Метастатические опухоли головного мозга включают паренхимальные метастазы и менингеальные метастазы. Паренхимальные метастазы головного мозга чаще всего возникают в полушариях головного мозга, затем в мозжечке и стволе мозга. Менингеальные метастазы встречаются реже, чем паренхимальные метастазы, но имеют худший прогноз. У 20-65% больных раком легкого в течение болезни развиваются метастазы в головной мозг, что является наиболее распространенным типом метастатических опухолей головного мозга. Лечение пациентов с метастазами в мозг при раке легкого должно основываться на системном лечении метастазов в мозг, включая хирургию, радиотерапию всего мозга (WBRT), стереотаксическую радиотерапию (SRT) и медикаментозное лечение, которые являются многопрофильными и комплексными методами лечения, направленными на лечение метастатических поражений, улучшение симптомов и качества жизни пациентов и максимальное увеличение времени выживания пациентов.
(i) Хирургическое лечение
По сравнению с медицинским лечением и радиотерапией хирургическое вмешательство имеет следующие преимущества: (1) полное удаление метастазов может быстро снять симптомы внутричерепной гипертензии и устранить стимуляцию метастазами окружающих тканей мозга; (2) можно получить опухолевую ткань для уточнения патологического диагноза; (3) хирургическое вмешательство позволяет достичь местного излечения, удалив всю опухоль.
Показания к хирургическому вмешательству.
(1) Биопсия: для уточнения гистопатологического и молекулярно-патологического диагноза с целью определения следующего этапа лечения. (1) Оккультные первичные очаги в легких или их трудно получить, хотя первичные очаги ясны; (2) Ясная патология первичных очагов в легких, но атипичные поражения мозга или их трудно диагностировать; (3) Явный некроз или рецидив опухоли и оценка эффекта предшествующей лучевой терапии или лечения внутренних органов.
(2) Хирургическая резекция: подходит ли пациент с метастазами в мозг для хирургической резекции, необходимо учитывать количество опухолей, размер опухоли, место расположения опухоли, гистологический тип, общее состояние пациента и другие факторы.
Стоит отметить, что все пациенты с метастазами в головной мозг являются прогрессирующими, и хирургический отбор должен быть осторожным. Недостатки: Внутричерепные опухоли трудно поддаются полной резекции, и пациенты очень склонны к рецидивам после простого хирургического лечения.
① Пациенты с одиночной внутримозговой опухолью, подходящим местом, легко поддающимся резекции, а также опухоль или ее отек с тяжелым оккупационным эффектом или вызывающий гидроцефалию, подходят для хирургической резекции. Хотя одиночные патологические типы, чувствительные к радиотерапии и химиотерапии, такие как мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ), не могут быть предпочтительными для хирургического вмешательства, за исключением следующих случаев: метастазы и/или отек большого объема, потеря внутричерепного давления, опухолевые инсульты на грани грыжи мозга, а также угрожающие жизни случаи должны быть срочно прооперированы.
Хирургическое лечение множественных метастазов головного мозга до сих пор остается спорным, но принято считать, что если количество опухолей ≤3 и при операции можно выполнить полную резекцию, то можно получить такие же удовлетворительные результаты лечения, как и у пациентов с одиночными метастазами головного мозга. При лечении >3 метастазов в головной мозг предпочтение следует отдавать ＞WBRT или SRT.
③Размер опухоли: Опухоли с максимальным диаметром >3 см обычно не подходят для радиотерапии и целесообразно хирургическое вмешательство; опухоли с максимальным диаметром <5 мм, особенно расположенные в глубине мозга (таламус, ствол мозга и т.д.), предпочтительнее для радиотерапии или внутреннего лечения; если максимальный диаметр опухоли составляет 1~3 см, то предпочтительнее хирургическое вмешательство или другие методы лечения в соответствии с комплексной оценкой общего состояния пациента и хирургического риска.
④ Место расположения опухоли: Хотя в настоящее время с помощью нейронавигации и интраоперационной функциональной локализации методы нейрохирургов могут достигать любой части черепа, процент инвалидизации при операции по поводу метастазов в глубоких отделах мозга или функциональных областях обычно выше, чем при операции в поверхностных или нефункциональных областях. Поэтому при метастазах в мозг, расположенных в стволе мозга, таламусе или базальных ганглиях, хирургическое вмешательство в принципе не является предпочтительным.
(ii) Радиотерапия
1.WBRT: WBRT является одним из основных местных методов лечения метастазов в головной мозг, который может облегчить неврологические симптомы и улучшить местный контроль опухоли у пациентов с метастазами в головной мозг от рака легких. WBRT имеет определенный эффект контроля на внутричерепные субклинические поражения, но трудно искоренить внутричерепные поражения, потому что он ограничен дозой нормальной ткани мозга. Для пациентов с метастазами NSCLC в головной мозг с эффективным лекарственным контролем, WBRT следует отложить как можно дальше и оставить в качестве спасительной терапии.
Показания к ВБРТ.
(1) Спасение терапии после неудачи стереотаксической радиохирургии (SRS) для пациентов с метастазами в мозг от немелкоклеточного рака легкого (NSCLC).
(2) Начальное лечение пациентов с >3 поражениями метастазами в головной мозг NSCLC в комбинации с локальной дозированной SRS; (3) Адъювантная терапия после резекции внутричерепных метастазов у пациентов с метастазами в головной мозг NSCLC.
(4) Комбинированное применение ВБРТ с интратекальной химиотерапией у больных раком легкого с обширными менингеальными метастазами, а также целесообразная радиотерапия всего головного и всего спинного мозга у больных раком легкого со спинальными метастазами.
(5) ВБРТ целесообразна для пациентов с обширной стадией SCLC с метастазами в головной мозг, независимо от наличия или отсутствия симптомов, а также независимо от количества метастатических поражений. WBRT обычно является методом выбора для пациентов с SCLC с метастазами в головной мозг, в основном из-за высокой вероятности множественных метастазов в головной мозг.
(6) Пациенты SCLC, которые в прошлом получали PCI, а затем у них развились множественные метастазы в головной мозг, могут с осторожностью выбрать WBRT снова.
Поскольку время выживания пациентов с метастазами в мозг при раке легкого постепенно увеличивается, нейрокогнитивные нарушения, которые могут возникнуть в результате ВБРТ, в основном проявляющиеся в виде потери краткосрочной и долгосрочной памяти, снижают качество жизни пациентов, что может быть связано с вызванным облучением повреждением структур гиппокампа. Результаты клинического исследования III фазы NRGCC001 показали, что разница в медиане внутричерепной выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости не была статистически значимой в группе, получавшей ВБРТ в сочетании с мемантином, по сравнению с группой, получавшей ВБРТ в сочетании с мемантином с защитой области гиппокампа, но частота когнитивных нарушений снизилась на 26% в группе с защитой области гиппокампа по сравнению с группой без защиты области гиппокампа, и эта разница была статистически значимой.
SRT: SRT при метастазах в головной мозг включает SRS, фракционированную стереотаксическую лучевую терапию (FSRT) и стереотаксическую лучевую терапию с большим расщеплением (HSRT). SRS определяется как однократная доза или от 2 до 5 фракций SRT, которая имеет преимущества точной локализации, концентрированной дозы и относительно небольшого повреждения.
Основными показаниями для лечения SRT и FSRT являются.
(1) Первичное лечение одиночных метастазов менее 4-5 см в диаметре (кроме SCLC).
(2) Первичное лечение ≤4 метастазов.
(3) Спасение после неудачной ВБРТ.
(4) Адъювантная терапия после резекции внутричерепных метастазов.
(5) Пациенты, которые ранее получали SRS в течение более 6 месяцев и у которых визуализация указывает на рецидив опухоли, а не на некроз, могут быть рассмотрены для повторной SRS.
(6) Местная дополнительная терапия на основе ВБРТ при ограниченных менингеальных метастазах.
При метастазах в головной мозг с одним-четырьмя поражениями только SRT дает преимущество в выживаемости по сравнению с WBRT и позволяет лучше сохранить когнитивные функции. При множественных метастазах пациенты, получающие только SRT, имеют более высокую частоту отдаленных внутричерепных неудач, чем WBRT. При наличии факторов высокого риска внутричерепных метастазов, включая >4 метастазов, неконтролируемое экстракраниальное заболевание, метастазы объемом >6 см3 и время между первичной диагностикой и диагностикой метастазов в головной мозг <60 месяцев, SRT в сочетании с WBRT рекомендуется для пациентов высокого риска, и наоборот.
При поражениях большого объема (обычно >3 см) с помощью одной SRS трудно достичь хорошего локального контроля и токсичность лечения значительно выше, поэтому рекомендуется FSRT.
Поскольку внутричерепные опухоли трудно поддаются полной резекции, а пациенты очень подвержены рецидивам после только хирургического лечения, послеоперационное лечение локальной конформной радиотерапией с модуляцией интенсивности (для пациентов с большой операционной областью) или FSRT необходимо, особенно для пациентов с хорошим общим состоянием и хорошим прогнозом в отношении контроля экстракраниального заболевания. У пациентов с изолированными метастазами в головной мозг, включая поражения большого объема, послеоперационная SRS или FSRT может достичь локального контроля ВБРТ в сочетании с операцией, при этом избавляя 58,4-81% пациентов от необходимости проходить ВБРТ.
3. Одновременная аддитивная лучевая терапия: Для пациентов, которые не подходят для SRS, но все еще имеют длительное ожидаемое время выживания, может быть использована WBRT в сочетании с одновременным аддитивным методом радиотерапии с модулированной интенсивностью (IMRT) для метастазов. Эффективность ВБРТ в сочетании с одновременным дозированием опухолевых поражений с помощью IMRT или спиральной томотерапии выше, чем эффективность только ВБРТ, а разница между ВБРТ и SRS не является статистически значимой.
(IV) Лечение внутренних болезней
1. Химиотерапия для пациентов с метастазами в головной мозг от NSCLC.
Пеметрексед в сочетании с платиной также оказывает контролирующее воздействие на внутричерепные поражения у пациентов с метастазами в мозг NSCLC, а общая выживаемость (OS) пациентов в группе химиотерапии была значительно больше, чем естественная выживаемость. В исследование GFPC07-01 были включены пациенты с первичными метастазами в мозг NSCLC, применялась стандартная доза цисплатина в сочетании с пеметрекседом в течение 6 циклов химиотерапии, а ВБРТ проводилась в конце химиотерапии или при прогрессировании метастазов в мозг. Эффективный показатель (ORR) составил 41,9% для поражений и 34,9% для экстракраниальных поражений, медиана OS составила 7,4 месяца.
Темозоломид — это новый имидазотетразиновый алкилирующий агент, который может быть преобразован в активный предшественник алкилирующего агента в организме человека, который может пересекать гематоэнцефалический барьер и обладает хорошей эффективностью в борьбе с метастазами в головной мозг от NSCLC. Для пациентов с метастазами в головной мозг при РМЖ, получивших ВБРТ или системную химиотерапию, темозоломид может применяться для улучшения DCR и продления OS, но отчеты в основном относятся к клиническим исследованиям II фазы и нуждаются в дальнейшем подтверждении крупномасштабными клиническими исследованиями III фазы.
2. Химиотерапия пациентов с метастазами в головной мозг при SCLC.
Двухпрепаратный режим платиносодержащего этопозида или иринотекана является стандартным режимом системной химиотерапии первой линии для больных СКЛК, и он также эффективен при внутричерепных метастатических поражениях. Рекомендуется, чтобы в первой линии лечения пациентов с обширной стадией СКЛК с бессимптомными метастазами в головной мозг приоритетной была системная химиотерапия, а ВБРТ можно рассматривать после завершения системной химиотерапии или при прогрессировании метастазов в головной мозг.
3.Молекулярная таргетная терапия: Таргетная терапия является важным методом лечения пациентов с метастазами в головной мозг от NSCLC.
(1) Ингибиторы тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR-TKIs): EGFR-TKI позволяют добиться лучших показателей объективной ремиссии при лечении пациентов с распространенным ННЦЛК с чувствительными мутациями гена EGFR. Напротив, у пациентов с метастазами в головной мозг, вызванными НСКЛК, внутричерепная ремиссия варьировала в разной степени между EGFR-TKI. Имеется больше данных по EGFR-TKI первого поколения, включая гефитиниб, эрлотиниб и эрлотиниб, и меньше данных по EGFR-TKI второго поколения, включая афатиниб и даклатиниб. EGFR-TKI третьего поколения, включая осельтиниб, аматиниб и вомитиниб, имели лучшие показатели контроля метастазов в головной мозг, чем EGFR-TKI первого поколения.
(2) Ингибиторы тирозинкиназы киназы мезенхимальной лимфомы (ALK-TKIs): ALK-TKI, одобренные для продажи, включают кризотиниб первого поколения, алетиниб второго поколения, церитиниб и энзатиниб. Кризотиниб имеет более высокий показатель контроля внутричерепных метастазов у пациентов с метастазами в головной мозг ALK-гена слияния положительного NSCLC по сравнению с химиотерапией, в то время как ALK-TKI второго поколения имеют более высокий показатель контроля внутричерепных метастатических поражений, чем кризотиниб.
(3) Импульсное терапевтическое дозирование направлено на достижение повышенной внутричерепной концентрации препарата путем увеличения концентрации в крови, что в свою очередь оказывает эффект контроля внутричерепного поражения, в основном для поколения таргетных препаратов EGFR-TKI, которые в настоящее время используются реже, поскольку таргетные препараты третьего поколения могут хорошо преодолевать гематоэнцефалический барьер.
4, антиангиогенные препараты: бевацизумаб — это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Показатели ORR и DCR при внутричерепных поражениях у пациентов, получавших бевацизумаб, лучше, чем при экстракраниальных поражениях, и не увеличивают риск кровотечения у пациентов с метастазами в мозг. Кроме того, бевацизумаб также эффективен при некрозе и отеке мозга, вызванных лучевой терапией.
5.Иммунотерапия: Ингибиторы иммунных контрольных точек рецептора программируемой смерти 1 (PD-1) и лиганда рецептора программируемой смерти 1 (PD-L1) оказывают определенное терапевтическое воздействие на метастазы рака легких в головной мозг.
6.Интратекальная инъекция: Интратекальная инъекция — это введение лекарств непосредственно в субарахноидальное пространство для повышения концентрации препаратов в спинномозговой жидкости, тем самым убивая опухолевые клетки. Пути доставки лекарств включают люмбальную пункцию субарахноидальной полости для введения химиотерапевтических препаратов и интрацеребровентрикулярную химиотерапию через резервуар Оммая. По сравнению с интратекальным введением через люмбальную пункцию, интратекальное введение через резервуар Ommaya более безопасно и позволяет избежать риска непреднамеренного введения препаратов в эпидуральное пространство; у пациентов с тромбоцитопенией можно избежать эпидуральных и субдуральных гематом. Обычно используемые химиотерапевтические препараты для интратекального введения включают метотрексат, цитарабин и цетипат, но общая эффективность должна быть определена дополнительно.
(V) Симптоматическое лечение
Пациенты с метастазами в мозг при раке легких часто испытывают головную боль, тошноту, рвоту и другие симптомы, вызванные повышенным внутричерепным давлением. Пациенты с внутричерепной гипертензией являются экстренной опухолевой помощью, и первым шагом является активная дегидратационная и мочегонная терапия для снижения внутричерепного давления. Глюкокортикоиды, особенно дексаметазон, могут уменьшить отек головного мозга и улучшить качество жизни пациентов с метастазами в мозг. Далее следует контроль симптомов, включая противоэпилептическое и анальгетическое лечение. Поскольку противоэпилептические препараты не могут снизить риск возникновения судорог у пациентов с метастазами в мозг NSCLC без судорожных симптомов, они обычно используются только у пациентов с судорожными симптомами и не применяются профилактически. Пациенты со значительной головной болью могут лечиться с помощью анальгетической симптоматической терапии.
Стратегии лечения метастазов в головной мозг при раке легкого
1. Стратегии лечения метастазов в головной мозг при NSCLC.
(1) Для пациентов с положительными мутациями, такими как EGFR/ALK, при наличии от одного до трех метастатических поражений следует проводить SRT и лечение EGFR-TKIs третьего поколения или ALK-TKIs второго поколения. При более чем трех метастазах пациенты получали терапию EGFR-TKI третьего поколения или ALK-TKI второго поколения, а ВБРТ назначалась после того, как у пациентов отмечалось прогрессирование внутримозговых поражений или появлялись значительные симптомы.
(2) Для пациентов с пан-негативными драйверными генами, SRT с химиотерапией в сочетании с антисосудистой терапией или комбинированной иммунотерапией проводится при одном-трех метастатических поражениях. При более чем 3 метастатических поражениях и проведении химиотерапии в сочетании с антисосудистой терапией или комбинированной иммунотерапией, при значительных симптомах со стороны головного мозга в сочетании с WBRT; WBRT проводилась при прогрессировании внутримозгового поражения.
(3) Пациентам с одиночным внутримозговым поражением, подходящим местом, легко поддающимся резекции, с тяжелой опухолью или ее отеком, вызывающим гидроцефалию, может быть рассмотрена возможность хирургического вмешательства.
2. Стратегия лечения метастазов SCLC в головной мозг.
При метастазах с менее чем 3 очагами — химиотерапия или химиотерапия в сочетании с иммунотерапией и WBRT с одновременным дозированием; при метастазах с более чем 3 очагами — химиотерапия или химиотерапия в сочетании с иммунотерапией в сочетании с лучевой терапией всего мозга.
3.Стратегия лечения менингеальных метастазов
(1) В соответствии с генетическими мутациями пациентов, приоритет в таргетной терапии должен отдаваться препаратам с хорошей проницаемостью гематоэнцефалического барьера.
(2) Эффективность радиотерапии всего головного и всего спинного мозга не является точной.
(3) Эффективность интратекальной химиотерапии неточна.
(4) При необходимости рассмотрите возможность декомпрессии омской бурсы или инъекционной лекарственной терапии.
Метастазы рака легкого в головной мозг — важный фактор, влияющий на качество жизни и выживаемость пациентов. Лечение метастазов рака легких в головной мозг требует применения соответствующих методов лечения для достижения радикального состояния внутричерепных метастатических поражений, насколько это возможно в соответствии с общим состоянием пациента, статусом опухоли (есть ли олигометастазы), генетическим статусом, количеством и размером опухолей и т.д. Симптомы пациента являются лишь одним из факторов, определяющих приоритетность или отсрочку применения терапевтических мер. Для пациентов с метастазами в головной мозг, контролируемыми эффективными препаратами, ВБРТ откладывается как можно дальше, а ВБРТ может быть использована в качестве спасительной терапии.