Дата утверждения: 26/03/2007
Дата пересмотра: 04 октября 2014 г.
01 декабря 2015 г.
19 августа 2019 года
04 сентября 2019 года
XX/XX/2020
Рисперидон таблетки инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача
Предупреждения
Повышенная смертность у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией — У пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, повышен риск смертности при применении атипичных антипсихотиков по сравнению с плацебо. Анализ 17 плацебо-контролируемых клинических исследований (средняя продолжительность лечения 10 недель) у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, показал, что риск смерти был в 1,6-1,7 раза выше в группе, получавшей лекарственную терапию, чем в группе, получавшей плацебо. В типичном 10-недельном контролируемом клиническом исследовании уровень смертности составлял приблизительно 4,5% в группе, получавшей лекарство, и 2,6% в группе, получавшей плацебо. Хотя причины смерти были разными, большинство смертей было вызвано сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекциями (например, пневмония). Рисперидон не одобрен для лечения психозов, связанных с деменцией.
Название препарата
Общее название: рисперидон таблетки
Английское название: Risperidone Tablets
Ханьюй пиньинь: Липэйтун Пянь
Ингредиенты
Действующее вещество: Рисперидон
Chemical Name: 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C23H27FN4O2
Молекулярная масса: 410,49
Свойства].
Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления пленочной оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
1. для лечения острой и хронической шизофрении и других психотических состояний с выраженными позитивными симптомами (например, галлюцинации, бред, дезорганизованное мышление, враждебность, подозрительность) и выраженными негативными симптомами (например, неотзывчивость, эмоциональное и социальное безразличие, гипосмия). Он также может уменьшить аффективные симптомы, связанные с шизофренией (например, депрессию, чувство вины, тревогу). Он продолжает оставаться клинически эффективным при поддерживающем лечении пациентов, которые эффективно лечились в острой фазе.
2. может использоваться для лечения маниакальных эпизодов биполярного расстройства, которые характеризуются повышенным настроением, преувеличением или раздражительностью, чрезмерной самооценкой, снижением потребности во сне, ускоренной речью, скачками мыслей, рассеянностью или плохой сообразительностью (включая дезорганизованное или чрезмерное поведение).
Спецификация
2 мг
Дозировка]
1. шизофрения
1 раз в день или 2 раза в день. Рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг дважды в день, увеличивается до 2 мг дважды в день на второй день или до 3 мг на третий день, если переносится, после чего дозу можно поддерживать или корректировать в зависимости от реакции пациента.
Рекомендуемый диапазон доз рисперидона составляет 4-8 мг в день, а диапазон эффективных доз рисперидона — 4-16 мг в день, но следует отметить, что дозы выше 6 мг в день (в соответствии с режимом приема два раза в день) могут быть не более эффективными, чем более низкие дозы, и могут привести к усилению экстрапирамидных симптомов или других побочных эффектов, поэтому дозу следует подбирать соответствующим образом, основываясь на реакции пациента, и не следует использовать ее без Дозы свыше 6 мг в день обычно не рекомендуются без установленной необходимости. Безопасность доз свыше 16 мг в сутки не оценивалась, поэтому рисперидон не следует назначать в дозах свыше 16 мг в сутки.
Клинические испытания показали эффективность рисперидона в задержке рецидивов при шизофрении в дозах от 2 до 8 мг в день и безопасность однократного ежедневного режима дозирования. В ходе исследования начальная доза составляла 1 мг в первый день, увеличивалась до 2 мг ежедневно на второй день и до 4 мг ежедневно на третий день, после чего дозу можно было поддерживать или корректировать в зависимости от реакции пациента.
Как правило, дозу рисперидона следует корректировать медленно. Интервал между корректировками дозы обычно составляет не менее одной недели. Для корректировки рекомендуемая разовая доза составляет от 1 до 2 мг.
Необходимость дальнейшего применения данного препарата и соответствующую дозу следует периодически оценивать во время лечения. При переходе с другого антипсихотика на данный препарат следует отменить ранее применявшийся антипсихотик. Необходимость продолжения приема противопаркинсонических препаратов следует периодически пересматривать.
2. маниакальные эпизоды биполярного расстройства
Один раз в день. Рекомендуемая начальная доза составляет 1-2 мг один раз в день. Идеальная терапевтическая доза для большинства пациентов составляет от 2 до 6 мг в день, с корректировкой дозы по мере необходимости для пациента. Корректировка дозы должна производиться в пределах 1 мг в день с интервалом не менее 24 часов или более.
Необходимость дальнейшего применения данного препарата и соответствующую дозу следует периодически оценивать во время лечения.
3. дозирование у пациентов с почечными и печеночными заболеваниями
Пациенты с заболеваниями почек обладают более низкой способностью очищать активный ингредиент антипсихотических препаратов, чем обычные взрослые, а у пациентов с печеночной недостаточностью концентрация несвязанной фракции рисперидона в плазме крови выше, чем у обычных людей.
У пациентов с почечными и печеночными заболеваниями начальная и поддерживающая доза должны быть снижены вдвое, а величина и скорость корректировки дозы должны быть уменьшены. Рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг два раза в день и может быть постепенно увеличена до 1-2 мг два раза в день в зависимости от потребностей пациента, с интервалом между корректировками дозы не менее одной недели. Клинический опыт применения препарата у пациентов с почечными и печеночными заболеваниями ограничен, поэтому препарат следует назначать с осторожностью.
[Неблагоприятные реакции].
Этот препарат не был одобрен для других показаний, кроме маниакальных эпизодов у взрослых с шизофренией и биполярным расстройством. Приведенные ниже побочные реакции взяты из информации, содержащейся в оригинальном вкладыше к препарату.
Наиболее распространенные побочные реакции в клинических исследованиях (≥5% и в два раза чаще, чем в группе плацебо) включали: болезнь Паркинсона, неспособность сидеть спокойно, дистония, тремор, седативный эффект, головокружение, беспокойство, нечеткость зрения, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, расстройство желудка, диспепсия, диарея, гиперсаливация, запор, сухость во рту, повышенный аппетит, увеличение веса, усталость, сыпь, заложенность носа, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит. боль в горле.
Наиболее распространенные побочные реакции, которые привели к прекращению приема препарата в клинических исследованиях (привели к прекращению приема препарата у > 1% взрослых и/или > 2% педиатрических пациентов), включали: тошноту, сонливость, седативный эффект, рвоту, головокружение и неспособность сидеть спокойно (см. раздел [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ], приведшие к прекращению приема препарата).
Данные, описанные в этом разделе, взяты из базы данных клинических исследований, включающей взрослых и педиатрических пациентов с шизофренией, биполярной манией, аутизмом, получающих однократные или многократные дозы рисперидона, педиатрических пациентов с другими психическими расстройствами и пациентов с деменцией, всего 9803 случая. Из этих 9 803 пациентов 2 687 получали рисперидон, участвуя в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Статус и продолжительность лечения рисперидоном значительно различались, включая (перекрывающиеся классификации) двойные слепые, фиксированные и переменные дозы, плацебо или активные контролируемые и открытые фазовые исследования, стационарных и амбулаторных пациентов, краткосрочное (до 12 недель) и долгосрочное (до 3 лет) дозирование. Безопасность оценивалась путем сбора информации о нежелательных явлениях и проведения физического обследования, жизненных показателей, массы тела, лабораторных анализов и ЭКГ.
Опыт проведения клинических испытаний
Частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, не может быть напрямую сравнена с частотой побочных реакций в клинических испытаниях другого препарата и не отражает частоту побочных реакций в клинической практике, поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях.
Общие побочные реакции в двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях —- Шизофрения
Взрослые пациенты с шизофренией
В таблице 1 перечислены побочные реакции, о которых сообщалось у ≥2% взрослых пациентов с шизофренией, получавших рисперидон в трех 4-8-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях.
Таблица 1 Пациенты, получавшие рисперидон, в ≥2% (и больше, чем в группе плацебо) двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований
взрослые пациенты с шизофренией сообщили о побочных реакциях
Побочные реакции плацебо (N=366) (N=198) (N=225) Заболевание сердечно-сосудистой системы Тахикардия 130 Заболевание глазных органов Затуманенное зрение 311 Заболевание желудочно-кишечного тракта Тошнота 944 Запор 896 Несварение желудка 865 Сухость во рту 401 Абдоминальный дискомфорт 311 Гиперсаливация21<1 диарея211 системные заболевания усталость310 боль в груди221 слабость21<1 инфекционные и инвазивные заболевания назофарингит343 инфекция верхних дыхательных путей231 синусит121 инфекция мочевыводящих путей130 различные анализы повышение креатинфосфокиназы12<1 повышение частоты сердечных сокращений<120 различные заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани боль в спине411 боль в суставах 23<1 боль в конечностях211 различные неврологические расстройства болезнь Паркинсона*14178 неспособность сидеть неподвижно*10103 седация1052 головокружение742 дистония*342 тремор*231 постуральное головокружение200 психические расстройства бессонница322527 тревожность161111 респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства заложенность носа462 одышка120 эпистаксис<120 Нарушения кожи и подкожных тканей Сыпь141 Сухость кожи130 Сосудистые нарушения Ортостатическая гипотензия210* Расстройства Паркинсона включают экстрапирамидные расстройства, мышечно-тонические нарушения, болезнь Паркинсона, зубчато-колесные тонические нарушения, двигательную неспособность, брадикинезию, гипокинезию, маскообразное лицо, мышечно-тонические нарушения и болезнь Паркинсона. Неспособность к сидячей работе включает неспособность сидеть неподвижно и возбуждение. Дистония включает в себя дистонию, миоспазм, непроизвольные сокращения мышц, мышечные контрактуры, вращение глаз и паралич языка. Тремор включает тремор и тремор покоя Паркинсона.
Педиатрические пациенты с шизофренией
В таблице 2 перечислены побочные реакции, о которых сообщалось у ≥5% пациентов с детской шизофренией, получавших лечение рисперидоном, в ходе 6-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.
Таблица 2 Лечение рисперидоном ≥5% (и больше, чем в группе плацебо) в двойном слепом исследовании
педиатрических пациентов с шизофренией, сообщающих о побочных реакциях
Процент пациентов, сообщивших о побочных реакциях Рисперидон Системно-органическая классификация От 1 до 3 мг/сут От 4 до 6 мг/сут Побочные реакции плацебо (N=55) (N=51) (N=54) Желудочно-кишечные расстройства Гиперсаливация 0102 Все виды неврологических расстройств Седация 24124 Болезнь Паркинсона* 162811 Тремор 11106 Неспособность сидеть неподвижно* 9104 Головокружение 7142 Дистония *260 Психиатрическая категория Тревожность 760* Болезнь Паркинсона включает экстрапирамидные расстройства, мышечный тонус, тонус опорно-двигательного аппарата и гипокинезию. Неспособность к сидячей работе включает неспособность сидеть неподвижно и возбуждение. Дистония включает миотонию и глазодвигательные вращения.
Общие побочные реакции в двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях —- Биполярная мания
Взрослые пациенты с биполярным маниакальным расстройством
В таблице 3 перечислены побочные реакции, о которых сообщалось у взрослых пациентов с биполярной маниакальностью, получавших ≥2% рисперидона в четырех 3-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии.
Таблица 3 Двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования монотерапии ≥2% (и больше, чем в группе плацебо) пациентов, получавших лечение рисперидоном
Взрослые пациенты с биполярным маниакальным расстройством, сообщающие о побочных реакциях
Процент пациентов, сообщивших о побочных реакциях Система/орган Классификация побочных реакций Рисперидон плацебо От 1 до 6 мг/день (N=424) (N=448) Нарушения глазных органов Помутнение зрения21 Нарушения желудочно-кишечного тракта Тошнота52 Диарея32 Гиперсаливация31 Желудочный дискомфорт2<1 Системные нарушения Усталость21 Различные неврологические нарушения Болезнь Паркинсона*259 Седация114 Неспособность сидеть спокойно*93 Тремор*63 Головокружение65 Дистония*51 Сонливость21* Болезнь Паркинсона включает экстрапирамидные расстройства, болезнь Паркинсона, мышечный тонус, гипокинезия, мышечный тонус, миотония, брадикинезия, зубчатый тонус. Беспокойство включает неспособность усидеть на месте и возбуждение. Тремор включает тремор и тремор покоя Паркинсона. Дистония включает миотонию, миоспазм, вращение глаз и косоглазие.
В таблице 4 перечислены побочные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов с биполярной маниакальностью, получавших ≥2% рисперидона в двух 3-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях дополнительного лечения.
Таблица 4 Двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования адъювантной терапии у ≥2% (и больше, чем в группе плацебо) пациентов, получавших лечение рисперидоном
Взрослые пациенты с биполярным маниакальным расстройством, сообщающие о побочных реакциях
Процент пациентов, сообщивших о побочных реакциях Система/Орган классификация Рисперидон
+ стабилизатор настроения Плацебо + стабилизатор настроения Побочные реакции (N=127) (N=126) Нарушения со стороны сердечных органов Учащенное сердцебиение20 Желудочно-кишечные нарушения Диспепсия98 Тошнота64 Диарея64 Гиперсаливация20 Системные нарушения Боль в груди21 Инфекционные и инвазивные нарушения Инфекции мочевыводящих путей21 Все виды неврологических нарушений Болезнь Паркинсона*144 Седация94 Неспособность сидеть неподвижно*80 Головокружение72 Тремор62 Сонливость21 Психические расстройства Тревожность32 Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства Боль в горле52 Кашель20* Болезнь Паркинсона включает экстрапирамидные расстройства, гипокинезию и брадикинезию. Неспособность к сидячей работе включает неспособность сидеть неподвижно и возбуждение.
Педиатрические пациенты с биполярным маниакальным расстройством
В таблице 5 перечислены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе 3-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования на ≥5% лечившихся рисперидоном педиатрических пациентов с биполярной маниакальностью.
Таблица 5 Пациенты, получавшие лечение рисперидоном в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ≥5% (и больше, чем в группе плацебо) от
педиатрические пациенты с биполярной манией, сообщающие о побочных реакциях
Процент пациентов, сообщивших о побочных реакциях Рисперидон Система/орган Классификация 0,5-2,5 мг/день 3-6 мг/день Побочные реакции плацебо (N=50) (N=61) (N=58) Нарушения глазных органов Затуманенное зрение 470 Нарушения желудочно-кишечного тракта Боль в эпигастральной области 16135 Тошнота 16137 Рвота 10105 Диарея 872 Диспепсия 1032 Желудочный дискомфорт 602 Системные заболевания Усталость18303 Нарушения обмена веществ и питания Повышенный аппетит472 Различные неврологические расстройства Седация425619 Головокружение16135 Болезнь Паркинсона*6123 Дистония*650 Неспособность сидеть неподвижно*082 Психические расстройства Тревожность083 Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства Боль в горле1035 Расстройства кожи и подкожной клетчатки Сыпь072* Болезнь Паркинсона, включая анкилоз опорно-двигательного аппарата, экстрапирамидные расстройства, брадикинезия и шейный тонус. Дистония включает в себя дистонию, ларингоспазм и миастению гравис. Беспокойство включает неспособность усидеть на месте и возбуждение.
Распространенные побочные реакции в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях —- аутизм
В таблице 6 перечислены побочные реакции, о которых сообщалось у ≥5% педиатрических пациентов с возбуждением, связанным с аутизмом, получавших лечение рисперидоном, в двух 8-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях и одном 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.
Таблица 6 Лечение рисперидоном ≥5% (и больше, чем в группе плацебо) в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях
Побочные реакции, зарегистрированные у педиатрических пациентов с раздражительностью, связанной с аутизмом
Процент пациентов, сообщивших о побочных реакциях Рисперидон Системная/органная классификация от 0,5 до 4,0 мг/сут Побочные реакции плацебо (N=107) (N=115) Желудочно-кишечные расстройства Рвота 2017 Запор 176 Сухость во рту 104 Тошнота 85 Повышенное слюноотделение 71 Системные расстройства и различные реакции в месте введения Усталость 319 Лихорадка 1613 Жажда 74 Инфекционные и инвазивные расстройства Назофарингит 199 ринит97 инфекции верхних дыхательных путей83 различные тесты увеличение веса82 нарушения обмена веществ и питания повышенный аппетит4415 различные неврологические расстройства седация6315 слюноотделение124 головная боль1210 тремор81 головокружение82 паркинсонизм*81 почечные и мочевые расстройства энурез1610 респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства кашель1712 переполнение носа1210 заложенность носа104 кожа и нарушения подкожной клетчатки Сыпь85* Болезнь Паркинсона, включая тонус опорно-двигательного аппарата, экстрапирамидные нарушения, мышечный тонус, тонус зубчатых колес и миотонию.
Другие побочные реакции, наблюдаемые во время клинических испытаний рисперидона и/или палиперидона
В плацебо-контролируемых, активных-контролируемых, открытых исследованиях рисперидона у взрослых и педиатрических пациентов также наблюдались следующие побочные реакции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, агранулоцитопения, нейтропения
Заболевания органов сердца: брадикардия, синусовая брадикардия, синусовая тахикардия, синусовая аритмия, AV блокада первой степени, блокада ветвей левого пучка, блокада ветвей правого пучка, AV блокада, нарушения проводимости, удлиненный интервал QT ЭКГ, синдром постуральной тахикардии.
Заболевания уха и вагуса: оталгия, шум в ушах, головокружение.
Нарушения эндокринной системы: гиперпролактинемия, определение глюкозы в моче.
заболевания глазных органов: застой в глазах, выделения из глаз, конъюнктивит, ротация глаз, отек век, припухлость век, образование корочек по краям век, сухость глаз, повышенное слезотечение, светобоязнь, глаукома, снижение остроты зрения, нарушения подвижности глаз.
Желудочно-кишечные расстройства: дисфагия, твердый стул, недержание кала, гастрит, гастроэнтерит, опухшие губы, лабиринтит, недостаток слюны, метеоризм, опухший язык, зубная боль.
системные нарушения: периферические отеки, жажда, нарушение походки, гриппоподобное заболевание, контузионный отек, отек, озноб, отсутствие реакции, недомогание, дискомфорт в груди, отек лица, недомогание, генерализованный отек, синдром отмены препарата, озноб в конечностях, эмоциональные отклонения, боль, оперкулярная боль, твердые узлы.
Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности к лекарствам, реакции гиперчувствительности, аллергические реакции быстрого типа.
Инфекционные и инвазивные заболевания: инфекционная пневмония, грипп, инфекции уха, вирусные инфекции, фарингит, тонзиллит, бронхит, инфекции глаз, местные инфекции, инфекции, цистит, целлюлит, средний отит, грибок ногтей, клещевой дерматит, бронхопневмония, респираторные инфекции, трахеобронхит, хронический средний отит.
Различные анализы: повышенная температура тела, повышенный пролактин, повышенная аланиновая трансаминаза, повышенная гамма-глутамилтрансфераза, аномальная ЭКГ, повышенное количество эозинофилов, пониженное количество лейкоцитов, повышенная глюкоза в крови, пониженный гемоглобин, пониженный удельный объем эритроцитов, пониженная температура тела, пониженное артериальное давление, повышенные трансаминазы, повышенные печеночные ферменты.
Нарушения обмена веществ и питания: снижение аппетита, раздражительная жажда, анорексия, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, гипергликемия, гиперинсулинемия.
различные заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скованность суставов, припухлость суставов, боль в груди, боль в опорно-двигательном аппарате, нарушения осанки, миалгия, боль в шее, миастения гравис, рабдомиолиз
Различные неврологические расстройства: нарушения равновесия, нарушения внимания, дизартрия, дисфония, потеря реакции на стимул, снижение уровня сознания, двигательные расстройства, транзиторные ишемические атаки, нарушения координации, цереброваскулярные аварии, нарушения речи, синкопе, потеря сознания, гипестезия, поздняя дискинезия, двигательные расстройства (включая позднюю дискинезию, хорею, хореоатетоидную дискинезию, двигательные нарушения, мышечные подергивания (включая позднюю дискинезию, миоклонус), церебральная ишемия, цереброваскулярные нарушения, синдром злокачественного сдавливания нервов, диабетическая кома, тремор головы, гиперсомния, судороги (включая большие судороги), сенсорные нарушения, психомоторная гиперактивность, гиперкинезия, синдром беспокойных ног, дистония (включая блефароспазм, шейный спазм, дистония передней дуги, лицевой спазм, гипертония, ларингоспазм, миотония). угловая ретрофлексия, спазм ротоглотки, ретрофлексия боковой дуги, спастический смех, тики рук и ног, спазмы языка, стискивание зубов), болезнь Паркинсона (включая аномальные межбровные рефлексы).
Психические расстройства: возбуждение, эмоциональное отупение, помутнение сознания, трудности с засыпанием, промежуточное легкое пробуждение бессонница, нервное беспокойство, нарушения сна, вялость, снижение либидо и отсутствие сексуального удовольствия, депрессия, кошмары.
Заболевания почек и мочевыделительной системы: энурез, затрудненное мочеиспускание, частое мочеиспускание, недержание мочи.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея, увеличение мужской груди, переполнение груди, вагинальные выделения, нарушения менструального цикла (включая нерегулярные и нечастые месячные), задержка менструации, эректильная дисфункция, ретроградная эякуляция, нарушения эякуляции, нарушение эякуляции, сексуальная дисфункция, увеличение груди, выделения из груди, дискомфорт в груди.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: круп, аспирационная пневмония, заложенность пазух, дисфония, кашель, застой в легких, заложенность дыхательных путей, хрипы, нарушения дыхания, гипервентиляция, отек носа.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: эритема, обесцвечивание кожи, поражения кожи, зуд, поражения кожи, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, генерализованная сыпь, макулопапулезная сыпь, акне, кератоз кожи, себорейный дерматит, перхоть, экзема, лекарственная сыпь, крапивница.
Нарушения сосудов и лимфатических сосудов: гипотония, гиперемия, гипертония.
Побочные реакции, приводящие к прекращению приема препарата
Шизофрения — взрослые
В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях примерно 7% (39/564) пациентов, получавших рисперидон, прекратили лечение из-за побочных реакций по сравнению с 4% (10/225) пациентов в группе плацебо. Нежелательные реакции, которые привели к прекращению приема препарата у ≥2 пациентов, получавших рисперидон.
Таблица 7 Нежелательные реакции, приведшие к прекращению лечения у ≥2 взрослых пациентов, получавших лечение рисперидоном, в исследовании по шизофрении
Рисперидон 2-8 мг/день> 8-16 мг/день Плацебо Побочные реакции (N=366) (N=198) (N=225) Головокружение 1,4% 1,0% 0% Тошнота 1,4% 0% 0% Рвота 0,8% 0% 0% Паркинсона 0,8% 0% 0% Сонливость 0,8% 0% 0% Дистония 0,5% 0% 0% Ажитация 0,5% 0% 0% 0% Боль в животе 0,5%0%0%Вертикальная гипотония0,3%0,5%0%Невозможность сидеть неподвижно0,3%2,0%0%
В двойных слепых, плацебо-контролируемых и активных контролируемых исследованиях 1% пациентов в группе, получавшей плацебо, и 3,4% пациентов в группе с активным контролем прекратили прием препарата из-за экстрапирамидных симптомов, включая паркинсонизм, неспособность к сидячей работе, дистонию и позднюю дискинезию.
Шизофрения —- Педиатрия
В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях примерно 7% (7/106) пациентов, получавших рисперидон, прекратили лечение из-за побочных эффектов по сравнению с 4% (2/54) пациентов в группе плацебо. Нежелательные реакции, связанные с прекращением приема препарата по крайней мере у одного пациента, получавшего рисперидон, включали: головокружение (2%), сонливость (1%), седативный эффект (1%), сонливость (1%), беспокойство (1%), нарушение равновесия (1%), гипотензию (1%) и сердцебиение (1%).
Биполярная мания —- Взрослые
В двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии рисперидоном примерно 6% (25/448) пациентов, получавших рисперидон, прекратили лечение из-за побочных эффектов по сравнению с 5% (19/424) пациентов в группе плацебо. Нежелательные реакции, которые привели к прекращению лечения у пациентов, получавших рисперидон, включали в себя
Таблица 8 Нежелательные реакции, приведшие к прекращению лечения у ≥2 взрослых пациентов, получавших лечение рисперидоном в рамках испытания на биполярную манию
Рисперидон 1-6 мг/день плацебо Побочные реакции (N=448) (N=424) Болезнь Паркинсона 0,4% 0% Сонливость 0,2% 0% Головокружение 0,2% 0% Повышение аланиновой аминотрансферазы 0,2% 0,2% Повышение аспартатаминотрансферазы 0,2% 0,2%
Биполярная мания —- Педиатрия
В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях примерно 12% (13/111) пациентов, получавших рисперидон, прекратили лечение из-за побочных эффектов по сравнению с 7% (4/58) пациентов в группе плацебо. Нежелательные реакции, связанные с прекращением приема препарата более чем у одного педиатрического пациента, получавшего рисперидон, включали тошноту (3%), сонливость (2%), седативный эффект (2%) и рвоту (2%).
Аутизм —- Педиатрия
В двух 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях среди педиатрических пациентов с раздражительностью, связанной с аутизмом (n=156), 1 пациент, получавший рисперидон, прекратил лечение из-за нежелательного явления (болезнь Паркинсона); 1 пациент в группе плацебо прекратил лечение из-за нежелательного явления.
Дозозависимость побочных реакций в клинических испытаниях
Экстрапирамидные симптомы
Данные двух исследований фиксированных доз препарата у взрослых пациентов с шизофренией свидетельствуют о дозозависимости экстрапирамидных симптомов, связанных с лечением рисперидоном.
В 8-недельном исследовании, в котором сравнивались 4 фиксированные дозы рисперидона (2, 6, 10 и 16 мг/день), для измерения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) использовались два метода: (1) баллы болезни Паркинсона (среднее изменение относительно исходного уровня) по шкале экстрапирамидных симптомов; и (2) частота спонтанных жалоб на ЭПС.
Таблица 9
Группа доз плацебо рисперидон
2 мг рисперидона
6 мг рисперидона
10 мг рисперидона
16 мг Болезнь Паркинсона 1.20.91.82.42.6EPS заболеваемость 13% 17% 21% 21% 35%
В 8-недельном исследовании, в котором сравнивались пять фиксированных доз рисперидона (1, 4, 8, 12 и 16 мг/день), для измерения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) использовался аналогичный подход.
Таблица 10
Группы доз Рисперидон
1 мг рисперидона
4 мг рисперидона
8 мг рисперидона
12 мг рисперидона
16 мг Паркинсон 0.61.72.42.94.1EPS заболеваемость 7% 12% 17% 18% 20% Дистония
Эффект класса: В дни, предшествующие лечению, у восприимчивых пациентов могут наблюдаться симптомы дистонии — длительного периода аномального сокращения групп мышц. Симптомы дистонии включают: мышечные спазмы в шее, которые иногда могут переходить в чувство сдавливания горла, дисфагию, одышку и/или западение языка. Хотя эти симптомы могут возникать и при низких дозах, они проявляются с большей частотой и тяжестью при лечении сильными антипсихотиками первого поколения в высоких дозах. Повышенный риск развития острой дистонии наблюдается у мужчин и в более молодых возрастных группах.
Другие неблагоприятные события
Для корреляции нежелательных явлений с дозой были изучены данные о нежелательных явлениях, извлеченные из контрольного списка побочных эффектов большого исследования, в котором сравнивались пять фиксированных доз рисперидона (1, 4, 8, 12 и 16 мг/день). Тест Кохрана-Армитажа на наличие тенденций в таких данных выявил положительную тенденцию (p <0,05) для следующих побочных реакций: сонливость, нарушения зрения, головокружение, сердцебиение, увеличение веса, эректильная дисфункция, эякуляторная дисфункция, сексуальная дисфункция и обесцвечивание кожи.
Изменения массы тела
Увеличение веса наблюдалось в краткосрочных контролируемых исследованиях и долгосрочных неконтролируемых исследованиях у взрослых и педиатрических пациентов (см. [Предостережение] ).
Изменения электрокардиографических параметров
В объединенных плацебо-контролируемых исследованиях для взрослых сравнение между группами показало отсутствие статистически значимых различий между рисперидоном и плацебо в отношении средних изменений параметров ЭКГ (включая QT, QTc, интервал PR и частоту сердечных сокращений) по сравнению с исходным уровнем. При объединении всех доз рисперидона в рандомизированных контролируемых исследованиях по нескольким показаниям среднее увеличение частоты сердечных сокращений составило 1 удар в минуту, тогда как у пациентов в группе плацебо изменений не наблюдалось. В краткосрочных исследованиях при шизофрении более высокие дозы рисперидона (от 8 до 16 мг/день) были связаны с более высоким средним увеличением частоты сердечных сокращений (от 4 до 6 ударов в минуту) по сравнению с плацебо. В объединенных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов с острой манией наблюдалось небольшое снижение средней частоты сердечных сокращений, которое было одинаковым во всех группах лечения.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях среди детей и подростков (от 5 до 16 лет) с аутизмом среднее изменение частоты сердечных сокращений составило 8,4 ударов в минуту в группе рисперидона по сравнению с 6,5 ударов в минуту в группе плацебо. Других значительных изменений в параметрах ЭКГ не наблюдалось.
В плацебо-контролируемых исследованиях у остро маниакальных детей и подростков (10-17 лет) не было отмечено значительных изменений параметров ЭКГ, и только в группе рисперидона произошло преходящее увеличение частоты пульса (<6 ударов в минуту). Клинически значимых изменений параметров ЭКГ (включая скорректированные интервалы QT) между группами лечения или внутри групп с течением времени не наблюдалось в 2 контролируемых исследованиях у подростков с шизофренией (в возрасте от 13 до 17 лет).
Постмаркетинговый опыт
Во время применения рисперидона и/или палиперидона после утверждения препарата были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку сообщения о таких реакциях поступали спонтанно от неизвестной по размеру группы, не всегда удавалось достоверно оценить частоту побочных реакций или определить причинно-следственную связь с воздействием препарата. Такие побочные реакции включают: алопецию, тахифилаксию, ангионевротический отек, фибрилляцию предсердий, остановку сердца и легких, диабетический кетоацидоз, дисгевзию, гипогликемию, гипотермию, закупорку кишечника, дисрегуляцию секреции антидиуретического гормона, кишечную непроходимость, желтуху, манию, панкреатит, аденому гипофиза, преждевременное половое созревание, легочную эмболию, удлинение интервала QT, синдром апноэ сна, внезапную смерть, тромбоцитопению, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, задержку мочи. Уменьшение пурпуры, задержка мочи, водная интоксикация, дефицит гранулоцитов, сахарный диабет, кататония, лунатизм, расстройства пищевого поведения, связанные со сном, интраоперационный синдром расслабления радужки, тромбоз глубоких вен, неонатальный синдром отмены препарата, аномальная эрекция полового члена.
Противопоказания]
Противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к рисперидону, палиперидону или вспомогательным веществам, входящим в состав данного препарата.
Меры предосторожности】
Данный препарат не одобрен для других показаний, кроме маниакальных эпизодов у взрослых с шизофренией и биполярным расстройством. Следующие меры предосторожности взяты из информации, содержащейся в оригинальном вкладыше к лекарству.
Пациенты с болезнью Альцгеймера
1.1 Общая смертность
Объединенный анализ 17 контролируемых исследований нескольких атипичных антипсихотиков, включая данный препарат, показал увеличение смертности среди пожилых пациентов с деменцией в группе атипичных антипсихотиков по сравнению с группой плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях с применением данного препарата в этой популяции смертность составила 4,0% и 3,1% для пациентов в группах препарата и плацебо, соответственно. Средний возраст пациентов, которые умерли, составил 86 лет (диапазон от 67 до 100 лет).
1.2 Комбинация с фуросемидом
В плацебо-контролируемых исследованиях этого препарата у пациентов с деменцией смертность была выше у пациентов, принимавших рисперидон в комбинации с фуросемидом, чем у пациентов, принимавших только рисперидон или фуросемид: 7,3% (средний возраст 89 лет, диапазон 75-97 лет), 3,1% (средний возраст 84 года, диапазон 70-96 лет) и 4,1% (средний возраст 80 лет, диапазон 67-90 лет) соответственно. В двух из четырех клинических исследований наблюдалась повышенная смертность среди пациентов, сочетавших фуросемид с данным препаратом.
Хотя четкого патофизиологического механизма, объясняющего это явление, не выявлено, а причины смерти у разных пациентов различны, необходимо тщательно оценивать пользу риска при назначении рисперидона и фуросемида в комбинации пожилым пациентам. У пациентов, принимающих рисперидон в комбинации с другими диуретиками, не наблюдалось увеличения смертности, как описано выше. Поскольку обезвоживание является очень важным фактором смертности у пациентов с деменцией, его следует по возможности избегать.
Цереброваскулярные аварии (ЦВА)
В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с деменцией (средний возраст 85 лет, диапазон 73-97 лет) в группе рисперидона наблюдалась более высокая частота неблагоприятных цереброваскулярных событий (цереброваскулярные аварии и транзиторные ишемические атаки), включая смерть, по сравнению с группой плацебо.
Ортостатическая гипотензия
Из-за блокирующего действия препарата на a-рецепторы может возникнуть вертикальная гипотензия, особенно на начальном этапе коррекции дозы. Клинически значимая гипотензия наблюдалась при использовании постмаркетинговых комбинаций антигипертензивных препаратов. Данный препарат следует применять с осторожностью у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушения проводимости, обезвоживание, гиповолемия или цереброваскулярные заболевания); дозу следует увеличивать постепенно в соответствии с рекомендациями (см. [Дозировка]), а при возникновении гипотензии следует рассмотреть возможность снижения дозы.
Лейкопения, нейтропения и дефицит гранулоцитов
Сообщалось о случаях лейкопении, нейтропении и дефиците гранулоцитов при приеме антипсихотиков (включая рисперидон). Во время постмаркетингового наблюдения сообщения о дефиците гранулоцитов были очень редкими (<1/10 000 пациентов).
Пациенты с историей значительного снижения лейкоцитов или лекарственно-индуцированной лейкопении/нейтропении должны находиться под наблюдением в течение первых нескольких месяцев после начала лечения, и прекращение приема препарата должно быть рассмотрено, как только наблюдается значительное снижение лейкоцитов при отсутствии других предрасполагающих факторов.
Пациентов с клинически значимой нейтропенией следует тщательно наблюдать на предмет признаков или симптомов лихорадки или других инфекций и при их развитии немедленно начать лечение. У пациентов с тяжелой нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов <1 x 109/л) прием препарата следует прекратить и контролировать количество лейкоцитов до тех пор, пока оно не вернется к норме.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)
Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии при использовании антипсихотических препаратов. Поскольку факторы риска развития ВТЭ часто присутствуют у пациентов, получающих антипсихотики, следует определить все возможные факторы риска ВТЭ до и во время лечения данным препаратом и принять профилактические меры.
Отсроченная дискинезия/экстрапирамидные симптомы (TD/EPS)
Как и все другие препараты, обладающие свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, этот препарат может вызывать дискинезию замедленного типа, которая характеризуется ритмичными непроизвольными движениями, в основном языка и лица. Сообщалось, что возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии, а данный препарат реже вызывает экстрапирамидные симптомы, чем другие обычные антипсихотики, и поэтому имеет более низкий риск возникновения поздней дискинезии по сравнению с обычными антипсихотиками. При развитии симптомов двигательных расстройств замедленного типа следует прекратить прием всех антипсихотиков.
Экстрапирамидные симптомы и психостимуляторы — Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, получающих комбинацию психостимуляторов (например, метилфенидата) и рисперидона, так как экстрапирамидные симптомы могут возникать при корректировке одного или обоих препаратов. Следует рассмотреть возможность постепенного прекращения приема одного или обоих терапевтических средств (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Злокачественный синдром нейроблокатора (ЗСН)
Злокачественный синдром нейроблокаторов, характеризующийся гипертермией, мышечным тонусом, вегетативной неустойчивостью, измененным сознанием и повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, отмечался при применении обычных антипсихотиков, а также может включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. В этом случае следует прекратить прием всех антипсихотических препаратов, включая данный препарат.
Болезнь Паркинсона или деменция с тельцами Леви
У пациентов с деменцией с тельцами Леви или болезнью Паркинсона преимущества и недостатки назначения антипсихотиков, включая данный препарат, должны быть сопоставлены с возможным повышенным риском развития злокачественного синдрома нейроблокатора. В то же время вышеперечисленные группы обладают повышенной чувствительностью к антипсихотическим препаратам и могут испытывать спутанность сознания, заторможенность и постуральную неустойчивость с частыми падениями в дополнение к экстрапирамидным симптомам.
Гипергликемия и сахарный диабет
Во время применения данного продукта сообщалось о гипергликемии, сахарном диабете и обострении уже существующего диабета. Присущий шизофрении высокий риск развития диабета и повышенная распространенность диабета в обычной популяции осложняют оценку корреляции между применением атипичных антипсихотиков и нарушениями уровня глюкозы. Из-за этих сложностей связь между применением атипичных антипсихотиков и побочными явлениями, связанными с гипергликемией, не может быть полностью понята, и пациенты, получающие лечение атипичными антипсихотиками (включая данный препарат), должны находиться под наблюдением на предмет симптомов гипергликемии и сахарного диабета.
Дислипидемия
У пациентов, получавших атипичные антипсихотики, наблюдались аномальные изменения дислипидемии.
Увеличение веса
Сообщалось о значительном увеличении веса. При использовании данного продукта необходимо контролировать вес.
Гиперпролактинемия
Как и в случае с другими препаратами, антагонизирующими дофаминовые D2-рецепторы, уровень пролактина может повышаться при использовании данного препарата и сохраняться при длительном приеме. Уровень пролактина при приеме данного препарата повышается в большей степени, чем при приеме других антипсихотических препаратов.
Водопады
Сообщалось о сонливости, вертикальной гипотонии, двигательной и сенсорной нестабильности при применении антипсихотиков (включая данный препарат), которые могут привести к падениям и, как следствие, к переломам или другим травмам, связанным с падениями. У пациентов (особенно пожилых) с заболеваниями, состояниями или лекарствами, которые могут усугубить такие эффекты, риск падений следует оценивать в начале лечения антипсихотиками и повторно у пациентов, получающих длительное лечение антипсихотиками.
Потенциальные когнитивные и двигательные нарушения
Сонливость является распространенным побочным эффектом, связанным с лечением данным препаратом, особенно при непосредственном опросе пациента. Для этой побочной реакции существует дозовая корреляция: о сонливости сообщили 41% пациентов в группе высокой дозы (16 мг препарата в день) по сравнению с 16% пациентов в группе плацебо в исследованиях, где побочные явления выявлялись с помощью контрольного списка. Прямой опрос оказался более чувствительным, чем спонтанное сообщение, при выявлении нежелательных явлений: 8% пациентов в группе, принимавшей Бенадрил в дозе 16 мг/день, сообщили о нежелательной сонливости по сравнению с 1% пациентов в группе плацебо. Поскольку данный препарат может нарушить способность к суждению, мышление или двигательные навыки, пациенты не должны работать с опасными механизмами (включая вождение автомобиля), пока не будет достаточной уверенности в том, что лечение данным препаратом не вызовет побочных эффектов.
Дисфагия
Известно, что дисмоторика пищевода и аспирация связаны с приемом антипсихотических препаратов. Аспирационная пневмония является распространенной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с прогрессирующей деменцией типа Альцгеймера. Этот и другие антипсихотические препараты следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аспирационной пневмонии.
Интраоперационный синдром расслабления радужки (IFIS)
Синдром интраоперационного расслабления радужки) наблюдался у пациентов, проходящих операцию по удалению катаракты с использованием препаратов с антагонистическим действием на альфа1а-адренергические рецепторы (включая данный препарат).
IFIS может увеличить риск интраоперационных и послеоперационных глазных осложнений. Перед операцией пациенты должны сообщить своему офтальмологу о текущем или предыдущем применении лекарств с антагонистическим действием альфа1а-адренергических рецепторов. Потенциальная польза от прекращения терапии альфа1-блокаторами перед операцией по удалению катаракты не установлена, и необходимо взвесить риски, связанные с прекращением приема антипсихотических препаратов.
интервал QT
Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с аритмией сердца в анамнезе, врожденным синдромом удлиненного интервала QT, а также в комбинации с препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
Ненормальная эрекция полового члена
Сообщалось, что препараты с альфа-адренергическим блокирующим действием вызывают аномальные эрекции полового члена. В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось об аномальных эрекциях полового члена при использовании данного препарата.
Терморегуляция
Применение антипсихотиков может нарушить способность организма снижать глубокую температуру тела. Рекомендуется соответствующий уход за пациентами, использующими этот продукт, если они находятся в условиях, которые могут повысить глубокую температуру тела (например, напряженные физические нагрузки, воздействие высоких температур, лечение комбинацией антихолинергических препаратов или страдают от обезвоживания).
Противорвотный эффект
В доклинических исследованиях с рисперидоном наблюдался противорвотный эффект. Этот эффект, если он возникает у человека, может маскировать признаки и симптомы некоторых передозировок лекарств или заболеваний (например, кишечной непроходимости, синдрома Лехи и опухолей мозга).
Судорожные припадки
Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при применении данного препарата у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или другими состояниями, которые потенциально снижают порог судорожных припадков.
Другое
Специальные дозы, рекомендуемые для пожилых пациентов, пациентов с печеночной недостаточностью, пациентов с почечной недостаточностью или пациентов с деменцией, см. в разделах [Гериатрическое применение] и [Дозировка].
Этот препарат оказывает влияние на деятельность, требующую бдительности. Поэтому, пока не будет выяснена чувствительность пациента к этому препарату, рекомендуется, чтобы во время лечения пациент не водил автомобиль и не работал с механизмами.
Хранить в недоступном для детей месте.
Для беременных и кормящих женщин].
Неизвестно, безопасен ли этот продукт для приема беременными женщинами.
В ретроспективном обсервационном когортном исследовании, основанном на базе данных US Claims, сравнивался риск врожденных пороков развития у живорожденных детей женщин, применявших и не применявших антипсихотики во время ранней беременности. После корректировки на сбивающие переменные, имеющиеся в базе данных, риск врожденных пороков развития был повышен в группе рисперидона по сравнению с группой антипсихотиков, не подвергавшихся воздействию (относительный риск = 1,26, 95% ДИ: от 1,02 до 1,56). Биологический механизм, объясняющий этот результат, не выявлен, а тератогенный эффект в неклинических исследованиях не наблюдался. На основании результатов данного обсервационного исследования невозможно установить причинно-следственную связь между внутриутробным воздействием рисперидона и врожденными пороками развития.
Исследования на животных показали, что рисперидон не оказывает прямого токсического воздействия на репродуктивную функцию, наблюдались лишь некоторые косвенные эффекты на пролактин и ЦНС-опосредованные эффекты.
Плоды, подвергшиеся воздействию антипсихотиков (включая рисперидон) на поздних сроках беременности, подвержены риску развития экстрапирамидных симптомов или синдрома отмены после рождения, которые могут быть различной степени тяжести. Эти симптомы включают возбуждение, гипертонию, гипотонию, тремор, летаргию, нарушение дыхания и кормления.
Препарат следует использовать во время беременности только в том случае, если польза перевешивает риск.
Лактация: Исследования на животных показали, что рисперидон и 9-гидрокси-рисперидон выделяются в молоко животных. Кроме того, испытания на людях показали, что этот продукт выводится через грудное молоко, поэтому женщинам, принимающим этот продукт, не следует кормить грудью.
[Для детей].
В отношении шизофрении у детей младше 15 лет отсутствует достаточный клинический опыт.
При маниакальных эпизодах биполярного расстройства клинический опыт применения препарата у детей и подростков до 18 лет недостаточен.
[Гериатрическое применение].
Рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг дважды в день, доза может быть скорректирована в соответствии с индивидуальными потребностями. Доза может быть увеличена до 0,5 мг дважды в день до 1 — 2 мг дважды в день.
[Лекарственное взаимодействие].
Фармакодинамические взаимодействия
Наркотики и алкоголь, действующие на центральную нервную систему
Следует соблюдать осторожность при сочетании этого препарата с другими препаратами для лечения ЦНС или алкоголем, учитывая его основное действие на ЦНС.
Леводопа и агонисты дофамина
Этот препарат может антагонизировать действие леводопы и других агонистов допамина.
Препараты, вызывающие гипотонию
Клинически значимая гипотензия наблюдалась при совместном применении рисперидона и антигипертензивных средств после маркетинга.
Психостимуляторы
При совместном приеме психостимуляторов (например, метилфенидата) и рисперидона могут возникать экстрапирамидные симптомы при коррекции одного или обоих препаратов (см. [Меры предосторожности]).
Препараты, удлиняющие интервал QT
Следует соблюдать осторожность при назначении одновременно данного препарата и препарата, удлиняющего интервал QT.
Фармакокинетически значимые взаимодействия
Пища не влияет на усвоение этого продукта.
Рисперидон метаболизируется в основном под действием CYP2D6 и в меньшей степени под действием CYP3A4. Рисперидон и его активный метаболит 9-гидрокси-рисперидон являются субстратами P-гликопротеина (P-gp). Субстраты, изменяющие активность CYP2D6 или сильно ингибирующие/индуцирующие активность CYP3A4 и/или P-gp, могут влиять на фармакокинетику антипсихотического действующего вещества рисперидона.
Потенциальные ингибиторы CYP2D6
Комбинация данного препарата с мощным ингибитором CYP2D6 может повысить плазменные концентрации только рисперидона, но реже — антипсихотического активного ингредиента рисперидона. Более высокие дозы мощных ингибиторов CYP2D6 могут повысить концентрацию антипсихотического активного ингредиента рисперидона (например, пароксетина, см. ниже). Врач должен заново оценить дозу данного препарата при начале или прекращении приема пароксетина или других сильнодействующих ингибиторов CYP2D6, особенно при более высоких дозах.
Ингибиторы CYP3A4 и/или P-gp
Сочетание данного препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 и/или P-gp может существенно повысить плазменную концентрацию антипсихотического действующего вещества рисперидона. Врач должен пересмотреть дозу данного препарата при начале или прекращении приема комбинации итраконазола или других мощных ингибиторов CYP3A4 и/или P-gp.
Индукторы CYP3A4 и/или P-gp
Сочетание данного препарата с мощными индукторами CYP3A4 и/или P-gp может снизить плазменную концентрацию антипсихотического активного ингредиента рисперидона. Врач должен пересмотреть дозу данного препарата при начале или прекращении приема комбинации карбамазепина или других сильнодействующих индукторов CYP3A4 и/или P-gp.
Препараты с высокой степенью связывания с белками
Клинически значимого замещения белков плазмы при использовании данного продукта в сочетании с препаратом, имеющим высокую степень связывания с белками, не наблюдалось.
При использовании комбинированных препаратов следует ознакомиться с соответствующими инструкциями для получения информации о путях метаболизма и возможной необходимости корректировки дозы.
Педиатрическое население
Исследования взаимодействия проводились только среди взрослых. Актуальность результатов исследований для педиатрических пациентов неизвестна.
Экземпляры
Ниже перечислены препараты, которые могут вызвать потенциальное взаимодействие или не взаимодействуют с рисперидоном.
Противомикробные препараты.
Эритромицин, умеренный ингибитор CYP3A4, при неизменной фармакокинетике одного только рисперидона и антипсихотического действующего вещества рисперидона.
Рифампицин, мощный индуктор CYP3A4 и индуктор P-gp, снижал плазменную концентрацию антипсихотического действующего вещества рисперидона.
Антихолинэстеразные средства.
Донепезил и галантамин, субстраты CYP2D6 и CYP3A4, не оказали клинически значимого влияния на фармакокинетику как самого рисперидона, так и антипсихотического действующего вещества рисперидона.
Противоэпилептические препараты.
Карбамазепин, мощный индуктор CYP3A4 и индуктор P-gp, снижал плазменный уровень антипсихотического действующего вещества рисперидона.
Топирамат несколько снижал биодоступность только рисперидона, но не антипсихотического действующего вещества рисперидона. Поэтому взаимодействие вряд ли будет клинически значимым.
Рисперидон не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты или топирамата.
Противогрибковые препараты.
Итраконазол, мощный ингибитор CYP3A4 и P-gp, повышал плазменные концентрации антипсихотического действующего вещества рисперидона приблизительно на 70% при дозах 200 мг/сутки, когда рисперидон назначался в дозах от 2 до 8 мг/сутки.
Кетоконазол, мощный ингибитор CYP3A4 и P-gp, повышал плазменные концентрации только рисперидона и снижал плазменные концентрации 9-гидрокси-рисперидона в дозе 200 мг/сут.
Антипсихотики.
Фенотиазины, которые могут повышать плазменные концентрации только рисперидона, но не активного антипсихотического компонента рисперидона.
Арипипразол, субстрат CYP2D6 и CYP3A4: таблетки или инъекции рисперидона не влияют на общую фармакокинетику арипипразола и его активного метаболита, дегидроарипипразола.
Клозапин: длительное сочетание рисперидона и клозапина может снизить клиренс рисперидона.
Противовирусные препараты.
Ингибиторы протеазы: официальные данные исследований отсутствуют; однако, поскольку ритонавир является мощным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором CYP2D6, ритонавир и усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы могут повышать концентрацию антипсихотического действующего вещества рисперидона.
Бета-блокаторы.
Некоторые бета-блокаторы могут повышать концентрацию в плазме крови только рисперидона, но не антипсихотического действующего вещества рисперидона.
Блокаторы кальциевых каналов.
Верапамил, умеренный ингибитор CYP3A4 и ингибитор P-gp, повышал плазменные концентрации как самого рисперидона, так и антипсихотического активного ингредиента рисперидона.
Гликозиды дигиталиса.
Рисперидон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина.
Диуретики.
Фуросемид: см. раздел [Меры предосторожности] о повышенной смертности у пациентов с болезнью Альцгеймера при совместном применении фуросемида.
Желудочно-кишечные препараты.
Антагонисты H2-рецепторов: циметидин и ранитидин, слабые ингибиторы CYP2D6 и CYP3A4, увеличивали биодоступность только рисперидона, но биодоступность антипсихотического активного ингредиента рисперидона увеличивалась незначительно.
Литий.
Рисперидон не оказал клинически значимого влияния на фармакокинетику лития.
SSRI и трициклические антидепрессанты.
Флуоксетин, мощный ингибитор CYP2D6, повышал плазменные концентрации только рисперидона, но в меньшей степени антипсихотического активного ингредиента рисперидона.
Пароксетин, мощный ингибитор CYP2D6, повышал плазменные концентрации только рисперидона, однако при дозах до 20 мг/сут плазменные концентрации антипсихотического активного ингредиента рисперидона повышались в меньшей степени. Однако более высокие дозы пароксетина могут повысить концентрацию антипсихотического действующего вещества рисперидона.
Трициклические антидепрессанты могут повышать концентрацию в плазме крови только рисперидона, но не антипсихотического действующего вещества рисперидона. Амитриптилин не влияет на фармакокинетику рисперидона или активного ингредиента антипсихотика.
Сертралин (слабый ингибитор CYP2D6) и флувоксамин (слабый ингибитор CYP3A4) в дозах до 100 мг/сут не привели к клинически значимым изменениям концентрации антипсихотического действующего вещества рисперидона. Однако более высокие дозы сертралина или флувоксамина, чем 100 мг/день, приводили к повышению концентрации антипсихотического действующего вещества рисперидона.
Таблица 11 Влияние комбинированных препаратов на активную фракцию (рисперидон + 9-гидрокси-рисперидон) у здоровых людей или пациентов с шизофренией
Резюме последствий воздействия
Влияние режима дозирования комбинированного препарата на активную фракцию (рисперидон + 9-гидрокси-рисперидон) (соотношение*) Рекомендации по дозированию рисперидона Комбинированный препарат Рисперидон AUCCmax ингибитор фермента (CYP2D6) Флуоксетин 20 мг/сут 2 или 3 мг дважды в день 1.41.5 Переоцените дозировку. Не должно превышать 8 мг в день. Пароксетин 10 мг/день 4 мг/день 1,3 — Переоценить дозировку. Не должно превышать 8 мг в день. 20 мг/сут 4 мг/сут 1,6- 40 мг/сут 4 мг/сут 1,8- Индуктор ферментов (индуктор CYP3A/PgP) Карбамазепин 573 ± 168 мг/сут 3 мг дважды в день 0,510,55 Повышение дозы. Не должна превышать двукратную обычную дозу ингибитора фермента (CYP3A) Ранитидин 150 мг дважды в день 1 мг разовая доза 1.21.4 Корректировка дозы не требуется Циметидин 400 мг дважды в день 1 мг разовая доза 1.11.3 Корректировка дозы не требуется Эритромицин 500 мг 4 раза в день 1 мг разовая доза 1.10.94 Корректировка дозы не требуется Другие препараты Амитриптилин 50 мг дважды в день 3 мг дважды в день 1.21.1 Корректировка дозы не требуется * Отклонение относительно референсных значений
[Передозировка наркотиков].
Признаки и симптомы
При наличии симптомов острой передозировки следует рассмотреть вопрос о наличии факторов, вызванных комбинацией других препаратов.
Как правило, признаки и симптомы, отмечаемые при передозировке, обусловлены расширением фармакологического действия препарата и включают сонливость и седативный эффект, тахикардию и гипотензию, а также экстрапирамидные симптомы. При передозировке сообщалось об удлинении интервала QT и судорогах. При передозировке пароксетина в сочетании с пароксетином сообщалось о желудочковой тахикардии с перекручиванием.
Лечение
Для облегчения передозировки следует поддерживать проходимость дыхательных путей, обеспечить достаточное количество кислорода и хорошую вентиляцию, рассмотреть возможность введения активированного угля и легких слабительных средств. Для выявления возможных аритмий следует немедленно провести мониторинг сердечно-сосудистой системы, включая непрерывный мониторинг ЭКГ. Специфического антидота для этого продукта не существует. Поэтому необходимо использовать соответствующую поддерживающую терапию. Гипотония и дефицит кровообращения могут быть устранены путем внутривенного введения жидкостей или путем введения соответствующих мер, таких как симпатомиметики. В случае возникновения тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты и продолжать тщательный медицинский контроль и наблюдение до выздоровления пациента.
Злоупотребление
Потенциальное злоупотребление рисперидоном не изучалось систематически ни у животных, ни у людей. Хотя в клинических испытаниях не было выявлено склонности к находчивому поведению, такие наблюдения не являются систематическими и не могут использоваться для прогнозирования постмаркетингового нецелевого использования, утечки и/или злоупотребления препаратами, действующими на ЦНС, на основании этого ограниченного опыта. Поэтому пациентов с историей злоупотребления наркотиками следует оценивать с осторожностью и внимательно следить за признаками злоупотребления рисперидоном или злоупотребления им у таких пациентов (например, возникновение толерантности, повышение дозы, кормовое поведение).
Зависимость
Рисперидон не подвергался систематическому изучению на животных или людях на предмет потенциальной толерантности или соматической зависимости.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Рисперидон является селективным моноаминергическим антагонистом с высоким сродством к 5HT2-рецепторам, D2-рецепторам, a1 и a2-рецепторам и H1-рецепторам. Он также оказывает антагонистическое действие на другие рецепторы, но слабое. Он имеет низкое или умеренное сродство к 5HT1C, 5HT1D и 5HT1A, слабое сродство к D1 и галоперидол-чувствительным s-рецепторам, и никакого сродства к M-рецепторам или b1 и b2 рецепторам.
Механизм, с помощью которого рисперидон, как и другие препараты, используемые для лечения шизофрении, лечит шизофрению, не известен. Считается, что его терапевтический эффект является результатом комбинированного воздействия на антагонизм D2-рецепторов и 5HT2-рецепторов. Антагонизм других рецепторов, кроме D2 и 5HT2, может быть связан с другими эффектами рисперидона.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Рисперидон был отрицательным в тесте Эймса, тесте на лимфому мыши, тесте на репарацию ДНК гепатоцитов крысы in vitro, тесте на микроядро мыши in vivo, тесте на одновременную рецессивную летальность дрозофилы, тесте на хромосомную аберрацию лимфоцитов человека или клеток китайского хомячка in vitro.
Репродуктивная токсичность
В трех испытаниях репродуктивной токсичности на крысах Вистар (два испытания токсичности фертильности и раннего эмбрионального развития и одно испытание репродуктивной токсичности для нескольких поколений) пероральное введение рисперидона от 0,16 до 5 мг/кг [в 0,16-4,8 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD) 10 мг/день (см. [Дозировка])] повлияло на поведение при спаривании, но не повлияло на поведение при спаривании. Рождаемость. В субхроническом испытании токсичности на собаках породы бигль пероральное введение рисперидона в дозах от 0,31 до 5 мг/кг (в 1,0-16,0 раз превышающих MRHD в мг/м2 ) привело к снижению жизнеспособности и концентрации сперматозоидов, а также к дозозависимому снижению уровня тестостерона в сыворотке крови при той же дозе. Уровень сывороточного тестостерона снижался в зависимости от дозы; после прекращения приема препарата уровень сывороточного тестостерона и параметры спермы частично восстановились, но оставались на низком уровне. Доза отсутствия эффекта не была определена у крыс и собак.
В тестах на токсичность эмбрионально-плодового развития на крысах SD и Wistar и новозеландских кроликах рисперидон вводился перорально в дозах от 0,63 до 10 мг/кг и от 0,31 до 5 мг/кг (0,64-9,6 раза от MRHD и 0,64-9,6 раза от MRHD в мг/м2 ), соответственно, и тератогенных эффектов не наблюдалось.
В трех тестах репродуктивной токсичности на крысах (два теста перинатальной токсичности и один тест репродуктивной токсичности для нескольких поколений) пероральное введение рисперидона в дозах от 0,16 до 5 мг/кг (0,16-4,8 раза MRHD в мг/м2, соответственно) было связано с увеличением гибели детенышей в первые 4 дня лактации у крыс. Неясно, были ли эти смерти вызваны прямым воздействием на плод или детенышей или материнским воздействием. Для повышенной смертности детенышей у крыс доза отсутствия эффекта не была определена. В испытании на перинатальную токсичность при концентрации 2,5 мг/кг (в 2,4 раза превышающей MRHD в мг/м2 ) наблюдалось увеличение числа мертворожденных детенышей крыс. В испытании на скрещивание крыс токсическое воздействие на плод или детенышей характеризовалось снижением числа живых детенышей при рождении, увеличением числа мертвых детенышей и снижением веса при рождении детенышей от плотиц, которым вводили препарат. Кроме того, наблюдалось увеличение смертности в первый день жизни среди детенышей плотин, которым вводили препараты, независимо от того, были ли они перекрестно воспитаны или нет. Рисперидон может нарушать материнское поведение, при этом снижается прирост массы тела и выживаемость детенышей, полученных от контрольных животных и выращенных дозированными плотинами (дни с 1 по 4 лактации). Все эти эффекты наблюдались при дозе 5 мг/кг (в 4,8 раза превышающей MRHD в мг/м2).
Рисперидон может передаваться детенышам крыс через плаценту.
Канцерогенность
Рисперидон вводили в дозе 0,63, 2,5 и 10 мг/кг (в 3,2, 14,4 и 60,8 раза превышающей МДУ в мг/кг и в 0,32, 1,2 и 4,8 раза превышающей МДУ в мг/м2 у мышей и в 0,64, 2,4 и 9,6 раза превышающей МДУ у крыс) методом подкормки с циклами дозировки Дозы на крысах были в 0,64, 2,4 и 9,6 раза выше MRHD, а периоды дозирования составляли 18 и 25 месяцев, соответственно. Максимальная переносимая доза не была достигнута у самцов мышей. Результаты показали статистически значимое увеличение аденом гипофиза у самок мышей, эндокринных аденом поджелудочной железы у самцов крыс и карцином молочной железы у самок мышей, самцов и самок крыс.
Антипсихотические препараты могут вызывать хроническое повышение уровня пролактина у грызунов. Уровень пролактина не измерялся в тесте канцерогенности рисперидона, но в субхроническом тесте токсичности пероральное введение той же дозы рисперидона, что и в тесте канцерогенности, привело к дозозависимому повышению уровня пролактина у мышей и крыс, до 5-6 раз соответственно. При хроническом применении других антипсихотиков у грызунов было обнаружено увеличение частоты возникновения опухолей гипофиза, эндокринной поджелудочной и молочной желез, что, как полагают, опосредовано пролактином. Соответствие частоты возникновения эндокринных опухолей, опосредованных пролактином, у грызунов риску применения препарата человеком неизвестно.
Другая токсичность
В 40-недельном исследовании токсичности у молодых собак наблюдалось уменьшение длины и плотности костей при пероральном применении рисперидона в дозах 0,31, 1,25 и 5 мг/кг/день, при этом доза 0,31 мг/кг/день не оказала никакого эффекта. Кроме того, наблюдалась задержка полового созревания у самцов и самок во всех группах доз. Эти эффекты у самок не проявились или почти не обратились после 12-недельного периода восстановления после дозирования.
В тесте на токсичность у молодых крыс при пероральном введении рисперидона в возрасте 12-50 дней обратимое нарушение обучения и памяти наблюдалось только у самок при дозе 0,63 мг/кг/день, не вызывающей эффекта. При самой высокой дозе 1,25 мг/кг/день не наблюдалось никакого влияния на нейроповеденческое или репродуктивное развитие.
Фармакокинетика]
Рисперидон полностью всасывается после перорального приема и достигает пика концентрации в крови в течение 1-2 часов. На его всасывание не влияет пища, поэтому его можно принимать отдельно или с пищей. В организме рисперидон метаболизируется под действием CYP2D6 до 9-гидрокси-рисперидона, который обладает схожим с рисперидоном фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидрокси-рисперидон вместе составляют активный антипсихотический компонент данного препарата. Период полувыведения рисперидона составляет около 3 часов, а период полувыведения 9-гидрокси-рисперидона и других активных метаболитов — 24 часа. Устойчивое состояние рисперидона достигается у большинства пациентов в течение 1 дня, а устойчивое состояние 9-гидрокси-рисперидона — через 4-5 дней. В терапевтическом диапазоне доз концентрация рисперидона в крови пропорциональна принятой дозе. Он быстро распределяется в организме с объемом распределения от 1 до 2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и a1-кислым гликопротеином с коэффициентом связывания с белками плазмы 88% для рисперидона и 77% для 9-гидрокси-рисперидона. После 1 недели приема 70% препарата выводилось с мочой и 14% — с калом. 35-45% выводимой с мочой фракции составляли рисперидон и 9-гидрокси-рисперидон, а остальные — неактивные метаболиты. Исследование одной дозы показало, что концентрация действующего вещества в плазме была выше у пожилых пациентов и пациентов с почечной недостаточностью, а клиренс действующего вещества был снижен на 30% у пожилых пациентов и на 60% у пациентов с почечной недостаточностью. Концентрация рисперидона в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью была нормальной, но несвязанная фракция рисперидона в плазме крови была увеличена в среднем примерно на 35%. Фармакокинетика рисперидона, 9-гидрокси-рисперидона и других активных метаболитов антипсихотиков у детей аналогична таковой у взрослых.
Хранение
Хранить в запечатанном виде.
Упаковка
В фармацевтических пластиковых бутылках: 30 таблеток/бутылка.
Срок годности
12 месяцев
【Стандарт исполнения】.
Номер официального утверждения】
2 мг: Государственный сертификат на лекарство H20051731
[Держатель разрешения на маркетинг лекарственных средств
Имя
Название: Changzhou Four Pharmaceuticals Co.
Юридический адрес: Мэйлунба, южный пригород города Чанчжоу, провинция Цзянсу
Почтовый индекс: 213004
Производитель
Производитель: Changzhou Four Pharmaceuticals Co.
Адрес производства: № 567, проспект Чжунву, Чанчжоу, провинция Цзянсу
Почтовый индекс: 213018
Номер телефона: 800-8284141
(0519)88804418
Номер факса: (0519)88825678
Web
Адрес: www.czsiyao-pharm.com