Справочная информация
Узлы щитовидной железы — очень распространенное заболевание. В зависимости от исследуемой популяции и метода обнаружения, узлы щитовидной железы выявляются при пальпации в 5% случаев и при ультразвуковом исследовании примерно в 30-67% случаев. Хотя подавляющее большинство узлов щитовидной железы являются доброкачественными, 5-20% узлов являются злокачественными. Поэтому рак щитовидной железы очень распространен среди населения. Исследования аутопсии, проведенные в Финляндии, подтверждают это: примерно у одной трети пациентов, умерших от причин, не связанных с щитовидной железой, обнаруживается опухоль щитовидной железы.
С использованием методов визуализации появляются пациенты с субклиническими опухолями щитовидной железы. Опухоли щитовидной железы в настоящее время являются одним из самых быстрорастущих диагнозов: ежегодно в США возникает больше новых опухолей щитовидной железы, чем всех лейкозов, опухолей печени, поджелудочной железы и желудка вместе взятых. Хотя опухоли щитовидной железы имеют высокую распространенность, они не являются частой причиной смерти. Поскольку большинство опухолей щитовидной железы имеют высокоинертное течение, подавляющее большинство пациентов с опухолями щитовидной железы имеют очень хороший прогноз, отсюда и термин «опухоли щитовидной железы низкого риска».
Несколько организаций и экспертных групп разработали рекомендации для клиницистов и пациентов по этим опухолям низкого риска. Однако из-за некоторой неопределенности в определении, эпидемиологических особенностях и ведении этих опухолей многие пациенты с агрессивными опухолями щитовидной железы не получают специфического лечения.
Новые данные могут способствовать лучшему пониманию текущей ситуации, описанной выше, или помочь в разработке целевых решений. В этой статье Джон Моррис и др. рассматривают имеющиеся данные и существующие проблемы, а также дают прогноз относительно вариантов диагностики и лечения опухолей щитовидной железы низкого риска.
Определения
Для опухолей щитовидной железы наиболее важным прогностическим предиктором является гистологический тип первичной опухоли. Папиллярная карцинома щитовидной железы и фолликулярная карцинома щитовидной железы — это опухоли щитовидной железы, возникающие из дифференцировки фолликулярных клеток и составляющие 90% всех опухолей щитовидной железы. Папиллярный рак щитовидной железы имеет хороший прогноз, 20-летняя смертность составляет 1-2%. В отличие от этого, фолликулярная карцинома щитовидной железы имеет 20-летнюю смертность около 10-20%. Другие виды рака щитовидной железы, такие как медуллярный рак щитовидной железы, недифференцированный рак щитовидной железы и плохо дифференцированный рак щитовидной железы, имеют худший прогноз.
Десятилетняя смертность при медуллярном раке щитовидной железы составляет 25-50%. Большинство пациентов с плохо дифференцированным раком щитовидной железы и недифференцированным раком щитовидной железы умирают в течение нескольких лет после постановки диагноза, при этом 5-летняя смертность составляет 90 процентов. Таким образом, по определению, опухоли щитовидной железы низкого риска относятся только к папиллярному раку щитовидной железы.
Предикторы для папиллярного рака щитовидной железы низкого риска не являются общими, например, высокосортный и агрессивный фенотип, местная инфильтрация или отдаленные метастазы. Было разработано несколько систем классификации, включающих эти признаки, которые использовались для стратификации пациентов по степени риска.
Системы классификации
Характеристики папиллярного рака щитовидной железы низкого риска различаются в разных системах классификации. Эти прогностические системы оценки и стадирования должны сочетаться с гистологической информацией и, в случае MACIS, с оценкой остаточных поражений после первоначального хирургического лечения с резекцией. Используя эти системы, 80-85% папиллярных раков можно отнести к категории низкого риска. Несмотря на то, что прогноз пациентов, отнесенных к группе низкого риска по данным скоринговым системам, очень хороший (99% в 20 лет), они не используются для прогнозирования рецидива опухоли.
Американская тиреоидная ассоциация (АТА) в своих клинических рекомендациях по дифференцированным опухолям щитовидной железы рекомендует трехуровневую систему классификации для прогнозирования рецидива заболевания, которая требует оценки риска рецидива и клинической смерти от опухолей щитовидной железы в режиме реального времени.
・ Поражения без местных метастазов, отдаленных метастазов или дополнительной опухолевой инфильтрации щитовидной железы
・ Гистология, связанная с агрессивными папиллярными опухолями щитовидной железы, такими как высококлеточная карцинома, инсулярная карцинома и столбчатоклеточная карцинома
・ Удаление всех опухолей, видимых невооруженным глазом (оценивается по хирургическому заключению или радиойодному сканированию всего тела)
・・ Руководства также рекомендуют, чтобы при введении радиоактивного йода при опухолях щитовидной железы низкого риска после лечения не происходило повторного выведения йода-131 за пределы щитовидной железы.
・・ Другие тиреоидные ассоциации, например, Латиноамериканская тиреоидная ассоциация, опубликовали аналогичные системы стратификации рецидивов.
Несвоевременная стратификация риска
Наконец, ведутся споры о том, должна ли система классификации низкого риска учитывать эффект первоначального лечения и нужно ли перестратифицировать пациентов в соответствии с их первым наблюдением (8-12 месяцев). Цель этой стратегии, называемой отсроченной стратификацией риска, заключается в более точной оценке пациентов, которые были ошибочно отнесены к категории промежуточного или высокого риска. Ретроспективный анализ оценил прогностическую ценность этой стратегии и показал, что приблизительно 50% пациентов, первоначально отнесенных к категории промежуточного или высокого риска, были переклассифицированы в категорию низкого риска при первом повторном обследовании.
Недавний ретроспективный анализ подтвердил эту стратегию: отсроченная стратификация риска точно предсказала рецидив в группе пациентов с антителами к тиреоглобулину. О важности этого результата свидетельствует наличие антитиреоглобулиновых антител у 25% пациентов с хорошо дифференцированными опухолями щитовидной железы.
Хотя эти стратегии градации полезны для клиницистов и пациентов при разработке планов послеоперационного лечения (адъювантная терапия, частота лечения и частота последующего наблюдения), они основаны на обычных клиникопатологических критериях. В идеале опухоли щитовидной железы низкого риска должны быть выявлены до разработки плана лечения, и в особенности их необходимо выявлять до радикальной операции.
Молекулярные маркеры
Молекулярные маркеры имеют потенциал для повышения точности диагностики узловых образований щитовидной железы и ценность для улучшения стратификации риска опухолей щитовидной железы. Существует два внутриклеточных обходных пути, которые играют роль в образовании опухолей щитовидной железы: обходной путь MAPK (митоген-активированная протеинкиназа) и обходной путь PI3K-AKT-MTOR (фосфатидилинозитол(-3) киназа — протеин киназа B — млекопитающий целевой протеин рапамицина). Аномальная активация обходного пути MAPK приводит к прогрессированию опухоли, а мутации в обходном пути PI3K-AKT-MTOR снижают экспрессию генов-супрессоров опухоли. Мутации в обходном пути PI3K-AKT-MTOR снижают экспрессию генов-супрессоров опухоли.
Мутация T1799A BRAF в обходной линии MAPK была использована в качестве прогностического молекулярного маркера для предсказания агрессивного клинико-патологического исхода. В недавнем мета-анализе 2470 пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы наличие этих мутаций увеличивало риск рецидива опухоли, метастазов в лимфатические узлы, экстратиреоидных поражений и прогрессирующих опухолей щитовидной железы с коэффициентами вероятности 1,93, 1,32, 1,71 и 1,70 соответственно. Мета-анализ также показал, что мутации не помогают предсказать отдаленное метастазирование.
В большом ретроспективном многоцентровом исследовании, включавшем 1890 пациентов, исследователи обнаружили, что мутации BRAF связаны со значительным увеличением смертности, связанной с опухолью: 5,3% у пациентов с мутациями BRAF и 1,1% у пациентов с отрицательными мутациями BRAF при среднем сроке наблюдения 33 месяца.
Однако после поправки на клинические и гистопатологические особенности значимость этих результатов исчезла, и подавляющее большинство пациентов с мутациями BRAF по-прежнему демонстрировали профиль низкого риска, а 95% смертей у пациентов с мутациями BRAF были связаны с папиллярным раком щитовидной железы.
Аналогичным образом, в недавнем большом ретроспективном когортном исследовании, в котором сравнивались 429 и 766 пациентов с папиллярным раком щитовидной железы, не было обнаружено связи между мутациями BRAF и мультицентричностью опухоли, лимфоваскулярной инфильтрацией, поражением внелимфатических узлов, поражением центральной части шеи, распространенным поражением (стадия III-IV) или специфическими причинами смерти после отдаленных метастазов.
Эти результаты заставили нас задуматься о том, имеет ли наличие мутаций BRAF какое-либо прогностическое значение за пределами существующей системы клинического стадирования опухолей щитовидной железы низкого риска. Исследователи изучают другие маркеры. Например, ген, кодирующий промотор теломеразы (TERT), который способствует удлинению теломер, является маркером клинической инвазивности опухолей щитовидной железы, а также связан со смертностью от конкретного заболевания.
В ретроспективном исследовании, включавшем 647 пациентов с опухолями щитовидной железы, ученые обнаружили, что мутации TERT ассоциируются со специфической для заболевания смертностью у пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы с HR 23,8.
Мутации TERT не были обнаружены в опухолях размером менее 25px. Хотя статус мутации TERT и другие потенциальные маркеры (такие как маркеры микро-РНК и эпигенетические изменения онкогенов) могут быть использованы в клинической практике, чтобы помочь выявить и дифференцировать опухоли щитовидной железы с низким и высоким риском, в настоящее время клиникопатологические характеристики являются лучшим предиктором смертности и рецидивов.
Эпидемиология
Опухоли щитовидной железы являются наиболее распространенной эндокринной опухолью, составляя 2% от всех опухолей как у женщин, так и у мужчин. За последние 30 лет или около того частота опухолей щитовидной железы увеличилась во всем мире (рис. 1). В США заболеваемость хорошо дифференцированными опухолями щитовидной железы увеличилась с 4,9/100 000 до 14,3/100 000 в период с 1975 по 2009 год. Опухоли щитовидной железы являются наиболее распространенной опухолью у корейских женщин.