипипразол, позволили предположить, что пациенты, получавшие лечение атипичными антипсихотиками, в этих исследованиях подвергались повышенному риску развития нежелательных явлений, связанных с гипергликемией, во время лечения. Поскольку во время проведения этих исследований арипипразол не был доступен, неясно, связан ли арипипразол с этим повышенным риском. У пациентов, получающих лечение атипичными антипсихотиками, не существует четких значений для оценки риска побочных явлений, связанных с гипергликемией, которые можно было бы использовать.
Пациенты с установленным диагнозом сахарного диабета на момент начала терапии атипичными антипсихотиками должны регулярно наблюдаться на предмет ухудшения гликемического контроля. Пациенты с факторами риска развития диабета (например, ожирение, семейный анамнез диабета) должны проходить регулярное тестирование глюкозы крови на быстродействие до и во время начала терапии атипичными антипсихотиками. Любой пациент, принимающий атипичные антипсихотики, должен находиться под наблюдением на предмет симптомов гипергликемии, включая жажду, полиурию, полифагию и летаргию. Пациенты, у которых во время лечения атипичными антипсихотиками развиваются симптомы гипергликемии, должны пройти исследование глюкозы крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия проходит самостоятельно после прекращения лечения атипичными антипсихотиками; однако некоторым пациентам требуется продолжение глюкозопонижающей терапии, несмотря на прекращение приема предполагаемого препарата.
12. патологические азартные игры и другие расстройства контроля импульсов
Согласно постмаркетинговым отчетам, во время приема арипипразола у пациентов может наблюдаться повышенная импульсивность, особенно в азартных играх, и неспособность контролировать эти импульсы. Другие сообщения из очень редких источников включают: повышенное сексуальное влечение, компульсивные расходы, переедание или компульсивное питание и другие виды импульсивного или компульсивного поведения. Поскольку пациенты могут не воспринимать такое поведение как ненормальное, назначающие препараты должны специально спрашивать пациентов или их опекунов о новых или возросших влечениях к азартным играм, сексуальных влечениях, компульсивных тратах, переедании или компульсивном приеме пищи и других импульсивных видах поведения. Если пациент испытывает подобные позывы во время приема арипипразола, подумайте о снижении дозы или прекращении приема препарата.
[Применение у беременных и кормящих женщин].
Соответствующие и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Неизвестно, может ли арипипразол вызвать повреждение плода или повлиять на фертильность при приеме беременными женщинами. У беременных женщин его следует применять только в том случае, если потенциальная польза для плода перевешивает потенциальный риск. Пациенткам следует посоветовать сообщить своему терапевту, если они забеременели или собираются забеременеть во время приема арипипразола. Неонатальное воздействие антипсихотиков (включая арипипразол) на поздних сроках беременности сопряжено с риском развития симптомов, включая экстрапирамидные симптомы и/или синдром отмены после родов.
Влияние арипипразола на пароксизм и роды у людей неизвестно.
Арипипразол может выделяться в молоко кормящих крыс. Неизвестно, выделяется ли арипипразол и его метаболиты в грудное молоко человека. Женщинам, принимающим арипипразол, рекомендуется прекратить грудное вскармливание.
Педиатрическая дозировка]
Безопасность и эффективность арипипразола у педиатрических пациентов с шизофренией была установлена в ходе 6-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 202 педиатрических пациентов в возрасте от 13 до 17 лет. Хотя эффективность арипипразола в поддерживающей терапии у педиатрических пациентов систематически не оценивалась, эффективность арипипразола в поддерживающей терапии у педиатрических пациентов можно определить, сравнив фармакокинетические параметры арипипразола у взрослых пациентов с таковыми у педиатрических пациентов и экстраполировав данные на взрослых пациентов.
[Гериатрическое применение].
Из 7 951 пациента, получавшего арипипразол в ходе предмаркетинговых клинических исследований, 991 (12%) был в возрасте ≥65 лет, а 789 (10%) — в возрасте ≥75 лет. У большинства из 991 пациента (88%) был диагноз деменции Альцгеймера.
В плацебо-контролируемых исследованиях арипипразола для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве участвовало недостаточно пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли пожилые пациенты на лечение иначе, чем более молодые. Возраст не оказал влияния на фармакокинетику однократной дозы 15 мг арипипразола. Клиренс арипипразола был на 20% ниже у пожилых людей (≥65 лет) по сравнению с молодыми взрослыми (18-64 года), однако в популяционном фармакокинетическом анализе пациентов с шизофренией не было показано влияния возраста.
Исследования пожилых пациентов с психозами, связанными с болезнью Альцгеймера, позволяют предположить, что у этой группы населения переносимость препарата может быть иной, чем у более молодых пациентов с шизофренией. Безопасность и эффективность арипипразола у пациентов с психозами, вызванными болезнью Альцгеймера, не установлена. Следует проявлять осторожность, если врачи решают лечить таких пациентов арипипразолом.
[Лекарственное взаимодействие].
Учитывая, что данный препарат действует в первую очередь на центральную нервную систему, следует соблюдать осторожность при его сочетании с другими препаратами, действующими на центральную нервную систему, и этанолом. Арипипразол может усиливать действие некоторых антигипертензивных препаратов, поскольку он антагонизирует a1-адренергические рецепторы.
Потенциал влияния других препаратов на арипипразол
Арипипразол не является субстратом для ферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2E1. Прямое глюкуронидирование также не проводится. Это позволяет предположить, что взаимодействие между арипипразолом и ингибиторами или индукторами этих ферментов или другими факторами (например, курением) маловероятно.
Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин) могут вызвать увеличение клиренса и снижение уровня арипипразола в крови. Ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) или ингибиторы CYP2D6 (например, хинидин, флуоксетин, пароксетин) могут препятствовать выведению арипипразола и повышать его уровень в крови.
Кетоконазол: одновременный прием кетоконазола (200 мг/день в течение 14 дней) и однократной дозы арипипразола 15 мг увеличил AUC арипипразола и его активного метаболита на 63% и 77% соответственно. Более высокие дозы (400 мг/день) кетоконазола не изучались. При совместном приеме кетоконазола и арипипразола дозу арипипразола следует уменьшить до половины обычной дозы. Ожидается, что другие сильные ингибиторы CYP3A4 (итраконазол и т.д.) будут оказывать аналогичное действие, и доза должна быть соответственно снижена; слабые ингибиторы CYP3A4 (эритромицин, грейпфрутовый сок и т.д.) не изучались. При прекращении приема ингибиторов CYP3A4 в составе комбинированной терапии дозу арипипразола следует увеличить.
Хинидин: одновременный прием 10 мг разовой дозы арипипразола и мощного ингибитора CYP2D6 — хинидина (166 мг/день в течение 13 дней) увеличил AUC арипипразола на 112% и уменьшил AUC его активного метаболита, дегидроарипипразола, на 35%. При приеме хинидина и арипипразола доза арипипразола должна быть снижена до половины обычной дозы. Ожидается, что другие сильные ингибиторы CYP2D6 (например, фузидин или пароксетин) оказывают аналогичное действие, поэтому доза должна быть соответственно снижена. При отмене ингибитора CYP2D6 в составе комбинированной терапии дозу арипипразола следует увеличить.
Карбамазепин: одновременный прием карбамазепина (200 мг два раза в день, сильный индуктор CYP3A4) и арипипразола (30 мг один раз в день) привел к снижению Cmax и AUC арипипразола и его активного метаболита, дегидроарипипразола, примерно на 70% соответственно. При одновременном применении карбамазепина с арипипразолом дозу арипипразола следует удвоить. Дополнительная доза должна быть основана на клинической оценке. При прекращении комбинированной терапии карбамазепином доза арипипразола должна быть снижена.
Потенциал влияния арипипразола на другие препараты
Существенное фармакокинетическое взаимодействие между арипипразолом и препаратами, метаболизирующимися ферментами цитохрома P450, маловероятно. В исследованиях in vivo арипипразол в дозах 10-30 мг ежедневно не оказывал существенного влияния на метаболизм субстратов CYP2D6 (декстрометорфан), субстратов CYP2C9 (варфарин), субстратов CYP2C19 (омепразол, варфарин) и субстратов CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, исследования in vitro показали, что арипипразол и дегидроарипипразол не влияют на метаболизм, в котором участвует CYP1A2.
Этанол: Когда арипипразол сочетался с этанолом у здоровых добровольцев и плацебо сочеталось с этанолом у контрольной группы, не было выявлено существенных различий в грубых моторных навыках или реакции на стимул между двумя группами испытуемых. Как и в случае с большинством психостимулирующих препаратов, пациентам следует рекомендовать избегать алкоголя во время приема арипипразола.
Не было выявлено клинически важных взаимодействий между арипипразолом и следующими препаратами
Фамотидин: одновременный прием арипипразола (разовая доза 15 мг) и разовой дозы антагониста H2-рецепторов фамотидина 40 мг (сильная кислотоподавляющая формула) снижает растворимость арипипразола и, следовательно, его всасывание, с уменьшением Cmax на 37% и 21% и всасывания (AUC) на 13% и 15% для арипипразола и дегидроарипипразола соответственно. При совместном приеме с фамотидином коррекция дозы арипипразола не требуется.
Вальпроат: При совместном приеме вальпроата (500-1500 мг/сут) и арипипразола (30 мг/сут) Cmax и AUC арипипразола снижались на 25% в устойчивом состоянии. При совместном приеме с вальпроатом коррекция дозы арипипразола не требуется.
Соли лития: Поскольку литий не связан с белками плазмы, не метаболизируется и выводится почти исключительно в виде пролекарства с мочой, фармакокинетическое взаимодействие между арипипразолом и солями лития маловероятно. Одновременный прием терапевтических доз солей лития (1200-1800 мг/сут) и арипипразола (30 мг/сут) в течение 21 дня подряд не привел к клинически значимым изменениям в фармакокинетике арипипразола или его активного метаболита, дегидроарипипразола (увеличение Cmax и AUC менее чем на 20%). При совместном приеме с солями лития коррекции дозы арипипразола не требуется.
Декстрометорфан: Арипипразол, 10-30 мг/день, принимаемый в течение 14 дней подряд, не влияет на O-деалкилирование декстрометорфана с образованием его основного метаболита, декстроморфана, метаболический путь которого, как известно, зависит от активности CYP2D6. Арипипразол также не влиял на N-деметилирование декстрометорфана с образованием метаболита 3-метоксиморфинана, метаболический путь которого, как известно, зависит от активности CYP3A4. При совместном приеме с арипипразолом коррекция дозы декстрометорфана не требуется.
Варфарин: Арипипразол, 10 мг/день, принимаемый в течение 14 дней подряд, не оказывал влияния на фармакокинетику варфарина R и S-типа или на фармакодинамические конечные точки международного нормализованного отношения, что позволяет предположить, что арипипразол оказывает незначительное влияние на метаболизм CYP2C9 и CYP2C19 и связывание варфарина с высоким содержанием белка. При совместном приеме с арипипразолом корректировка дозы варфарина не требуется.
Омепразол: прием арипипразола в дозе 15 мг/сут в течение 14 дней подряд не оказал влияния на фармакокинетику однократной дозы 20 мг омепразола (субстрат CYP2C19) у здоровых добровольцев. При совместном приеме с арипипразолом коррекция дозы омепразола не требуется.
[Передозировка наркотиков].
Использовать терминологию MedDRA для классификации нежелательных явлений.
Клинический опыт
В общей сложности в мире было зарегистрировано 76 случаев преднамеренной или случайной передозировки арипипразола, как отдельно, так и в сочетании с другими препаратами, без смертельных исходов. 33 из 44 случаев с известными исходами прошли без последствий, а 1 — с последствиями (расширение зрачков и аномальные ощущения). Максимальный известный случай острого приема арипипразола составил 1080 мг (в 36 раз больше максимальной рекомендуемой суточной дозы), и пациент полностью выздоровел. 76 случаев включали 10 случаев преднамеренной или случайной передозировки арипипразола у детей (в возрасте 12 лет и младше) с максимальным приемом 195 мг арипипразола и без смертельных исходов. Сообщалось о потенциально серьезных симптомах, включая сонливость и преходящую потерю сознания.
Что касается передозировки арипипразола (отдельно или в комбинации), распространенные (не менее 5% всех случаев передозировки) побочные явления, о которых сообщалось, включали рвоту, сонливость и тремор, повышение артериального давления и тахикардию. Другие клинически значимые признаки и симптомы, наблюдавшиеся у одного или нескольких пациентов при передозировке арипипразола (отдельно или в комбинации), включали ацидоз, агрессивное поведение, повышение аспартатаминотрансферазы, фибрилляцию предсердий, брадикардию, кому, спутанность сознания, судороги, повышение креатинфосфокиназы крови, угнетение ясности ума, гипертонию, гипокалиемию, гипотонию, летаргию, потерю сознания, QRS. увеличенная продолжительность комплекса сложных волн, удлиненный интервал QT, аспирационная пневмония, стойкая эпилепсия и тахикардия.
Лечение передозировки
Не существует конкретного способа спасения при передозировке арипипразола. После передозировки необходимо проверить ЭКГ: при наличии удлиненного интервала QTc следует провести тщательный кардиологический мониторинг. В это время следует применять поддерживающую терапию, поддерживать дыхательные пути открытыми, проводить оксигенацию и вентиляцию, а также симптоматическое лечение. Тщательное наблюдение должно продолжаться до выздоровления пациента.
Активированный уголь: Если произошла передозировка арипипразола, раннее применение активированного угля может в некоторой степени помочь предотвратить всасывание арипипразола. Через час после однократного приема 15 мг перорального арипипразола 50 г активированного угля снижали среднюю AUC и Cmax арипипразола на 50% и 41% соответственно.
Гемодиализ: Несмотря на отсутствие информации о лечении передозировки арипипразола с помощью гемодиализа, гемодиализ может не оказать существенного влияния на лечение передозировки из-за высокого связывания арипипразола с белками плазмы.
[Клинические испытания].
Взрослые
Эффективность арипипразола в лечении шизофрении оценивалась в четырех краткосрочных (4-6 недель) плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием стационарных пациентов с острой рецидивирующей шизофренией, которые в основном соответствовали критериям DSM-III/IV. Три из активных контролируемых исследований показали значительные различия между арипипразолом и плацебо, причем активными контрольными препаратами были рисперидон и галоперидол. Однако сравнение между арипипразолом и активным контрольным препаратом не было учтено в дизайне исследования.
В трех испытаниях положительного контроля арипипразола для оценки психиатрических признаков и симптомов использовались четыре основных показателя. Шкала позитивных и негативных симптомов (PANSS) — это многопунктовая шкала, используемая в общей психопатологии для оценки эффективности медикаментов при шизофрении. Шкала позитивных симптомов PANSS представляет собой подмножество шкал симптомов, оценивающих семь позитивных симптомов шизофрении (бред, концептуальные нарушения, галлюцинаторное поведение, эйфория, преувеличение, подозрительность/ипохондрия и враждебность), а шкала негативных симптомов PANSS представляет собой подмножество шкал симптомов, оценивающих семь позитивных симптомов шизофрении. шкала симптомов подмножества негативных симптомов шизофрении (аффективная заторможенность, эмоциональная замкнутость, аффективное нарушение коммуникации, пассивно-эмоциональное безразличие, избегание социального взаимодействия, трудности с абстрактным мышлением, отсутствие спонтанности и беглости в разговоре, стереотипное мышление). Оценка клинического комплексного впечатления (CGI) отражает впечатление опытного наблюдателя, хорошо знакомого с проявлениями шизофрении, об общем клиническом состоянии пациента.
Эффективность суточных доз арипипразола 15 мг, 20 мг и 30 мг была установлена в двух исследованиях, а в одном исследовании была установлена эффективность дозы арипипразола 10 мг. Ни в одном из исследований не было доказательств того, что группа с высокой дозой превосходила группу с низкой дозой.
Анализ популяционных подгрупп не выявил различий по факторам возраста, пола или этнической принадлежности.
В долгосрочном исследовании, в котором приняли участие 310 стационарных или амбулаторных пациентов, отвечающих критериям шизофрении по DSM-IV, пациентов лечили другими антипсихотиками в течение 3 месяцев или более для стабилизации симптомов, отменяли антипсихотик, который использовали эти пациенты, рандомизировали их на получение арипипразола 15 мг или плацебо и наблюдали за рецидивами в течение периода до 26 недель. Рецидив во время двойного слепого лечения определялся как улучшение по CGI ≥5 баллов (минимальное обострение), враждебность или отказ от сотрудничества по PANSS ≥5 баллов (от умеренного до тяжелого) или увеличение общего балла по PANSS на ≥20%. Арипипразол 15 мг привел к значительному увеличению времени до рецидива в течение 26 недель по сравнению с плацебо.
Педиатрические пациенты
Эффективность арипипразола в лечении шизофрении у пациентов детского возраста (13-17 лет) оценивалась в 6-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании у амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям шизофрении по DSM-IV и имели исходный балл PANSS ≥70. В этом испытании, в котором сравнивались две фиксированные дозы арипипразола (10 или 30 мг/день) с плацебо (n=302), арипипразол корректировался от начальной дозы 2 мг/день до целевой дозы в течение 5 дней в группе с дозой 10 мг/день и от начальной дозы 2 мг/день до целевой дозы в течение 11 дней в группе с дозой 30 мг/день. Обе дозы арипипразола превосходили плацебо по суммарным баллам PANSS (Таблица 7), первичному показателю исхода данного исследования. Доза 30 мг/день не показала большей эффективности, чем доза 10 мг/день.
Таблица 7 Исследование шизофрении у педиатрических пациентов
Основные показатели эффективности в группе лечения: средний исходный балл по шкале PANSS
(SD) Разница в среднем значении LS (SE) минус плацебо для изменения по сравнению с исходным уровнем (95% ДИ) Арипипразол (10 мг/сут)* 93,6 (15,7) -26,7 (1,91) -5,5 (-10,7, -0,21) Арипипразол (30 мг/сут)* 94,0 (16,1) -28,6 (1,92) -7,4 (-10,7, -0,21) 12,7, -2,13) плацебо 94,6 (15,6) — 21,2 (1,93) — SD: стандартное отклонение; SE: стандартная ошибка; LS Mean: среднее значение по методу наименьших квадратов; CI доверительный интервал
a Среднее значение разницы по методу наименьших квадратов в изменении по сравнению с исходным уровнем (препарат минус плацебо)
*Статистически достоверно лучше в группе дозы, чем в группе плацебо.
[Фармакология и токсикология].
Фармакологические эффекты
Арипипразол обладает высоким сродством к D2, D3, 5-HT1A, 5-HT2A рецепторам и умеренным сродством к D4, 5-HT2C, 5-HT7, a1, H1 рецепторам и сайту повторного захвата 5-HT. Арипипразол является частичным агонистом D2-рецепторов и 5-HT1A-рецепторов и антагонистом 5-HT2A-рецепторов.
Как и у других препаратов с противошизофреническими свойствами, механизм действия арипипразола неизвестен. Однако в настоящее время считается, что он опосредован частичным агонизмом на D2 и 5-HT1A рецепторах и антагонизмом на 5-HT2A рецепторах. Взаимодействие с другими рецепторами может вызвать некоторые другие клинические эффекты арипипразола, например, антагонизм a1-рецепторов может объяснить его постуральную гипотензию.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
В анализе хромосомных аберраций in vitro в клетках CHL арипипразол и его метаболит (2,3-DCPP) вызывали поломку хромосом в присутствии или отсутствии метаболической активации, а метаболит 2,3-DCPP увеличивал количество аберраций в отсутствие метаболической активации. Результаты микроядерного теста in vivo были положительными на мышах, но считается, что они были получены в результате механизмов, не связанных с людьми. Арипипразол показал отрицательные результаты в анализе мутации ревертантов бактерий in vitro, анализе репарации ДНК бактерий, анализе клеток лимфомы мыши и анализе синтеза ДНК крысы, запрограммированной in vitro.
Репродуктивная токсичность
Арипипразол перорально вводили самкам крыс в дозах 2, 6 и 20 мг/кг/день [0,6, 2 и 6 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) в мг/м2 ] с 2 недель до спаривания до 7 дня беременности. Во всех группах наблюдалось нарушение моторики и увеличение лютеинового тела, но не было отмечено ухудшения фертильности; увеличение предродовых потерь в группах доз 6 и 20 мг/кг и снижение веса помета в группе 20 мг/кг. В группах доз 6 и 20 мг/кг, увеличились потери перед откладкой и снизился вес помета в группе 20 мг/кг. Самцам крыс арипипразол вводили перорально в дозах 20, 40 и 60 мг/кг/день (в 6, 13 и 19 раз превышающих MRHD в мг/м2 ) начиная с 9-й недели до спаривания и на протяжении всего периода спаривания, при этом нарушение сперматогенеза наблюдалось при дозе 60 мг/кг.
Арипипразол показал токсичность для развития в исследованиях на животных, включая возможный тератогенный эффект у крыс и кроликов.
У беременных крыс, получавших арипипразол внутрь в дозах 3, 10 и 30 мг/кг/день (1, 3 и 10-кратный MRHD в мг/м2 ) в период органогенеза, наблюдалось легкое удлинение срока беременности, небольшая задержка в развитии помета (уменьшение веса помета), увеличение частоты появления неопущенных яичек в группе доз 30 мг/кг и задержка в оссификации скелета в группах доз 10 и 30 мг/кг; для эмбрио-. Нет влияния на выживаемость эмбрионов и детенышей; снижение веса при рождении в группах доз 10 и 30 мг/кг, увеличение частоты боковых гепатодиафрагмальных узлов и диафрагмальной грыжи в группе доз 30 мг/кг (другие группы доз не исследовались); задержка открытия влагалища в группах доз 10 и 30 мг/кг, нарушение репродуктивной функции потомства в группе доз 30 мг/кг (снижение фертильности, количества лютеиновых телец, числа кладок и живорождений, увеличение потери плодов после кладки, возможно, из-за снижения числа родившихся плодов). В группе с дозой 30 мг/кг наблюдалась материнская токсичность, но не было обнаружено доказательств влияния арипипразола на развитие вторично по отношению к материнской токсичности. У беременных крыс, получавших внутривенно арипипразол в дозах 3, 9 и 27 мг/кг/день на этапе органогенеза, при высоких дозах наблюдалось снижение веса помета и задержка окостенения скелета, а также материнская токсичность.
У беременных кроликов, получавших арипипразол 10, 30 и 100 мг/кг/день (в 2, 3 и 11 раз превышающий MRHD по AUC; в 6, 19 и 65 раз превышающий MRHD по мг/м2 ) перорально в период органогенеза, материнское кормление снизилось, увеличилось количество абортов и возросла смертность плода в группе дозы 100 мг/кг, а вес плода снизился и увеличились скелетные аномалии в группах доз 30 и 100 мг/кг. В дозах 30 и 100 мг/кг снижался вес плода и увеличивалась частота скелетных аномалий (сросшиеся сегменты грудины). Самые высокие дозы внутривенного введения арипипразола 3, 10 и 30 мг/кг/день беременным кроликам в период органогенеза привели к значительной материнской токсичности, снижению веса помета, увеличению числа аномалий помета (в основном скелетных) и увеличению задержки окостенения скелета в помете при неэффективной дозе 10 мг/кг (в 5 раз превышающей MRHD по AUC и в 6 раз MRHD по мг/м2 ). (6-кратное превышение MRHD в мг/м2).
У крыс, получавших арипипразол перорально в дозах 3, 10 и 30 мг/кг/день (в 1, 3 и 10 раз больше MRHD в мг/м2) в перинатальный период (с 17 дня беременности до 21 дня послеродового периода), в группе с дозой 30 мг/кг наблюдалась легкая материнская токсичность и легкое удлинение срока беременности, увеличение числа мертворождений, снижение веса щенков (сохраняющееся до взрослого возраста) и снижение выживаемости. Крысам арипипразол вводился внутривенно в дозе 3, 8 и 20 мг/кг/день с 6-го дня беременности до 20-го постнатального дня, при этом в группах доз 8 и 20 мг/кг/день наблюдалось увеличение мертворождений, а в группах доз 8 и 20 мг/кг/день — снижение веса детенышей и выживаемости в ранний постнатальный период.
Канцерогенность
Прижизненные тесты на канцерогенность проводились на мышах ICR, крысах SD и крысах F344. Арипипразол давали в течение 2 лет путем подмешивания в дозах 1, 3, 10 и 30 мг/кг/день мышам ICR, 1, 3 и 10 мг/кг/день крысам F344 и 10, 20, 40 и 60 мг крысам SD. Кроме того, арипипразол давали перорально в течение 2 лет крысам SD в дозах 10, 20, 40 и 60 мг/кг/день (в мг /м2, что эквивалентно 3-19-кратному превышению MRHD). У самцов мышей и крыс не наблюдалось образования опухолей. У самок мышей частота возникновения аденом гипофиза, аденокарцином молочной железы и аденосквамозных опухолей увеличивалась в группе доз от 3 до 30 мг/кг (от 0,1 до 0,9 раза MRHD в пересчете на AUC; от 0,5 до 5 раз MRHD в пересчете на мг/м2). У самок крыс частота возникновения фиброаденомы молочной железы увеличивалась при дозе введения 10 мг/кг/день (в 0,1 раза больше MRHD при AUC и в 3 раза больше MRHD при мг/м2); при дозе перорального введения 60 мг/кг/день (в 14 раз больше MRHD при AUC и в 19 раз больше MRHD при мг/м2), адренокортикальной карциномы и комбинированного повышенная частота адренокортикальной аденомы/карциномы.
Пролиферативные изменения гипофиза и молочных желез у грызунов были обнаружены после длительного приема других противошизофренических препаратов, и считается, что они опосредованы пролактином. Уровень пролактина в сыворотке крови не измерялся в ходе испытания канцерогенности арипипразола. Однако в ходе 13-недельного испытания с повторным кормлением у самок мышей в дозах, связанных с опухолями молочной железы и гипофиза, наблюдалось повышение уровня пролактина в сыворотке крови. Не наблюдалось повышения уровня пролактина в сыворотке крови у самок крыс в дозах, связанных с опухолями молочной железы и гипофиза, в 4-недельном и 13-недельном опытах с повторным кормлением. Соответствие риска развития эндокринных опухолей, обусловленных пролактином, у грызунов и у человека неизвестно.
Токсичность у молодых животных
Арипипразол вызывал смертность, симптомы со стороны ЦНС, ухудшение памяти и обучения, а также задержку полового созревания у молодых крыс, получавших перорально 10, 20 и 40 мг/кг/день с момента отъема (21 день) до достижения зрелости (80 дней). Кроме того, у самцов крыс наблюдалась задержка полового созревания. Во всех дозовых группах наблюдалось дозозависимое нарушение памяти и обучения, повышение спонтанной активности и гистопатологические изменения в гипофизе (атрофия), надпочечниках (адренокортикальная гипертрофия), молочных железах (гиперплазия и повышенная секреция) и женских репродуктивных органах (муцинизация слизистой оболочки влагалища, атрофия эндометрия, уменьшение лютеинового тела яичников). Считается, что поражение женских репродуктивных органов является следствием повышения уровня пролактина в сыворотке крови. Не удалось определить дозу без явных побочных эффектов (NOAEL), а при самой низкой исследованной дозе (10 мг/кг/день) не было выявлено безопасного диапазона системного воздействия (AUC0-24) арипипразола или его основного активного метаболита по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой для детей (15 мг/день), используемой для подростков. все эффекты, связанные с лекарством, были обратимы после 2-месячного периода восстановления и у молодых людей. крыс, и большинство лекарственных реакций, наблюдаемых у молодых крыс, также наблюдались в ранее проведенных тестах на взрослых крысах.
У молодых собак (возраст 2 месяца), получавших арипипразол 3, 10 и 30 мг/кг/день перорально в течение 6 месяцев, наблюдались признаки со стороны центральной нервной системы, такие как тремор, снижение активности, атаксия, сутулость и ограничение движения задних конечностей. Средняя масса тела и прирост веса снизились до 18% у самок собак во всех группах дозирования по сравнению с контролем. NOAEL не удалось определить, и не было безопасного диапазона системного воздействия (AUC0-24) арипипразола или его основного активного метаболита в самой низкой дозе 3 мг/кг/день, протестированной относительно максимальной рекомендуемой дозы для детей (15 мг/день), используемой у подростков. все связанные с препаратом эффекты были обратимы после 2-месячного периода восстановления.
Другая токсичность
Арипипразол вызвал дегенерацию сетчатки у крыс альбиносов в 26-недельном испытании токсичности при многократном введении в дозах до 60 мг/кг и в 2-летнем испытании канцерогенности в дозах 40 и 60 мг/кг (эквивалентно 13 и 19-кратному превышению MRHD в мг/м2 и 7-14-кратному превышению MRHD по AUC, соответственно). Дегенерация сетчатки не была вызвана у мышей-альбиносов и обезьян. Другие исследования для дальнейшей оценки механизма его действия не проводились. Относимость полученных результатов к риску для человека неясна.
Злоупотребление наркотиками и зависимость
Систематические исследования злоупотребления арипипразолом, толерантности или соматической зависимости у людей не проводились. В испытании соматической зависимости на обезьянах симптомы отмены наблюдались после резкого прекращения приема препарата. В клинических исследованиях не наблюдалось тенденции к развитию тяги к наркотикам, однако эти исследования не являются систематическими, и на основании этого ограниченного опыта невозможно предсказать, что препарат, обладающий активностью ЦНС, будет использоваться не по назначению, попадать в сети и/или злоупотребляться после его появления в продаже. Поэтому следует тщательно оценивать историю злоупотребления наркотиками у пациента и внимательно следить за такими пациентами на предмет признаков злоупотребления или злоупотребления (например, развитие устойчивости к препарату, увеличение дозировки, поведение, связанное с тягой к наркотикам).
[Фармакокинетика].
I. Как сообщается в зарубежной литературе.
Предполагается, что активность арипипразола обусловлена главным образом материнским препаратом, арипипразолом, и в меньшей степени его основным метаболитом, дегидроарипипразолом, который демонстрирует такое же сродство к D2-рецепторам, как и материнский препарат, при уровне в плазме 40% от воздействия материнского препарата. Средний период полувыведения арипипразола и дегидроарипипразола составил приблизительно 75 и 94 часа, соответственно. Стабильные концентрации обоих активных ингредиентов достигались в течение 14 дней после приема. Накопление арипипразола можно предсказать на основе фармакокинетики его однократной дозы. В стабильном состоянии фармакокинетика арипипразола пропорциональна дозе. Арипипразол выводится в основном путем печеночного метаболизма, и в метаболизме участвуют два фермента P450 — CYP2D6 и CYP3A4.
Поглощение
Таблетки арипипразола хорошо всасываются после перорального приема, концентрация в плазме достигает максимума в течение 3-5 часов, а абсолютная пероральная биодоступность таблеток составляет 87%. Арипипразол можно принимать самостоятельно или вместе с пищей. Таблетки арипипразола 15 мг, принимаемые со стандартной диетой с высоким содержанием жира, не оказали существенного влияния на Cmax и AUC арипипразола и его активного метаболита, дегидроарипипразола, но задержали Tmax арипипразола и дегидроарипипразола на 3 часа и 12 часов соответственно.
Распространение
После внутривенного введения стабильный объем распределения арипипразола был высоким (404 л или 4,9 л/кг), что указывает на широкое распределение в организме. При терапевтических концентрациях более 99% арипипразола и его основных метаболитов связываются с белками сыворотки крови, в первую очередь с сывороточным альбумином. Дозозависимое связывание с D2-рецепторами арипипразола от 0,5 до 30 мг/сут в течение 14 дней подряд у здоровых мужчин-добровольцев указывает на то, что арипипразол может пересекать гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм и элиминация
Арипипразол метаболизируется по трем основным путям биотрансформации: дегидрирование, гидроксилирование и N-деалкилирование. По результатам тестов in vitro, CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в дегидрировании и гидроксилировании, а CYP3A4 — в N-деалкилировании. Арипипразол является основным лекарственным компонентом в цикле организма. В стабильном состоянии его активный метаболит, дегидроарипипразол, составляет около 40% от AUC арипипразола в плазме крови.
Приблизительно у 8% европеоидов отсутствует способность метаболизировать субстраты CYP2D6, и их относят к гипометаболистам (PM), а остальных — к адекватным метаболистам (EM). По сравнению с EM, у PM экспозиция арипипразола была приблизительно на 80% больше, а экспозиция активного метаболита — приблизительно на 30% меньше. Это привело к примерно на 60% более высокому воздействию общего активного фармацевтического ингредиента арипипразола в ПМ по сравнению с ЭМ. Сочетание арипипразола с ингибиторами CYP2D6, такими как хинидин, при ЭМ приводит к увеличению экспозиции арипипразола в плазме на 112% и поэтому требует корректировки дозы. Средний период полувыведения арипипразола из организма при ЭМ и ПМ составляет приблизительно 75 часов и 146 часов, соответственно. Арипипразол не ингибирует и не индуцирует метаболический путь CYP2D6.
После перорального приема одной дозы [14C]-меченного арипипразола примерно 25% и 55% радиоактивности было выведено с мочой и калом, соответственно. 1% был выведен в виде пролекарства с мочой и 18% в виде пролекарства с калом.
Особые группы населения
Обычно нет необходимости корректировать дозу арипипразола в зависимости от возраста, пола, расы, статуса курения, функции печени или почек пациента. При назначении арипипразола (20-30 мг) педиатрическим пациентам (10-17 лет) клиренс арипипразола с поправкой на вес аналогичен клиренсу взрослых. Фармакокинетика арипипразола в особых группах населения выглядит следующим образом.
Гипофункция печени
В исследовании одной дозы (арипипразол 15 мг) у пациентов с различной степенью цирроза (классификация Чайлд-Пью A, B, C), AUC арипипразола увеличилась на 31% у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (ПН), увеличилась на 8% у пациентов с умеренной ПН и снизилась на 20% у пациентов с тяжелой ПН, по сравнению со здоровыми людьми. Ни одно из этих изменений не потребовало корректировки дозы.
Почечная гипофункция
У пациентов с тяжелой почечной гипофункцией (клиренс креатинина <30 мл/мин) Cmax увеличилась на 36% для арипипразола (разовая доза 15 мг) и на 53% для дегидроарипипразола, но AUC снизилась на 15% для арипипразола и увеличилась на 7% для дегидроарипипразола. Почечная экскреция пролекарства арипипразола и дегидроарипипразола составляла менее 1% от принятой дозы. У людей с низкой функцией почек коррекция дозы не требуется.
Пожилые пациенты
В официальных фармакокинетических исследованиях с использованием одной дозы (арипипразол 15 мг) клиренс арипипразола был на 20% ниже у пожилых людей (≥65 лет), чем у людей более низкого возраста (18-64 года). Однако в популяционном фармакокинетическом анализе пациентов с шизофренией возрастных различий обнаружено не было. Аналогичным образом, фармакокинетика у пожилых пациентов после многократного приема препарата была схожа с таковой у молодых здоровых людей. Корректировка дозы для пожилых пациентов не рекомендуется.
Пол
Cmax и AUC арипипразола и его активного метаболита, дегидроарипипразола, были на 30%-40% выше у женщин, чем у мужчин, а видимый пероральный клиренс арипипразола был относительно ниже у женщин. Однако эти различия в значительной степени можно объяснить различиями в массе тела мужчин и женщин (25%). Корректировка дозы с учетом гендерных различий не рекомендуется.
Гонка
Хотя специальных фармакокинетических исследований расовых факторов не проводилось, популяционная фармакокинетическая оценка арипипразола не выявила клинически значимых расовых различий. Корректировка дозы с учетом расовых различий не требуется.
Статус курения
Арипипразол не является субстратом для CYP1A2 и не участвует в прямом глюкуронидировании по результатам тестов in vitro с использованием ферментов печени человека. Таким образом, курение не влияет на фармакокинетику арипипразола. В соответствии с результатами этих испытаний in vitro, популяционная фармакокинетическая оценка не выявила значительных фармакокинетических различий между курильщиками и некурящими. Корректировка дозы в зависимости от статуса курения не требуется.
II. По данным внутренних исследований.
Результаты однократных и многократных фармакокинетических исследований у здоровых китайцев показали, что арипипразол демонстрирует линейно-пропорциональную зависимость между AUC0-t и Cmax от дозы в диапазоне доз от 10 мг до 30 мг. Таблетки быстро всасываются после перорального приема, их концентрация в крови достигает максимума в течение 2-5 часов, а период полувыведения составляет 63-75 часов. Арипипразол и его метаболиты накапливаются в организме и для достижения устойчивой концентрации в крови при непрерывном приеме требуется около 14 дней, при этом устойчивая концентрация в крови примерно в 5-6 раз превышает пиковую концентрацию в крови после однократного приема.
Хранение
Хранить в сухом, защищенном от света и герметично закрытом месте.
Упаковка
Упакованы в пластиковые бутылки, по 30 таблеток в бутылке.
Срок годности
24 месяца
Стандарт исполнения
Номер официального утверждения】
【 Владелец лицензии на маркетинг】
Название компании: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.
Адрес производства: Мост Паводка, город Линьхай, провинция Чжэцзян
Почтовый индекс: 317024
Номер телефона: 0576-85010288
Номер факса: 0576-85016013
Web
Адрес: www.huahaipharm.com
Производитель
Название компании: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.
Адрес производства: Мост Паводка, Линьхай, провинция Чжэцзян
Почтовый индекс: 317024
Номер телефона: 0576-85010288
Номер факса: 0576-85016013
Web
Адрес: www.huahaipharm.com