В 2015 году NCCN выпустил два издания своих рекомендаций по диагностике и лечению рака мочевого пузыря, и новое издание рекомендаций содержит некоторые обновления по диагностике и лечению рака мочевого пузыря. По сравнению с такими урологическими опухолями, как рак почки и рак простаты, в лечении рака мочевого пузыря было меньше прорывов, особенно в прогрессирующем раке мочевого пузыря, но все же развитие продолжается.
Хотя Китай имеет большое население и является второй страной по количеству новых больных раком мочевого пузыря, данные ВОЗ показывают, что наша страна занимает первое место по количеству смертей от рака мочевого пузыря, поэтому стандартизированное лечение рака мочевого пузыря, особенно на прогрессирующей стадии, является особенно актуальным. В этой статье мы объясним раздел руководства по медицинскому лечению, чтобы медицинские онкологи и урологи-онкологи в Китае могли лучше понять и следовать руководству, а также улучшить понимание медицинского лечения рака мочевого пузыря, чтобы пациенты могли получить пользу.
1. Неоадъювантная химиотерапия при раке мочевого пузыря
Химиотерапия является важным компонентом лечения пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Появляется все больше доказательств в пользу неоадъювантной химиотерапии при раке мочевого пузыря стадии Т2 или Т3 до тотальной резекции мочевого пузыря. Два рандомизированных клинических исследования показали преимущество неоадъювантной химиотерапии для выживания, особенно при поражениях с клинической стадией T3. Одно из них включало 307 случаев рака мочевого пузыря с мышечной инвазией, рандомизированных на радикальную резекцию мочевого пузыря или операцию после 3 циклов предоперационной неоадъювантной химиотерапии по схеме MVAC, и показало, что неоадъювантная химиотерапия улучшила медиану выживаемости (77 против 46 месяцев) и значительно снизила частоту остаточных поражений, а неоадъювантная химиотерапия не увеличила смертность, связанную с лечением. Дополнительный мета-анализ, включающий 11 клинических исследований 3005 пациентов с раком мочевого пузыря, показал, что неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина улучшает 5-летнюю выживаемость, а также выживаемость без болезни. Поэтому в руководстве NCCN издания 2015 года неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина рекомендована как доказательная на уровне 1 для пациентов с раком мочевого пузыря на стадии T2 и далее. Для пациентов с почечной недостаточностью руководство NCCN не рекомендует карбоплатин в качестве альтернативы цисплатину при неоадъювантной химиотерапии, и таким пациентам не рекомендуется неоадъювантная химиотерапия.
Что касается конкретного режима дозирования, то помимо традиционных режимов MVAC, лучше переносятся режимы MVAC с плотной дозой, а многоцентровое проспективное клиническое исследование II фазы показало, что режимы MVAC с плотной дозой имеют лучший профиль безопасности и более короткое время до операции, при этом получены аналогичные показатели патологической КР. В другом международном многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании (BA06 30894) изучалась эффективность неоадъювантной химиотерапии с использованием режима цисплатин + метотрексат + винкристин (CMV), в котором приняли участие 967 пациентов, при этом риск смерти на 16% ниже у пациентов, получавших неоадъювантный режим CMV до операции. Несмотря на отсутствие крупных клинических исследований неоадъювантной химиотерапии с использованием схем GC, в сочетании с предыдущими исследованиями, показавшими эквивалентность схем GC традиционным схемам MVAC, рекомендуемыми схемами неоадъювантной химиотерапии являются схемы MVAC с плотной дозой (DDMVAC), схемы GC или схемы CMV в течение 3-4 циклов.
2. Стратегия химиотерапии, сохраняющей мочевой пузырь
Радиотерапия в сочетании с одновременной химиотерапией на основе цисплатина (в качестве радиосенсибилизатора) в настоящее время является наиболее распространенной и наиболее изученной схемой лечения для сохранения мочевого пузыря при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. После полной ТУРБТ назначается 40 Гр внешнего облучения (часто 4 поля радиотерапии); и два цикла синхронизированной химиотерапии на основе цисплатина на 1-й и 4-й неделях. После этих индукционных процедур проводится повторная эндоскопическая оценка, и если при цистоскопии опухоли не видно, а цитология и биопсия отрицательны, добавляется 25 Гр консолидирующей наружной лучевой терапии в сочетании с одним циклом химиотерапии на основе цисплатина. Несколько проспективных клинических исследований показали эффективность этого подхода, например, исследование RTOG 89-03, а также исследование RTOG 97-06.
В настоящее время для одновременной лучевой терапии с целью сохранения мочевого пузыря после максимальной ТУРБТ рассматриваются следующие схемы сенсибилизации: цисплатин (класс 2А рекомендации), цисплатин + 5-ФУ (класс 2А рекомендации), 5-ФУ + митомицин (класс 2А рекомендации), цисплатин + паклитаксел (класс 2В рекомендации) и гемцитабин в низкой дозе (класс 2В рекомендации). Если есть подходящие клинические исследования, рекомендуется присоединиться к ним.
3.Послеоперационная адъювантная химиотерапия при раке мочевого пузыря
Для послеоперационной адъювантной химиотерапии при раке мочевого пузыря уровень доказательности послеоперационной адъювантной химиотерапии при раке мочевого пузыря не такой хороший, как для неоадъювантной химиотерапии, потому что нет рандомизированных клинических исследований большой выборки, показывающих пользу для выживания от системной адъювантной химиотерапии, а некоторые соответствующие клинические исследования имеют противоречивые результаты, которые не подтверждают на данном этапе, что адъювантная химиотерапия может отсрочить рецидив или продлить выживаемость.
Принято считать, что пациенты с раком мочевого пузыря с патологическим стадированием Т2 и ниже и без метастазов в лимфатические узлы имеют низкий риск рецидива и им не рекомендуется получать послеоперационную адъювантную химиотерапию. Однако современные данные свидетельствуют о том, что адъювантная химиотерапия способна отсрочить рецидив опухоли и метастазирование, поэтому применение адъювантной химиотерапии для пациентов с рецидивами и высоким риском является целесообразным. Было продемонстрировано, что послеоперационная адъювантная химиотерапия в этой группе пациентов высокого риска может снизить смертность на 30%, особенно если такие пациенты не получают неоадъювантную химиотерапию до операции, и послеоперационная адъювантная химиотерапия обычно рекомендуется с уровнем доказательности рекомендаций 2B.
В целом для пациентов с патологической стадией Т3 и выше или метастазами в лимфатических узлах в адъювантной терапии может быть использовано не менее трех циклов комбинированной химиотерапии на основе цисплатина (например, MVAC или более распространенный режим GC) в связи с высоким риском рецидива. Схемами выбора являются CAP (циклофосфамид + доксорубицин + цисплатин), схема MVAC, схема MVEC (метотрексат + винкристин + эпирубицин + цисплатин) и схема GC (гемцитабин + цисплатин). Существует недостаток доказательств в пользу применения адъювантной химиотерапии при неуроэпителиальной карциноме мочевого пузыря (независимо от стадии).
4.Лечение метастатического рака мочевого пузыря
Для лечения неоперабельного и метастатического рака мочевого пузыря следует использовать комбинированную химиотерапию. В прошлом обычно использовалась схема MVAC, но с появлением таких химиотерапевтических препаратов, как гемцитабин и паклитаксел, новые схемы химиотерапии бросили вызов первоначальной схеме. Рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы, сравнивающее схему GC со стандартной схемой MVAC при распространенном раке мочевого пузыря, показало, что объективная эффективность составила 49% против 46%, медиана выживаемости — 14,0 месяцев против 15,2 месяцев, а медиана PFS — 7,7 месяцев против 8,3 месяцев, соответственно, без существенной разницы между двумя группами. Было подтверждено, что схема GC эквивалентна стандартной схеме MVAC, а схема GC была значительно лучше схемы MVAC с точки зрения переносимости. В другом клиническом исследовании III фазы, в котором сравнивалась дозированная схема MVAC со стандартной схемой MVAC, медиана наблюдения составила 7,3 года, выживаемость составила 24,6% против 13,2%, а дозированная схема MVAC переносилась лучше. На основании двух рандомизированных контролируемых клинических исследований руководство NCCN рекомендует дозированную схему MVAC в сравнении со схемой GC как доказательство класса 1 для химиотерапии первой линии при неоперабельном или метастатическом раке мочевого пузыря. У пациентов с почечной недостаточностью гемцитабин в комбинации с карбоплатином и метотрексат в комбинации с карбоплатином и винкристином имеют показатели объективной эффективности 42% и 30%, поэтому руководство NCCN рассматривает карбоплатин как альтернативу цисплатину у пациентов с почечной недостаточностью.
Паклитаксел также является эффективным химиотерапевтическим препаратом для лечения рака мочевого пузыря, и паклитаксел в сочетании с цисплатином и паклитаксел в сочетании с гемцитабином были подтверждены в клинических исследованиях I/II фазы. Что касается трехлекарственной комбинированной схемы (PCG) паклитаксела в сочетании с цисплатином и гемцитабином, в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы (ECORT30987) сравнивалось, превосходит ли она схему GC при метастатической уроэпителиальной карциноме, и было показано, что объективная эффективность составила 55,5% против 43. 6%, медиана общей выживаемости составила 15,8 против 12,7 месяцев, а медиана PFS — 8,3 против Частота нейтропении была значительно выше в группе лечения тремя препаратами, чем в группе схемы GC, поэтому экспертный комитет руководства NCCN посчитал, что пациенты имеют ограниченную пользу от лечения схемой PCG, и не рекомендовал ее. Однако анализ подгрупп пациентов с метастатическим уроэпителиозом с первичным поражением из мочевого пузыря показал значительно лучшую медиану OS в группе лечения PCG, чем в группе лечения GC (15,9 против 11,9 месяцев), поэтому режим PCG все еще может быть полезен для некоторых пациентов. Хотя эта схема не рекомендована руководством NCCN, на основании данного исследования вышеуказанная схема без цисплатина, т.е. паклитаксел в сочетании с гемцитабином, может быть рекомендована в качестве первой линии лечения для пациентов с почечной недостаточностью или другими сопутствующими заболеваниями в комбинации, с уровнем рекомендаций 2B.
Для лечения второй линии метастатического рака мочевого пузыря не существует стандартных рекомендаций по лечению, и руководство NCCN настоятельно рекомендует пациентам участвовать в соответствующих клинических исследованиях. В реальной клинической практике, если нет соответствующих клинических исследований, одноагентные схемы, такие как одноагентный доцетаксел, паклитаксел или гемцитабин, могут быть выбраны в качестве препаратов второй линии на основе использования схемы первой линии, но эффективность химиотерапии второй линии ограничена, и более эффективные варианты лечения еще предстоит изучить. Хотя ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как моноклональное антитело PD-L1 и моноклональное антитело PD-1, являются перспективными для второй линии лечения уроэпителиального рака, нет соответствующих данных клинических исследований III фазы, и руководство не дает соответствующих рекомендаций.
Пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря необходимо оценивать после 2-3 циклов химиотерапии, и если поражение уменьшается или стабилизируется при пересмотре, первоначальную схему лечения следует продолжать в течение 2 циклов химиотерапии. Пациенты с первично неоперабельным поражением, но достигшие большой ПР (частичной ремиссии) после химиотерапии, а также пациенты, у которых после химиотерапии остались только отдельные резектабельные поражения, могут быть рассмотрены для проведения операции или лучевой терапии, что может обеспечить преимущество в выживании при вышеуказанных методах лечения. После полной резекции поражения может быть рассмотрена возможность проведения 2 дополнительных циклов химиотерапии в зависимости от переносимости пациентом. Для пациентов, не рассматривающих хирургическое вмешательство или радиотерапию, обычно рекомендуется не более 6 циклов химиотерапии, в зависимости от эффективности препарата. Если лечение неэффективно после 2 циклов или возникают серьезные побочные эффекты, рекомендуется изменить схему лечения, полностью принимая во внимание общее состояние пациента, степень поражения и схему лечения первой линии.
5.Химиотерапия рака мочевого пузыря неуроэпителиального происхождения
Патологический тип рака мочевого пузыря в основном уроэпителиальный, но все еще существует небольшое количество патологических типов рака не уроэпителиального происхождения, включая аденокарциному, а также сквамозную карциному. Лечение этих пациентов должно быть патоморфологически обоснованным и мультидисциплинарным, при этом хирургия по-прежнему является основным методом, лучевая терапия — важным компонентом лечения, а химиотерапия проводится в щадящем режиме, обычно с использованием схем, чувствительных к этим патологическим типам, таким как сквамозная карцинома, с флуороурацилом, а также паклитакселом. В целом, рекомендации по системной химиотерапии остаются более актуальными для не-уроэпителиальных типов рака мочевого пузыря.
6. Резюме
Каждый год рекомендации NCCN по лечению различных типов опухолей широко соблюдаются. Для рака мочевого пузыря, лечение прогрессирующего рака мочевого пузыря, особенно прогресс медицинского лечения должен быть намного меньше, чем другие распространенные опухоли, ожидая эффективные методы лечения второй линии, такие как целевая терапия и иммунотерапия, но на основе современной доказательной медицины, NCCN по-прежнему нуждается в дальнейшей стандартизации медицинского лечения рака мочевого пузыря в Китае, подчеркивая многодисциплинарное комплексное лечение по-прежнему является основным консенсусом для лечения прогрессирующего рака мочевого пузыря.