Рак желчного пузыря — редкий вид опухоли, но, как и в случае с саркомой, независимо от редкости опухоли, CancerDoctrine считает крайне необходимым разобраться с основными стратегиями лечения этого заболевания, а также с тем, нужно ли проводить генетическое тестирование для направления последующих таргетных препаратов в рамках концепции прецизионной медицины, и стоит ли пытаться использовать препараты для разных видов рака? Есть ли новые исследования, доказывающие эффективность некоторых существующих таргетных препаратов? Обзор рака желчного пузыря Рак желчного пузыря образуется, когда некоторые клетки желчного пузыря подвергаются генетической мутации, теряют нормальную регуляцию роста и превращаются в злокачественные пролиферирующие раковые клетки. Рак желчного пузыря — относительно редкая опухоль. Желчный пузырь — грушевидный орган, расположенный в верхней части брюшной полости под печенью. В желчном пузыре хранится желчь, вырабатываемая печенью, которая используется для переваривания жиров. При расщеплении пищи в желудке и кишечнике желчный пузырь выделяет желчь через трубку, называемую общим желчным протоком, который соединяет желчный пузырь и печень с первой частью тонкой кишки и служит связующим звеном. Желчный пузырь расположен в верхней части брюшной полости под печенью и представляет собой зеленый орган грушевидной формы. Стенка желчного пузыря состоит из трех основных слоев ткани: слизистого (внутренний слой), мышечного (средний слой) и плазматической мембраны (наружный слой). Между этими тремя слоями располагаются опорные узелковые ткани. Первичный рак желчного пузыря возникает из внутреннего слоя и по мере роста постепенно распространяется и метастазирует в наружный слой. В целом риск развития рака желчного пузыря у женщин выше, чем у мужчин. Лечение рака желчного пузыря Лечение рака желчного пузыря необходимо рассматривать в зависимости от различных факторов, таких как стадия заболевания, наличие первичных или рецидивов, морфология раковых клеток под микроскопом и т.д. Только при локализации рака желчного пузыря в первичном очаге без метастазов возможно хирургическое лечение, все остальные способы являются консервативными, направленными на увеличение срока выживания пациента и улучшение качества его жизни. Конечно, наука и техника быстро развиваются, и в ближайшие годы могут появиться новые технологии и методы лечения, позволяющие контролировать опухоль, поэтому, несмотря ни на что, надежда остается на упорство. В настоящее время основными методами лечения рака желчного пузыря являются хирургическое вмешательство, лучевая и химиотерапия. Операция по удалению желчного пузыря и окружающих его тканей, включая близлежащие лимфатические узлы, может быть выполнена путем холецистэктомии. Эта операция обычно выполняется лапароскопически. Если опухоль распространилась и не может быть удалена, то для улучшения качества жизни могут быть использованы следующие процедуры. Хирургическое билиарное шунтирование — если разросшаяся опухоль блокирует поступление желчи в тонкую кишку, то необходимо выполнить эту операцию, при которой желчный пузырь или желчный проток разрезается и подшивается к тонкой кишке, чтобы создать новый путь в обход блокированного участка. Установка стента — если опухоль перекрывает желчные протоки, может быть установлен стент (тонкая гибкая трубка), позволяющий желчи, перекрытой в этой области, выходить наружу. Стент может быть установлен различными способами, в том числе снаружи, вокруг закупоренного участка, чтобы отвести желчь в тонкую кишку. Чрескожное печеночное пункционное билиарное дренирование используется в качестве стратегии разблокирования желчи, если установка стента невозможна. Для лечения обструктивной желтухи, вызванной опухолью. Радиотерапия Существует два вида радиотерапии: внешняя лучевая терапия и внутренняя лучевая терапия. Лечение зависит от типа и стадии опухоли. Химиотерапия Используемые препараты, схема и форма введения химиотерапевтических препаратов зависят от типа и стадии опухоли, и в целом существуют четкие рекомендации. В приведенной ниже таблице показаны некоторые из основных методов лечения и медиана выживаемости при раке желчевыводящих путей. (Примечание: к онкологическим заболеваниям желчевыводящих путей относятся рак желчного пузыря, внутрипеченочная холангиокарцинома и внепеченочная холангиокарцинома). Показатели лечения рака желчных путей и медиана выживаемости Кроме того, пациенты могут принять участие в некоторых клинических исследованиях Информация о клинических исследованиях рака желчного пузыря Целевые методы лечения рака желчного пузыря Теперь рассмотрим данные о целевых методах лечения рака желчного пузыря для тех, кто завершил клиническое исследование. Как видно из приведенной ниже диаграммы, большинство клинических исследований были неселективными. И результаты большинства клинических исследований не столь благоприятны. Данные некоторых завершенных клинических исследований таргетной терапии рака желчного пузыря Из рисунка 5 видно, что для пациентов с неселективным раком желчного пузыря, если они идут по пути таргетной терапии, наиболее высокую частоту объективной ремиссии дает Эбитукс в сочетании с гемцитабином и оксалиплатином. Эбитукс (или панитумумаб) в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами также имеет относительно высокую частоту объективной ремиссии, т.е. белковые антитела против EGFR в комбинации с химиотерапией позволяют достичь высокой частоты объективной ремиссии. Показатели эффективности эрлотиниба, малого молекулярного ингибитора тирозинкиназы, направленного на EGFR, не очень согласуются между собой, самый высокий показатель составляет 8%, а мультитаргетный малый молекулярный препарат сорафениб сам по себе имеет очень смущающие показатели эффективности — 0 в одном исследовании и 2% в другом, при этом эффективность сунитиниба составляет 8,9%. С учетом этих данных больные раком желчного пузыря, которые вслепую пробуют таргетные препараты на основе малых молекул, должны быть несколько осторожны. Конечно, есть и другие таргетные препараты, проходящие соответствующие клинические испытания, о результатах которых мы сообщим позже. Многие данные, приведенные на рис. 5, не относятся к пациентам, включенным в исследование, и некоторые исследования показали, что частота ответа на Her2-таргетные препараты будет намного выше у пациентов с гиперэкспрессией Her2. Поэтому, хотя рак желчного пузыря, который является редким видом рака, не так горяч, как рак легкого, и существует так много исследовательских данных, исходя из текущего понимания, все же стоит рассмотреть вопрос о выборе таргетных препаратов по соответствующей генной мутации и уровню экспрессии белка. И клинические испытания по их изучению действительно есть. Несмотря на отсутствие пока данных, мы дадим краткий обзор каждой генной мутации, таргетных препаратов, которые могут быть использованы, и их научной логики. Генетические изменения в холангиокарциноме и возможные перекрестные препараты Если при холангиокарциноме проводится генетическое тестирование или тестирование уровня экспрессии белков и обнаруживаются генетические изменения, то соответствующие перекрестные препараты показаны на рис. 6, причем для каждого генетического изменения существует свой препарат, а иногда эти препараты необходимо использовать в комбинации. В настоящее время ни один таргетный препарат не одобрен для лечения рака желчного пузыря, а многие из ранее проведенных клинических исследований не проверяли пациентов на наличие генетических мутаций перед применением соответствующих таргетных препаратов, поэтому полученные данные несовершенны. Однако исследователи начали проводить подобные клинические испытания, т.е. набирать пациентов на основе генетических изменений для наблюдения за эффективностью таргетной терапии. Этого стоит ожидать. Мы перелопатили много литературы, но так и не нашли исчерпывающего ответа на этот вопрос. То есть, целесообразно ли использовать генетическое тестирование по всем показаниям при раке желчного пузыря, который отличается от рака желудка. Многие клинические исследования таргетной терапии при генетических мутациях в раке желудка дали отрицательный результат, поэтому проводить генетическое тестирование не имеет смысла, но при раке желчного пузыря об этом ничего не сообщается, и нет полностью отрицательного заключения, поэтому CancerDo считает, что стоит попробовать, а также есть исследования, показывающие, что при высокой экспрессии Her2 и так далее эффективность таргетного препарата действительно намного выше. Эффективность действительно намного выше. Однако генетические изменения при раке желчного пузыря должны быть проверены как на мутации, так и на экспрессию белков, т.е. с использованием технологии секвенирования для выявления возможных мутаций и иммуногистохимии для определения экспрессии таких белков, как EGFR, HER2 и т.д., поскольку, по современным данным, комбинация химиотерапии с препаратом моноклонального антитела EGFR в клинических испытаниях в неселективной популяции может дать относительно высокий процент объективного ответа. Только сочетание генетического тестирования и иммуногистохимии может дать более полное представление о генетических мутациях и выборе таргетных препаратов.