Сквамозная карцинома составляет все меньшую долю немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), однако на ее долю по-прежнему приходится около 30% новых случаев. Сквамозная карцинома имеет уникальные эпидемиологические, клинико-патологические и молекулярные характеристики (например, сильная связь с курением, низкая частота мутаций EGFR и KRAS, низкая частота перестройки ALK). Между тем возможности лечения больных сквамозной карциномой весьма ограничены: двойные платиносодержащие препараты в первой линии, доцетаксел или эрлотиниб во второй линии, и никаких конкретных рекомендованных вариантов лечения после этого. Итак, каков же современный статус лечения сквамозного рака: исследование ECOG1594 показало, что гемцитабин в сочетании с цисплатином по-прежнему обеспечивает наилучшие показатели PFS (4,3 месяца) и OS (9,4 месяца); пеметрексед показал низкую эффективность при сквамозном раке и поэтому не рекомендуется; бевацизумаб запрещен к применению при сквамозном раке по соображениям безопасности; нанопаклитаксел в сочетании с карбоплатином более эффективен, чем паклитаксел в сочетании с карбоплатином в качестве терапии первой линии. Лечение первой линии нанопаклитакселом и карбоплатином более эффективно, чем паклитакселом и карбоплатином, с частотой объективного ответа (ORR) 41% и меньшей частотой нейропатии 3/4 степени и остеоартралгии; в японском исследовании LETS было показано, что OS S-1/карбоплатин лучше, чем паклитаксел/карбоплатин. Несмотря на то, что изучение драйверных генов аденокарциномы легкого, разработка и клиническое применение соответствующих таргетных препаратов в последние годы значительно продвинулись, о драйверных генах сквамозной карциномы легкого известно очень мало, и в настоящее время исследования продолжаются. Антиангиогенные препараты Существует несколько антиангиогенных препаратов для лечения распространенного НСКЛ, включающих моноклональные антитела против VEGF или рецептора VEGF и мультитаргетные антиангиогенные препараты. В 2014 году в журнале Lancet Oncology были опубликованы результаты исследования III фазы REVEL, в которое было включено 1253 пациента с НСКЛ, не получавших химиотерапию первой линии на основе цисплатина. (как при сквамозном, так и при несквамозном раке). Пациенты были рандомизированы в группу доцетаксела или доцетаксела в сочетании с рамуцирумабом. По сравнению с химиотерапией в группе комбинации рамуцирумаб + химиотерапия значительно улучшились показатели PFS и OS пациентов, что соответствовало предварительно установленным первичным конечным точкам исследования; показатели OS и PFS оставались неизменно благоприятными при анализе подгрупп по гистологическим типам, включая популяции больных со сквамозным и несквамозным раком. PFS и OS были более продолжительными у больных сквамозным раком в группе комбинированной химиотерапии. Комбинация рамуцирумаба с DOC не увеличила частоту возникновения SAE или летальных нежелательных явлений. REVEL — первое клиническое исследование, в котором было показано преимущество в общей выживаемости нового препарата в комбинации со стандартной химиотерапией у пациентов с НСКЛ IV стадии, прогрессировавших на химиотерапии, содержащей платину, и рамуцирумаб стал первым антиангиогенным препаратом, который можно использовать у пациентов со сквамозным НСКЛ. антиангиогенные препараты у больных сквамозным НСКЛ. Моноклональные антитела EGFR и EGFR-TKIs Для поиска лучших стратегий лечения сквамозного рака легкого исследователи не прекращают изучение и валидацию драйверных генов сквамозного рака легкого. У больных сквамозным раком имеются свои уникальные генетические изменения, такие как окислительный стресс (KEAP1, NFE2L2, CUL3), сквамозная дифференцировка (SOX2, NOTCH1, TP63) и контроль клеточного цикла (CDKN2A, RB1). Мутации в генах могут инактивировать многие онкогены, а 69% сигнальных путей PI3K/RTK/RAS изменяются, что приводит к нарушению пролиферации, выживаемости и трансляции клеток. В табл. 1 перечислены клинические исследования второй линии лечения сквамозной карциномы с использованием моноклональных антител к EGFR и EGFR-TKI (ELCC, 2015), но единственным исследованием, в котором была получена значимая разница, оказалось исследование SQUIRE. Исследование SQUIRE сравнивало нецитумумаб (моноклональное антитело второго поколения, направленное против EGFR, 800 мгD1, D8), кеналог в комбинации с цисплатином против кеналога в комбинации с цисплатином в лечении пациентов с сквамозной карциномой и является клиническим исследованием с наибольшим количеством случаев, направленным именно на сквамозную карциному легкого IV стадии. Результаты показали, что нецитумумаб в комбинации с НП значительно продлевал PFS и OS по сравнению с терапией первой линии с НП. В предыдущих исследованиях FLEX было установлено, что H-score > 200 в иммуногистохимии EGFR предсказывал более высокую эффективность комбинации цетуксимаба с НП, но, к сожалению, H-score 200 в качестве значения сессии в данном исследовании не предсказывал эффективность нецитумумаба. эффективность. Анализ подгрупп показал, что все группы населения (пол, этническая принадлежность, статус курения, балл PS) могут получить пользу от комбинированной терапии, за исключением пациентов старше 70 лет, которые не могут получить пользу от комбинации. Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) У 12% пациентов со сквамозной карциномой наблюдается амплификация FGFR, и доклинические исследования показали эффективность ингибиторов цедираниб, нинтеданиб, пазопаниб и понатиниб. Нинтеданиб воздействует на FGFR, VEGFR и PDGFR, а фаза III В исследовании LUME-lung 1 фазы III оценивалась эффективность и безопасность доцетаксела в комбинации с нинтеданибом (n=206) в сравнении с доцетакселом в комбинации с плацебо (n=199) в качестве схемы второй линии лечения НСКЛ, и было показано, что независимо от гистологического типа комбинация продлевала PFS, снижала риск рецидива опухоли на 23% и значительно увеличивала общую выживаемость пациентов с аденокарциномой. 42,1% включенных в исследование составили пациенты со сквамозной карциномой, которые имели более высокую частоту контроля заболевания, чем пациенты с аденокарциномой, но худшую OS, чем пациенты с аденокарциномой. Поэтому лечение больных сквамозной карциномой во второй линии доцетакселом в комбинации с нинтеданибом не дало существенного эффекта. Анти-PD-1 Ниволумаб связывается с рецептором PD-1 и блокирует его взаимодействие с PD-L1 и PD-L2, тем самым восстанавливая опосредованное PD-1-путем подавление иммунных реакций, включая противоопухолевые иммунные реакции.В декабре 2014 года FDA предоставило ускоренное одобрение ниволумабу для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, не ответивших на другие препараты. CheckMate 063 — многоцентровое одномоментное клиническое исследование II фазы, в которое были включены 117 больных сквамозной формой НСКЛ с IIIB/IV, получивших не менее 2 предшествующих системных терапий (65% получили 3 и более терапий), но с ухудшением течения заболевания в популяции исследования, которым проводились внутрипузырные инъекции 3 мг/кг ниволумаба каждые 2 недели, с первичной конечной точкой исследования — OS. Результаты показали эффективность СД у 26% пациентов с приемлемой токсичностью, медиана ОВ составила 8,2 м (0-17), а 1-летняя выживаемость — 41%. Результаты исследования III фазы CA209-017 показали, что лечение ниволумабом пациентов со сквамозным раком легкого второй линии улучшило медиану OS на 3,2 месяца по сравнению со стандартной монотерапией доцетакселом. 4 марта 2015 года ниволумаб был одобрен FDA для лечения метастатического сквамозного НСКЛ с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии на основе платины, став первым PD-содержащим препаратом для лечения рака легкого. PD-1 ингибитор, показавший эффективность в отношении выживаемости. В настоящее время PD-L1 и PD-1 нуждаются в более эффективных прогностических биомаркерах эффективности иммунотерапии, а некоторые существующие методы анализа основаны на уровне экспрессии белков с помощью иммуногистохимии (ИГХ), при этом гетерогенность экспрессии, тип аналитических платформ и выбор значений отсечения нуждаются в дальнейшем подтверждении. В то же время необходимо определить дозировку, последовательность лечения и стратегию комбинированной терапии (комбинированная химиотерапия? другие ингибиторы контрольных точек? TKI?), а также точные прогностические маркеры эффективности нуждаются в уточнении. В настоящее время проводится множество клинических исследований иммунотерапии сквамозной карциномы, таких как ипилимумаб (анти-CTLA-4), пембролизумаб (анти-PD-1), MED14736 (анти-PDL1) и MPDL3280a (анти-PDL1). Перспективы В США предлагается Протокол Lung Squamous Cell Carcinoma Major Protocol (LUNGMAP) для распространенного сквамозного рака легкого, в рамках которого ежегодно будет проводиться секвенирование тканей около 1000 пациентов с распространенным сквамозным раком легкого для получения многочисленных генетических изменений в сквамозной карциноме, и этот протокол позволит одновременно проводить множество рандомизированных клинических исследований II фазы новых таргетных препаратов против сквамозного рака легкого в рамках данного клинического исследования. Lung-MAP, S1400 назначается на основании результатов генетических тестов Лечение второй линии: химиотерапия в сочетании с ингибиторами PIK3 при мутациях PIK3CA; ингибиторами CD4/6 при мутациях CCND1; ингибиторами FGFR при амплификации FGFR; эрлотиниб в сочетании с ингибиторами HGF при амплификации c-MET; MED14736 (анти-PD-1) при PDL1(+). Медики и пациенты с раком легкого во всем мире надеются, что это исследование приведет к появлению таргетной терапии, соответствующей генетическим изменениям в их опухолях, а также позволит более эффективно и быстро проводить другие клинические исследования. В то же время, возможно, будут обнаружены еще более неизвестные латентные драйверные гены сквамозной карциномы, что даст новые мишени для разработки онкологических препаратов, и мы надеемся на обнадеживающие результаты этих исследований.