Системная красная волчанка (СКВ) — распространенное аутоиммунное заболевание с множественным поражением органов. До 1950-х годов СКВ считалась неизлечимой, но с 1948 года, когда для лечения СКВ впервые были использованы адренокортикостероиды, выживаемость пациентов с СКВ улучшалась год от года. Впоследствии широкое применение иммуносупрессивных препаратов, таких как циклофосфамид, улучшило прогноз для больных СКВ, и в лечении СКВ был достигнут значительный прогресс. Адренокортикостероиды и иммуносупрессивные препараты и сегодня являются основой лечения SLE.
Однако, хотя традиционные иммуносупрессивные препараты могут принести облегчение, вторичные эффекты инфекции и токсичность лекарств ограничивают их клиническое применение. Специфические биологические агенты, направленные на определенную часть патогенеза SLE, стали основным достижением в лечении SLE в последние годы. Иммуносупрессивные средства и биологические препараты, используемые для лечения SLE, описаны ниже.
I. Иммунодепрессанты
1.Метотрексат (MTX)
MTX — аналог фолиевой кислоты, антагонист метаболизма фолиевой кислоты, который может блокировать синтез ДНК и РНК, а также обладает противовоспалительным и противоиммунным эффектами, механизм его действия заключается в основном в подавлении пролиферации клеток, участвующих в иммунном или воспалительном ответе, и индуцировании апоптоза, а также в подавлении функции факторов моноцитов и лимфоцитов. Пациенты с SLE, особенно с артритными проявлениями.
Основными побочными эффектами MTX являются желудочно-кишечные реакции, гепатотоксичность, поражение легких и гематологические отклонения. Прием фолиевой кислоты может уменьшить или предотвратить побочные эффекты.
2. циклофосфамид (CTX)
CTX — это алкилирующий агент гидрохлорид азотного иприта, который впервые был использован в качестве противоопухолевого препарата, а с 1950-х годов применяется в лечении ревматических заболеваний и постепенно становится одним из основных терапевтических препаратов. CTX оказывает цитотоксическое, иммуносупрессивное и противовоспалительное действие, подавляя пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, подавляя ответ лимфобластоидных клеток на антигенные стимулы и снижая уровень сывороточных иммуноглобулинов.
Основные побочные эффекты CTX включают подавление костного мозга, токсичность мочеполовой системы, желудочно-кишечные реакции, инфекции и повышенную частоту возникновения опухолей. Частота возникновения опухолей может быть увеличена.
3. азатиоприн (AZA)
AZA является антиметаболитом, специфичным для клеточного цикла. AZA в основном используется при волчаночном нефрите и дискоидной волчанке. В целом, AZA слабее CTX и не должен использоваться в качестве препарата первого выбора при волчаночном нефрите (ВН).
Однако у него мало побочных эффектов, и его можно лечить вместе с AZA у пациентов с хронической прогрессирующей волчанкой. Его основными побочными эффектами являются желудочно-кишечные реакции, подавление костного мозга, поражение печени, опухоли, реакции гиперчувствительности и т.д.
4. лефлуномид (LEF)
LEF — это новый тип иммунодепрессанта, одобренный ФАД США в 1998 году для лечения ревматоидного артрита и начавший применяться в Китае в 1999 году. Это низкомолекулярное соединение изофлутол, которое ингибирует активность дегидрогеназы дигидрооротовой кислоты и тирозинкиназы для уменьшения образования пиримидина, что приводит к нарушению синтеза ДНК и, следовательно, подавляет пролиферацию и активацию лимфоцитов и, как следствие, иммунный ответ.
Препарат в основном подавляет пролиферацию лимфоцитов и оказывает незначительное влияние на лейкоциты и тромбоциты. В настоящее время сообщения о применении лефлуномида в лечении СКВ в стране и за рубежом представляют собой резюме небольших экспериментальных исследований, которые первоначально подтвердили его эффективность в снижении активности СКВ и волчаночного нефрита и артрита, но его точная эффективность и статус в лечении СКВ нуждаются в дальнейшем подтверждении в крупномасштабных многоцентровых клинических исследованиях. Его основные побочные эффекты включают диарею, зуд, преходящее повышение трансаминаз и снижение лейкоцитов, а также алопецию. В исследованиях на животных было установлено, что он также является тератогенным, поэтому противопоказан пациентам, которые беременны или собираются забеременеть.
5. Циклоспорин А (CsA)
CsA — гидрофобный циклизованный полипептид из 11 аминокислот, обладающий широким спектром иммуносупрессивного действия. Он в основном используется в индукционной фазе иммунного ответа, т.е. распознавания антигена и клональной пролиферации, и обладает высоким селективным ингибирующим действием на клеточный иммунитет и гуморальный иммунитет к тимусзависимым антигенам. При лечении SLE CsA снижает уровень антител и протеинурию у пациентов, а также уменьшает количество используемых гормонов.
CsA обычно назначается в небольших дозах и в течение длительного курса лечения. Выдающимися преимуществами являются низкий миелосупрессивный эффект и такие побочные эффекты, как повреждение почек, желудочно-кишечные реакции, гипертония, повреждение печени и краснуха. Меньшие дозы могут привести к значительному снижению побочных реакций.
6.Морфомикол (микофенолатемофетил, MMF)
ММФ является иммунодепрессантом нового поколения, в основном за счет ингибирования пуринового метаболического пути гипоксантиннуклеотиддегидрогеназы (IMPDH) избирательно подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, что в свою очередь подавляет гуморальные и клеточные иммунные реакции, ингибирует синтез молекул адгезии клеточной поверхности, подавляет инфильтрацию моноцитов и лимфоцитов и ограничивает воспалительные реакции. Таким образом, ММФ оказывает сильное регулирующее действие на гиперактивный гуморальный и клеточный иммунитет.
ММФ может контролировать активность SLE, подавлять выработку аутоантител, обращать вспять повышение креатинина крови, снижать уровень белка в моче и эритроцитов, улучшать почечную патологию и снижать дозу глюкокортикоидов. По сравнению с другими иммуносупрессивными препаратами побочных эффектов относительно немного, в основном это желудочно-кишечные реакции, подавление костного мозга и инфекции. Этот препарат стоит дороже, и некоторые люди не могут его использовать из-за финансовых проблем.
7.Такролимус
FK506 — макроциклический метаболит с химической структурой, сходной с макролидными антибиотиками. fK506 действует главным образом на лимфоциты и является ингибитором активации Т-клеток. Он ингибирует транскрипцию генов активаторов Т-клеток, таких как IL-2, IL-3, IL-4, гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли и гамма-интерферон, а также ингибирует высвобождение базофилов в коже или легких. гранулоциты и тучные клетки.
В настоящее время FK506 в основном используется для лечения персистирующей сыпи при SLE. Некоторые ученые применяли FK506 для лечения больных SLE, которые не смогли ответить на традиционную лекарственную терапию, и через 6 месяцев у пациентов наблюдалось значительное уменьшение васкулита и снижение индекса активности SLE. Основные побочные эффекты FK506 включают поражение сердечно-сосудистой системы, неврологические симптомы, почечные и гематологические повреждения, электролитные нарушения, интерстициальный фиброз легких и аллергию, но частота побочных эффектов низкая и в основном обратима, и может быть улучшена путем снижения дозы.
8.Приготовление экстракта китайской медицины
В его состав в основном входят Radix Rehmanniae и Paeoniae Generalis. Его иммуномодулирующий эффект достигается в основном за счет усиления функции макрофагов и естественных клеток-киллеров, подавления тимуса и угнетения функции Т-лимфоцитов и В-клеток. Его основные побочные эффекты включают подавление репродуктивной системы, желудочно-кишечные реакции, подавление костного мозга и нарушение кровообращения. Его следует применять с осторожностью из-за более серьезных эффектов Radix et Rhizoma.
Бай Шао — это традиционная китайская медицина, которая используется уже тысячи лет, но извлечение ее активных ингредиентов для самостоятельного лечения заболеваний, особенно ревматических, было открыто только в последние годы. В настоящее время в Китае существует только одна фармацевтическая компания, которая производит общий глюкозид Paeonia lactiflora, обладающий концентрационно-зависимым механизмом двунаправленного регулирования пролиферации Т-клеток и В-клеток.
В настоящее время пафолин в основном используется при ревматоидном артрите, а его применение при SLE находится на стадии клинических испытаний. Клинический опыт применения пафолина в лечении SLE самостоятельно отсутствует, и он может рассматриваться только как вспомогательный препарат при лечении SLE. Основными побочными эффектами являются желудочно-кишечные реакции, а сообщений о подавлении костного мозга, поражении печени или почек не поступало.
Биологические агенты
Биологические агенты для лечения SLE можно разделить на следующие категории: 1. активация и регуляция цитокинов 2. ингибирование активации Т-клеток и индукция Т-клеточной толерантности, блокирование Т-Б-клеточных взаимодействий 3. ингибирование активации В-клеток, тем самым подавляя выработку и осаждение патогенных аутоантител 4. ингибирование активации комплемента и его осаждение
1. активация и регуляция цитокинов
Анти-TNF-α агенты
У пациентов с SLE высокий уровень TNF-α приводит к избыточной продукции IL-1, IL-6 и IL-8. Поэтому анти-TNF-α терапия имеет потенциал для ингибирования этого процесса и, таким образом, для контроля и улучшения SLE. Однако анти-TNF-α агенты в настоящее время используются в основном для лечения ревматоидного артрита, а также анкилозирующего спондилита и псориаза, по которым существует недостаток клинических данных.
Основные побочные реакции включают местное раздражение в месте инъекции, инфекцию, злокачественные новообразования, гематологические и нейроциркуляторные повреждения. Однако распространенные побочные реакции являются легкими, хорошо переносятся и в основном проходят самостоятельно. В настоящее время на рынке представлены следующие препараты-антагонисты TNF-α: инфликсимаб (Remicade), этанерцепт (Enbrel), адалимумаб (Humim) и анакинра (Rineret).
Анти-IL-10 моноклональные антитела
Иммунный комплекс стимулирует синтез IL-10 мононуклеарными клетками периферической крови, что ускоряет регуляцию Т-клеток и вызывает дефект синтеза антител В-клетками, регулируемый Т-клетками. Уровень IL-10 в сыворотке крови повышен у пациентов с активным заболеванием и связан с активностью заболевания.
В открытом предварительном исследовании шесть пациентов с активной формой SLE получали внутривенную инфузию мышиных IgG анти-IL-10 моноклональных антител в течение 3 недель, и при наблюдении в течение 6 месяцев у пациентов наблюдалось улучшение кожных и суставных симптомов, снижение баллов по шкале SLEDAI и уменьшение дозы преднизона. Поэтому антитело против IL-10 является перспективным для использования в рефрактерном SLE, который все еще находится в стадии клинических испытаний и для которого пока не существует лекарства.
Лимфостат-В
Лимфостат-В — это полностью гуманизированное моноклональное антитело против В-лимфоцитстимулирующего фактора (Blys), члена суперсемейства фактора некроза опухоли, который играет важную роль в пролиферации, дифференциации, выживании и выработке антител В-лимфоцитами периферической крови и высокий уровень экспрессии которого может вызвать ряд аутоиммунных заболеваний. Лимфостат-В обладает высоким сродством к В-клеткам и может связываться с факторами, стимулирующими поверхность В-клеток, предотвращая созревание В-клеток после стимуляции, тем самым инактивируя В-клетки в ответ на естественные иммунные стимуляторы и вызывая нормальный апоптоз аутоантителопродуцирующих В-лимфоцитов.
2. ингибирует активацию Т-клеток, вызывает Т-клеточную толерантность и блокирует взаимодействие Т-Б клеток
Анти-CD40 лиганд моноклональное антитело (анти-CD40L моноклональное антитело)
CD40 распределен на поверхности В-клеток, антигенпрезентирующих клеток (APCs) и эндотелиальных/эпителиальных клеток и связывается с лигандом CD40 (CD40L) на поверхности активированных Т-клеток, вызывая пролиферацию и дифференцировку В-клеток. Анти-CD40L моноклональное антитело замедляет прогрессирование заболевания за счет снижения маркеров активации В-клеток и подавления выработки аутоантител и отложения иммунных комплексов в почках. Исследования на животных показали, что лечение анти-CD40L уменьшает тяжесть и продлевает выживаемость при волчаночном мышином нефрите, значительно снижает уровень анти-DDNA антител и улучшает функцию почек.
Слитый белок антигена токсического Т-лимфоцита (CTLA-4Ig)
CTLA-4Ig — антиген, экспрессирующийся на поверхности активированных Т-клеток и играющий вторичную сигнальную роль в активации Т-клеток, блокируя активацию Т-клеток, подавляя выработку цитокинов, а также иммунные ответы на антигены и аутоиммунные реакции. Исследования на животных показали, что CTLA-4Ig снижает секрецию и синтез IL-2, IL-4 и IL-10, а также блокирует выработку аутоантител.
Анти-В7 моноклональные антитела
Молекулы B7, идентифицированные к настоящему времени, включают B7-1 (CD80) и B7-2 (CD86), которые экспрессируются на клетках APC и обеспечивают стимулирующие сигналы для активации Т-лимфоцитов, ингибируют связывание антигенов B7-1 и B7-2 и, возможно, понижают уровень связывания Т-В клеток дозозависимым образом.
Эксперименты показали, что одновременное лечение волчаночных крыс антителами B7-1 и B7-2 снижает уровень антител к ds-ДНК, тормозит развитие нефрита и продлевает время выживания, в то время как оба антитела не оказывают никакого эффекта, а антитела против B7-2 только тормозят выработку аутоантител. Терапевтический эффект анти-В7 моноклональных антител зависит от дозы, причем только более высокие дозы ингибируют костимулирующий ответ Т-клеток. В настоящее время моноклональные антитела анти-В7 не находятся под клиническим наблюдением.