Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Розувастатин кальций таблетки инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата
Общее название: таблетки розувастатина кальция
Английское название: Rosuvastatin Calcium Tablets
Ханьюй пиньинь: Ruishufatatinggai Pian
Ингредиенты
Активным ингредиентом этого препарата является розувастатин кальций.
Химическое название: Бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота] кальциевая соль (2:1)
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: (C22H27FN3O6S)2Ca
Молекулярная масса: 1001.13
【Свойства】.
Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Данный препарат показан при первичной гиперхолестеринемии (тип IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемии (тип IIb), которая не поддается адекватному контролю с помощью диетического питания и других нефармакологических методов лечения (например, лечебной физкультуры, снижения веса).
Он также показан пациентам с чистой гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диетическому контролю и другим мерам по снижению уровня липидов (например, терапии по удалению ЛПНП), или когда эти методы не показаны.
[Спецификации] Розувастатин (C22H28FN3O6S).
(1) 5 мг
(2) 10 мг
Дозировка]
До начала лечения пациентам следует назначить стандартную диету, снижающую уровень холестерина, и поддерживать диетический контроль во время лечения. Применение данного препарата должно быть индивидуальным, с учетом уровня холестерина у конкретного пациента, ожидаемого сердечно-сосудистого риска и потенциального риска побочных эффектов.
Пероральный прием. Обычная начальная доза этого препарата составляет 5 мг один раз в день. При выборе начальной дозы следует учитывать индивидуальный уровень холестерина пациента, ожидаемый сердечно-сосудистый риск и потенциальный риск побочных реакций. Для тех пациентов, которым требуется более сильное снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-С), можно рассмотреть возможность применения начальной дозы 10 мг один раз в день, что позволит контролировать уровень липидов у большинства пациентов. При необходимости доза может быть скорректирована до более высокой после 4 недель лечения. Максимальная суточная доза этого препарата составляет 20 мг.
Этот препарат можно принимать в любое время суток, а также во время еды или натощак.
Дозировка для пациентов с почечной недостаточностью
Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Все дозы этого препарата противопоказаны пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
Дозировка для пациентов с печеночной недостаточностью
Системное воздействие розувастатина не повышается у людей с оценкой по шкале Чайлд-Пью не выше 7 баллов. У людей с 8 и 9 баллами по шкале Чайлд-Пью наблюдалось повышенное системное воздействие. У таких пациентов следует рассмотреть возможность оценки функции почек. Опыт применения данного препарата у пациентов с оценкой по шкале Чайлд-Пью выше 9 баллов отсутствует. Данный продукт противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени.
Этническая принадлежность
Повышенная системная экспозиция наблюдалась у лиц азиатского происхождения. Этот фактор следует учитывать при определении дозировки у пациентов азиатского происхождения.
Дозирование у пациентов с предрасположенностью к миопатии
Рекомендуемая начальная доза для пациентов с предрасположенностью к миопатии (см. [Меры предосторожности]) составляет 5 мг.
Неблагоприятные реакции]
Побочные реакции, наблюдаемые при использовании данного препарата, обычно являются слабыми и преходящими. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов выбыли из исследований из-за нежелательных явлений.
Список неблагоприятных событий
На основании данных клинических исследований и обширного постмаркетингового опыта в следующей таблице приведены характеристики побочных действий розувастатина. Следующие нежелательные явления классифицированы в соответствии с частотой и классом системных органов.
Частота нежелательных явлений указана в следующем порядке: распространенные (≥1/100, <1/10); эпизодические (≥1/1 000, <1/100); редкие (≥1/10 000, <1/1 000); очень редкие (<1/10 000); неизвестные (невозможно оценить по имеющимся данным).
Классификация системных органов Общие Случайные Редкие Очень редкие Неизвестно Аномалии крови и лимфатической системы Тромбоцитопения Аномалии иммунной системы Аллергические реакции (включая ангионевротический отек) Эндокринные нарушения Сахарный диабет1 Психические аномалии Депрессия Неврологические аномалии Головная боль
Головокружение Полинейропатия
Потеря памяти Периферическая нейропатия
Нарушения сна (включая бессонницу и кошмары) Дыхательные, торакальные и медиастинальные аномалии Кашель
Затрудненное дыхание Нарушения в работе желудочно-кишечного тракта Запор
Тошнота
Боли в животе Панкреатит Диарея Аномалии печени и желчевыводящих путей Повышение трансаминаз Желтуха
Гепатит Аномалии кожи и подкожной клетчатки Зуд
Сыпь
Крапивница Синдром Стивенса-Джонсона Скелетные мышцы
и аномалии соединительной ткани Миалгия Миопатия (включая миозит)
Рабдомиолиз Артралгия Повреждение сухожилий, иногда с осложнениями разрыва
Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия Аномалии почек и мочевыводящих путей Гематурия Аномалии репродуктивной системы и молочных желез Гинекомастия Системные аномалии и дискомфорт и слабость в месте введения препарата Отек1
Частота возникновения зависит от наличия факторов риска (глюкоза натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенные триглицериды, гипертония в анамнезе). Как и в случае с другими ингибиторами HMG-CoA редуктазы, существует тенденция к увеличению частоты побочных реакций с увеличением дозы.
Влияние на почки: У пациентов, принимавших данный препарат, наблюдалась протеинурия (тест-бумажный анализ), причем большая часть белка поступала из почечных канальцев. Менее чем у 1% пациентов во время лечения 10 мг и 20 мг протеинурия повышалась от нулевой или незначительной до ++ и более в определенные периоды времени, а у пациентов, получавших 40 мг, этот показатель составил около 3%. Во время лечения в дозе 20 мг наблюдалось легкое повышение протеинурии с нулевой или незначительной до +. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении лечения. Причинно-следственная связь между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек не может быть установлена на основании данных клинических испытаний и постмаркетинговых данных на сегодняшний день.
Гематурия наблюдалась у пациентов, принимавших данный препарат, но данные клинических исследований свидетельствуют о низкой частоте ее возникновения.
Воздействие на скелетные мышцы: У пациентов, получавших различные дозы данного препарата, особенно у пациентов, использовавших дозы более 20 мг, были зарегистрированы такие эффекты на скелетные мышцы, как миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз.
У пациентов, принимающих данный препарат, наблюдалось дозозависимое повышение уровня креатинкиназы (КК); в большинстве случаев оно было легким, бессимптомным и преходящим. Если уровень креатинкиназы повышен (>5 x ULN), лечение следует прекратить (см. [Меры предосторожности]).
Влияние на печень: Как и в случае с другими ингибиторами HMG-CoA редуктазы, повышение трансаминаз, связанное с дозой, наблюдалось у меньшинства пациентов, принимающих этот препарат; в большинстве случаев оно было легким, бессимптомным и преходящим.
При лечении некоторыми статинами отмечались следующие нежелательные явления.
сексуальная дисфункция
Особые случаи интерстициального заболевания легких, особенно у тех, кто получает длительную терапию.
Педиатрическая популяция пациентов: у педиатрических и подростковых пациентов, получавших лечение сульвастатином, повышение уровня креатинкиназы более 10 x ULN и сопутствующие мышечные симптомы, наблюдаемые после физических упражнений или усиленной физической активности, наблюдались чаще, чем в клинических исследованиях, проведенных среди взрослых в течение 52 недель. В остальном профиль безопасности розувастатина у педиатрических и подростковых пациентов схож с таковым у взрослых.
Статиновые препараты.
1. В ходе постмаркетингового наблюдения за статинами сообщалось о гипергликемических реакциях, нарушении толерантности к глюкозе, повышении уровня гликированного гемоглобина, новом начале диабета, ухудшении гликемического контроля и, в случае некоторых статинов, гипогликемических реакциях.
2. постмаркетинговый опыт: В ходе постмаркетингового наблюдения за статинами за рубежом были получены редкие сообщения о когнитивных нарушениях, проявляющихся в виде потери памяти, провалов в памяти, спутанности сознания и т.д. Большинство этих реакций несерьезны и обратимы, и обычно восстанавливаются после прекращения приема препарата.
Противопоказания
Этот продукт противопоказан при.
Повышенная чувствительность к розувастатину или к любому из ингредиентов данного препарата.
Пациенты с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровня аминотрансфераз сыворотки крови по неизвестной причине и любое повышение уровня аминотрансфераз сыворотки крови выше верхней границы нормы (ULN) в 3 раза.
Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Пациенты с миопатией.
Пациенты, принимающие сопутствующий циклоспорин.
Во время беременности, в период лактации, а также у женщин с риском беременности без адекватной контрацепции.
[Меры предосторожности].
Воздействие на почки
У пациентов, получавших высокие дозы, особенно 40 мг, наблюдалась протеинурия (выявляемая методом пробной бумаги). Большая часть белка поступала из почечных канальцев и в большинстве случаев носила преходящий или периодический характер. Протеинурия не считается предвестником острой или прогрессирующей нефропатии (см. "Нежелательные явления").
Воздействие на скелетные мышцы
У пациентов, получавших различные дозы эзетимиба, особенно у пациентов, получавших дозу более 20 мг, были зарегистрированы эффекты на скелетные мышцы, такие как миалгия, миопатия и, редко, рабдомиолиз. Сообщалось об очень редких случаях рабдомиолиза, когда эзетимиб сочетался с ингибиторами HMG-CoA редуктазы. Нельзя исключить взаимодействие эффектов лекарств, поэтому при совместном применении этих препаратов следует соблюдать осторожность.
Анализ на креатинкиназу
Тест на креатинкиназу (CK) не следует проводить после напряженной физической нагрузки или при наличии вероятных факторов, вызывающих повышение креатинкиназы, так как это может запутать интерпретацию результатов. Если базальное значение креатинкиназы значительно повышено (>5 x ULN), тест следует повторить в течение 5-7 дней для подтверждения. Если повторное тестирование подтверждает, что у пациента базальное значение креатинкиназы составляет >5 x ULN, лечение начинать не следует.
До лечения
Как и в случае с другими ингибиторами HMG-CoA редуктазы, следует соблюдать осторожность при применении данного препарата у пациентов с предрасполагающими факторами к миопатии/рабдомиолизу. Эти факторы включают
нарушение функции почек
гипотиреоз
наследственное заболевание мышц в собственном или семейном анамнезе
предшествующая история мышечной токсичности от других ингибиторов HMG-CoA редуктазы или фибратов
Злоупотребление алкоголем
Возраст> 70 лет
Потенциал для повышения уровня крови
Сопутствующее применение бетаблокаторов
У таких пациентов следует рассмотреть возможную пользу от лечения в сравнении с потенциальным риском, и рекомендуется клинический мониторинг. Если у пациента значительно повышено базальное значение креатинкиназы (>5 x ULN), лечение начинать не следует.
Во время лечения
Пациентов следует попросить немедленно сообщать о необъяснимых мышечных болях, слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются дискомфортом и повышением температуры. У таких пациентов следует проверить уровень креатинкиназы. Если показатели креатинкиназы значительно повышены (>5 x ULN) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в течение дня (даже если креатинкиназа ≤5 x ULN), лечение следует прекратить. Если симптомы проходят и уровень креатинкиназы приходит в норму, рассмотрите возможность повторного приема препарата или перехода на самую низкую дозу другого ингибитора HMG-CoA редуктазы и внимательно наблюдайте за состоянием пациента.
Регулярное тестирование уровня креатинкиназы у бессимптомных пациентов не является необходимым.
Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИМНМ), аутоиммунная миопатия, связанная с применением статинов, встречается редко и характеризуется проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которое сохраняется после или без прекращения терапии статинами. Биопсия мышц показала некротизирующую миопатию без значительного воспаления; состояние улучшилось при иммуносупрессии.
В клинических исследованиях не было обнаружено доказательств усиления воздействия препарата на скелетную мускулатуру у немногих пациентов, получавших одновременное применение данного препарата и других видов лечения. Однако была выявлена повышенная частота миозита и миопатии у пациентов, принимающих другие ингибиторы HMG-CoA редуктазы в комбинации с производными фебрильной кислоты (включая гемфибезил), циклоспорином, ниацином, пирроловыми противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы или макролидными антибиотиками. Одновременное применение гемфибезила с некоторыми ингибиторами HMG-CoA редуктазы может повысить риск развития миопатии. Поэтому сочетание данного препарата с гемфибезилом не рекомендуется. Преимущества сочетания этого препарата с фибратами или ниацином для дальнейшего улучшения уровня липидов должны быть тщательно взвешены с потенциальными рисками таких комбинаций.
Не рекомендуется сочетать ресулвастатин с фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (включая смерть) у пациентов, принимавших эту комбинацию. (См. "Лекарственное взаимодействие")
Не применять у пациентов с острыми тяжелыми заболеваниями, предполагающими миопатию или склонными к почечной недостаточности, вторичной к рабдомиолизу (например, сепсис, гипотония, серьезная операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия).
Воздействие на печень
Как и другие ингибиторы HMG-CoA редуктазы, данный препарат следует с осторожностью применять людям, употребляющим чрезмерное количество алкоголя и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Перед началом лечения и через 3 месяца после начала рекомендуется провести исследование функции печени. Если трансаминазы в сыворотке крови повышены более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, прием препарата следует прекратить или уменьшить дозу.
При гиперхолестеринемии, вторичной по отношению к гипотиреозу или нефротическому синдрому, перед началом лечения данным препаратом следует провести лечение основного заболевания.
Этническая принадлежность
Фармакокинетические исследования показали более высокую экспозицию препарата у лиц азиатского происхождения, чем у лиц кавказской национальности.
Ингибиторы протеазы
Повышенная системная экспозиция сульвастатина наблюдалась у лиц, получавших комбинацию сульвастатина и другого ингибитора протеазы (в сочетании с ритонавиром). Следует полностью учитывать липидоснижающее действие данного препарата у ВИЧ-пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы, и возможность повышения концентрации ривастигмина в плазме крови при сочетании с терапией ингибиторами протеазы. Комбинация с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если не скорректирована доза данного продукта.
Непереносимость лактозы
Данный продукт не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Интерстициальное заболевание легких
Сообщалось о редких случаях интерстициального заболевания легких у некоторых пациентов, принимающих статины, особенно у тех, кто находится на длительном лечении. Характерные признаки заболевания включают одышку, сухой кашель без мокроты и ухудшение общего состояния здоровья (недомогание, потеря веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких пациенты должны прекратить терапию статинами.
Сахарный диабет
Использование ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (HMG-CoA) редуктазы (включая данный продукт), как сообщается, связано с повышением уровня гликированного гемоглобина A1C (HbA1c) и глюкозы в сыворотке крови. Использование гликированного гемоглобина A1C (HbA1c) и повышенного уровня глюкозы в быстрой сыворотке крови было связано.
Клинический и биохимический мониторинг пациентов из группы риска (глюкоза крови натощак: 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2 , повышенные триглицериды, гипертония) должен проводиться согласно соответствующим руководствам.
Педиатрическая популяция пациентов
Педиатрические пациенты в возрасте 10-17 лет со стадией Теннера при достижении зрелости вторичных половых признаков были ограничены одним годом приема розувастатина, что оценивалось по линейному росту (рост), весу и ИМТ (индекс массы тела). После 52 недель лечения не было выявлено никакого влияния на рост, вес, ИМТ или половое созревание. Опыт клинических исследований в педиатрии и у педиатрических пациентов ограничен, а долгосрочные (>1 года) эффекты лечения розувастатином у пациентов подросткового возраста неизвестны.
У пациентов детского и подросткового возраста, получавших лечение розувастатином, повышение уровня креатинкиназы более 10 x ULN и мышечные симптомы, наблюдавшиеся после физических упражнений или повышенной физической активности, в 52-недельном клиническом исследовании наблюдались чаще, чем в клинических исследованиях, проведенных на взрослых. (См. «Неблагоприятные эффекты»).
Влияние на управление транспортными средствами и работу механизмов
Исследования по определению влияния данного продукта на управление транспортными средствами и работу с механизмами не проводились. Однако, исходя из фармакодинамических свойств, маловероятно, что данный препарат повлияет на эти способности. При управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения во время лечения.
Для беременных и кормящих женщин].
Этот продукт противопоказан беременным и кормящим женщинам.
Женщины, подверженные риску беременности, должны использовать соответствующие меры контрацепции.
Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития эмбриона, риски, связанные с ингибированием HMG-CoA редуктазы, перевешивают преимущества лечения беременных женщин. Исследования на животных предоставили ограниченные доказательства репродуктивной токсичности. Если пациентка забеременела во время применения данного препарата, лечение следует немедленно прекратить. Розувастатин выделяется в молоко крыс. Информация о выделении розувастатина в человеческое молоко отсутствует.
Использование в педиатрии]
Безопасность и эффективность данного продукта для детей не установлены. Опыт применения в педиатрии ограничен небольшим количеством детей (возраст ≥ 8 лет) с чистой врожденной семейной гиперхолестеринемией. Поэтому педиатрическое применение данного продукта в настоящее время не рекомендуется.
[Гериатрическое применение].
Корректировка дозы в зависимости от возраста не требуется. Из 10275 пациентов, принимавших данный препарат в клиническом исследовании, 3159 (31%) были в возрасте ≥65 лет и 698 (6,8%) — в возрасте ≥75 лет. Разницы в общей безопасности и эффективности между этими двумя группами населения и более молодыми людьми не было. Другие отчеты об опыте клинического применения также не выявили различий между пожилой и молодой популяциями. Однако нельзя исключить, что некоторые пожилые пациенты более чувствительны к препарату и что преклонный возраст является фактором предрасположенности к миопатии, поэтому следует проявлять осторожность при применении препарата к пожилому населению.
Лекарственное взаимодействие]
Комбинация препаратов с розувастатином
Ингибиторы транспортных белков: Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортный белок поглощения OATP1B1 и эффлюксный транспортный белок BCRP. Комбинация данного препарата с фармацевтическими продуктами, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. По возможности рассмотрите альтернативные препараты и, при необходимости, временно прекратите лечение этим препаратом. Если совместное назначение этих препаратов с данным продуктом неизбежно, следует тщательно рассмотреть преимущества и риски совместного назначения и корректировки дозы данного продукта.
Циклоспорин: При совместном применении данного препарата с циклоспорином AUC сульвастатина в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (по сравнению с той же дозой данного препарата). Комбинация не влияла на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Данный препарат противопоказан пациентам, получающим сопутствующую терапию циклоспорином.
Ингибиторы протеазы: Хотя механизм лекарственного взаимодействия не известен, одновременный прием ингибиторов протеазы может значительно увеличить воздействие сульвастатина. В фармакокинетических исследованиях одновременный прием 10 мг этого препарата с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев показал приблизительно 3-кратное и 7-кратное увеличение значений AUC и Cmax для резолвастатина, соответственно. Исходя из ожидаемого повышенного воздействия ресулвастатина, следует соблюдать осторожность при сочетании данного препарата с ингибиторами протеазы после корректировки дозы (см. [Меры предосторожности]).
Гемфибезил и другие липидоснижающие препараты: одновременное применение данного препарата с гемфибезилом привело к 2-кратному увеличению Cmax и AUC сульвастатина.
На основании информации, полученной в специальных исследованиях взаимодействия, не ожидается фармакокинетических взаимодействий с фенофибратом, но могут возникнуть фармакодинамические взаимодействия.
Комбинация гемфибезила, фенофибрата, других фибратов и липидоснижающих доз (≥1 г/сут) ниацина с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы повышает риск развития миопатии, возможно, из-за их способности вызывать миопатию при самостоятельном приеме.
Эзетимиб: у лиц с гиперхолестеринемией комбинация данного препарата 10 мг и эзетимиба 10 мг приводила к увеличению AUC расулвастатина в 1,2 раза. Нельзя исключить неблагоприятные эффекты, вызванные фармакодинамическим взаимодействием между данным препаратом и эзетимибом.
Антациды: одновременный прием данного препарата и антацидной суспензии, содержащей гидроксид магния алюминия, снижал концентрацию резолвастатина в плазме примерно на 50%, причем этот эффект ослабевал, если антацид принимался через 2 часа после приема данного препарата. Клиническое значение этого лекарственного взаимодействия не изучено.
Эритромицин: сочетание данного препарата с эритромицином привело к снижению AUC на 20% и Cmax розувастатина на 30%. Это взаимодействие может быть связано с повышенной моторикой желудочно-кишечного тракта, вызванной эритромицином.
Ферменты цитохрома Р450: данные исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих ферментов. Не существует клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2C9 и CYP 3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2A6 и CYP 3A4).
Колхицин: сообщалось о миопатии, включая рабдомиолиз, при использовании ингибиторов HMG-CoA редуктазы, включая розувастатин, в сочетании с колхицином; поэтому следует соблюдать осторожность при сочетании данного препарата с колхицином.
Взаимодействия, требующие корректировки дозы розувастатина.
Следует скорректировать дозу при совместном применении с препаратами, которые, как известно, усиливают воздействие данного продукта. Начальная доза составляет 5 мг один раз в день для ожидаемого увеличения экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или более.
Максимальная суточная доза данного препарата должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемое воздействие розувастатина не превышало уровень воздействия при максимальной рекомендуемой дозе.
Опубликованные клинические исследования по влиянию комбинированного дозирования на воздействие сульвастатина (AUC; в порядке убывания) Режим дозирования взаимодействующих препаратов Изменение AUC сульвастатина Режим дозирования сульвастатина* Циклоспорин 75 мг BID до 200 мг BID, 6 месяцев 10 мг OD, 10 дней 7,1 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг OD в течение 8 дней 10 мг, разовая доза 3,1x
Симепревир 150 мг передозировка, 7 дней 10 мг, разовая доза 2,8x лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг BID, 17 дней 20 мг передозировка, 7 дней 2,1x
Клопидогрел 300 мг нагрузка, поддерживающая доза через 24 часа 75 мг 20 мг, разовая доза 2x гемфибезил 600 мг BID, 7 дней 80 мг, разовая доза 1.9x
Элтромбопта 75 мг ОД в течение 5 дней
10 мг, разовая доза 1,6х
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг BID, 7 дней 10 мг OD, 7 дней 1.5x
Теланавир 500 мг/ритонавир 200 мг BID, 10 мг OD в течение 11 дней, разовая доза 1.4x
Дронедарон 400 мг BID не применимо 1.4x
Итраконазол 200 мг OD, 10 мг в течение 5 дней, разовая доза 1,4x** Эзетимиб 10 мг OD, 10 мг в течение 14 дней, OD, 1,2x в течение 14 дней** Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг BID, 10 мг в течение 8 дней, разовая доза «Алеглитазар 0,3 мг, 40 мг в течение 7 дней мг в течение 7 дней» Силимарин 140 мг TID, 10 мг в течение 5 дней, разовая доза «Фенофибрат 67 мг TID, 10 мг в течение 7 дней, 7 дней» Рифампицин 450 мг OD, 20 мг в течение 7 дней, разовая доза «Кетоконазол 200 мг Флуконазол 200 мг ОД, 80 мг в течение 7 дней, разовая доза» Эритромицин 500 мг ОД, 80 мг в течение 7 дней, разовая доза 20% ¯ Байкалин 50 мг ОД, 20 мг в течение 14 дней, разовая доза 47% ¯ *Данные по х-кратным изменениям, приведенные в тексте, представляют собой комбинированный показатель. Простые соотношения для дозировки и одного только сульвастатина, % изменения, указанные в тексте, представляют собой % разницы по сравнению с одним только сульвастатином.
Увеличение, отсутствие изменений и уменьшение обозначаются символами «», «» и ¯, соответственно.
**Проводилось несколько исследований взаимодействия с применением различных доз этого продукта, и данные, приведенные в этой таблице, являются наиболее значимыми соотношениями.
OD = один раз в день; BID = два раза в день; TID = три раза в день; QID = четыре раза в день Эффекты розувастатина при комбинированном дозировании
Антагонисты витамина К: Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало приема данного препарата или постепенное увеличение его дозы может привести к повышению международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты на основе кумарина). Прекращение приема данного препарата или постепенное снижение дозы препарата может привести к снижению МНО. В таких случаях необходимо провести соответствующее тестирование МНО.
Оральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (HRT).
Одновременное применение данного препарата и пероральных контрацептивов увеличивало AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона на 26% и 34% соответственно. Эти повышенные уровни в крови следует учитывать при подборе дозы оральных контрацептивов. Нет фармакокинетических данных для субъектов, использующих одновременно данный препарат и HRT, поэтому нельзя исключить подобное взаимодействие. Однако эта комбинация широко использовалась и хорошо переносилась пациентами в клинических испытаниях.
Другие препараты.
На основании данных специальных исследований лекарственного взаимодействия предполагается отсутствие клинически значимых взаимодействий с дигоксином.
Фузидовая кислота: исследования лекарственного взаимодействия между резулвастатином и фузидовой кислотой не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговом опыте применения комбинации сульвастатина и фузидовой кислоты сообщалось о явлениях, связанных с мышцами (включая рабдомиолиз).
Поэтому сочетание розувастатина с фузидовой кислотой не рекомендуется. Если возможно, рекомендуется временно прекратить лечение розувастатином. Если комбинации избежать невозможно, за пациентом следует внимательно наблюдать.
Другие препараты, с которыми статины могут взаимодействовать, включают телитромицин, нефазодон, амиодарон и т.д.
Педиатрическая популяция пациентов: исследования взаимодействия проводились только у взрослых, информация о взаимодействии в педиатрической популяции неизвестна.
Передозировка]
Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки следует провести симптоматическое лечение, при необходимости принять поддерживающие меры. Необходимо контролировать функцию печени и уровень креатинкиназы. Гемодиализ может не иметь значительной эффективности.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором HMG-CoA редуктазы, лимитирующего фермента в превращении 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Результаты испытаний на животных и клеточных культурах показывают, что розувастатин высоко и избирательно поглощается печенью, которая является органом-мишенью для холестериноснижающего эффекта. Испытания in vivo и in vitro показали, что розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, тем самым усиливая поглощение и катаболизм ЛПНП и ингибируя синтез печеночного VLDL, тем самым уменьшая общее количество VLDL и частиц LDL.
Для пациентов с чистой и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, пациентов с несемейной гиперхолестеринемией и
У пациентов со смешанной дислипидемией розувастатин снижает уровень общего холестерина, ЛПНП-С, апоВ и не-ЛПВП-С. Розувастатин также снижает уровень ТГ и повышает уровень HDL-C. У пациентов с простой гипертриглицеридемией розувастатин снижает уровень общего холестерина, LDL-C, VLDL-C, ApoB, non-HDL-C, TG и повышает уровень HDL-C. Влияние розувастатина на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не установлено.
Токсикологические исследования
Токсичность центральной нервной системы
В нескольких испытаниях аналогичных препаратов на собаках было обнаружено повреждение сосудов ЦНС, при этом наблюдались периваскулярные кровоизлияния, отек и инфильтрация периваскулярных мононуклеарных клеток. Препарат, структурно схожий с этим классом, показал дозозависимую дегенерацию зрительного нерва (валлеровская дегенерация волокон сетчатки) при концентрации препарата в плазме крови у собак, в 30 раз превышающей среднюю концентрацию при максимальной рекомендуемой дозе для человека.
Самка собаки, получавшая перорально 90 мг/кг/день розувастатина (в 100 раз больше, чем 40 мг/день для человека на основании экстраполяции AUC), была подвергнута эвтаназии на 24-й день из-за близкой смерти, о чем свидетельствовали интерстициальный отек сосудистого сплетения, кровоизлияние и частичный некроз. Собаки получали трансорально расувастатин 6 мг/кг/день (20-кратная системная экспозиция, эквивалентная 40 мг/день для человека на основе AUC) в течение 52 недель, при этом наблюдалось помутнение роговицы. У собак пероральное применение розувастатина в дозе 30 мг/кг/день (экстраполировано из AUC, в 60 раз превышающей человеческую дозу 40 мг/день) в течение 12 недель привело к развитию катаракты. Дисплазия сетчатки и отслоение сетчатки наблюдались у собак, получавших перорально розувастатин 90 мг/кг/день (в 100 раз больше, чем 40 мг/день для человека, согласно экстраполяции AUC) в течение 4 недель. У собак, получавших препарат в течение 1 года в дозах ≤30 мг/кг/день (экстраполировано на AUC, системное воздействие эквивалентно 60-кратному воздействию на человека 40 мг/день), не наблюдалось никаких эффектов на сетчатку.
Генотоксичность
Розувастатин показал отрицательные результаты в тесте Эймса, тесте на лимфому мыши, тесте на хромосомные аберрации клеток CHL и тесте на микронуклеус мыши.
Репродуктивная токсичность
В тесте на фертильность у крыс-самцов, получавших перорально с 9 недель до спаривания и во время спаривания, и у крыс-самок, получавших 5, 15 и 50 мг/кг/день с 2 недель до спаривания до 7 дня беременности в самой высокой дозе (системное воздействие, эквивалентное 10-кратному воздействию на человека 40 мг/день, экстраполированное на основе AUC), не наблюдалось никаких негативных эффектов на фертильность. В семенниках собак, получавших перорально 30 мг/кг/день в течение 1 месяца, были обнаружены гигантские клетки сперматид. У обезьян, получавших 30 мг/кг/день перорально в течение 6 месяцев, наблюдались гигантские сперматозоиды и вакуолизация эпителия vas deferens. Эти дозы у собак и обезьян в 20 и 10 раз превышали человеческую дозу 40 мг/день, соответственно, исходя из площади поверхности тела. Подобные явления наблюдались и с аналогичными препаратами.
У самок крыс пероральное введение 5, 15 и 50 мг/кг/сутки в период до спаривания и 7 дней после спаривания было связано с уменьшением веса плода и задержкой окостенения в группе с высокой дозой (в 10 раз превышающей воздействие на человека 40 мг/сутки на основе AUC).
У крыс пероральное введение 2, 10 и 50 мг/кг/день с 7-го дня беременности до 21-го дня лактации (кормления грудью) было связано со снижением выживаемости детенышей в группе с высокой дозой (в 12 раз превышающей человеческую 40 мг/день, исходя из площади поверхности тела). У кроликов пероральное введение 0,3, 1 и 3 мг/кг/день (эквивалентно 40 мг/день у человека, исходя из площади поверхности тела) с 6 дня гестации до 18 дня лактации (кормления грудью) было связано со снижением выживаемости плода и смертности животных-матерей. Розувастатин в дозах ≤25 мг/кг/день у крыс и ≤3 мг/кг/день у кроликов не был признан тератогенным (сравнимо с воздействием на человека 40 мг/день, исходя из AUC и площади поверхности тела, соответственно).
Канцерогенность
В 104-недельном испытании канцерогенности на крысах перорально вводились дозы 2, 20, 60 и 80 мг/кг/день; значительное увеличение частоты возникновения полипов матки наблюдалось у самок при дозе 80 мг/кг/день (в 20 раз превышающей воздействие на человека 40 мг/день на основе AUC), однако при более низких дозах увеличения не наблюдалось.
В 107-недельном испытании канцерогенности на мышах перорально вводились дозы 10, 60 и 200 мг/кг/день. 200 мг/кг/день (в 20 раз больше, чем 40 мг/день для человека на основе AUC) показали увеличение частоты развития гепатоцеллюлярной аденомы/карциномы, но при более низкой дозе увеличения частоты не наблюдалось.
Фармакокинетика]
Результаты фармакокинетических исследований, завершенных за рубежом.
Всасывание: пиковая концентрация в крови данного препарата достигается через 5 часов после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет 20%.
Распределение: Розувастатин в больших количествах поглощается печенью — основным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП-С. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Связывание розувастатина с белками плазмы (в основном с альбумином) составляет приблизительно 90%.
Метаболизм: Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (приблизительно 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием человеческих гепатоцитов показали, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме, является CYP 2C9, а 2C19, 3A4 и 2D6 участвуют в меньшей степени. Известными метаболитами являются N-деметил и лактонный метаболиты. N-деметил метаболит на 50% менее активен, чем розувастатин, а лактонный метаболит считается клинически неактивным.
Ингибирующая активность в отношении циркулирующей HMG-CoA редуктазы у розувастатина составляет более 90%.
Выведение: Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в первоначальном виде с калом (как абсорбированные, так и неабсорбированные активные вещества), а остальная часть выводится с мочой. Примерно 5% находится в моче в первоначальном виде. Период полувыведения из плазмы составляет около 19 часов. Период полураспада клиренса не увеличивается с увеличением дозы, а среднее геометрическое значение клиренса плазмы составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами HMG-CoA редуктазы, печеночное поглощение расувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в печеночном клиренсе расувастатина.
Линейность: системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются после многократного приема.
Только около 10% пероральной дозы резривастатина метаболизируется, в основном путем деметилирования в положении N.
Особые группы населения.
Возраст и пол: Возраст и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Почечная недостаточность: В исследовании, проведенном среди пациентов с различной степенью почечной недостаточности, легкая и умеренная почечная недостаточность не повлияла на плазменные концентрации розувастатина или N-деметилового метаболита. Однако, по сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30мл/мин) наблюдалось 3-кратное увеличение концентрации в крови и 9-кратное увеличение концентрации в крови N-десметилового метаболита. Стабильные концентрации розувастатина в крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность: В исследовании, проведенном среди пациентов с различной степенью печеночной недостаточности, не было обнаружено доказательств повышенного воздействия препарата у людей с показателями по шкале Чайлд-Пью не выше 7. Однако у 2 пациентов с показателями по шкале Чайлд-Пью 8 и 9 баллов воздействие розувастатина было как минимум в 2 раза выше, чем у пациентов с низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Нет опыта применения у лиц с оценкой по шкале Чайлд-Пью выше 9 баллов.
Генетические полиморфизмы: В катаболизме ингибиторов HMG-CoA-редуктазы (включая розувастатин) участвуют белки-транспортеры OATP1B1 и BCRP. Пациенты с генетическими полиморфизмами в SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) подвержены повышенному риску воздействия розувастатина. Пациенты с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC чаще имели повышенную экспозицию (AUC) к розувастатину по сравнению с пациентами с генетическими полиморфизмами SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA. Хотя этот конкретный генотипический профиль не был установлен в клинической практике, пациентам с известными генетическими полиморфизмами, описанными выше, рекомендуется более низкая суточная доза данного препарата.
Этническая принадлежность: зарубежные фармакокинетические исследования показали, что медианная площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и пиковая концентрация (Cmax) у азиатских (в том числе китайских) субъектов примерно в два раза выше, чем у западно-кавказских. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике между кавказской и чернокожей группами.
Результаты фармакокинетического исследования у здоровых китайских добровольцев, проведенного в Китае.
В данном исследовании фармакокинетические параметры определялись у китайских здоровых добровольцев после однократного и многократного приема 5, 10 и 20 мг таблеток розувастатина кальция. После однократного приема среднее значение tmax варьировалось в пределах 2,5-5 часов, после чего наблюдалось экспоненциальное снижение. Период полураспада (t1/2) составлял около 11-12 часов. Стабильный уровень в крови достигается на 3-й день многократного приема препарата. Накопление препарата после многократного приема было минимальным и не зависело от дозы.
Фармакокинетические свойства ресулвастатина кальция у здоровых китайских добровольцев были определены в данном исследовании и в предыдущих фармакокинетических исследованиях, проведенных в Сингапуре и США. Во всех трех исследованиях фармакокинетические параметры розувастатина кальция были сходными.
Хранение】Упакуйте и храните в сухом месте.
Упаковка】Упакованы в алюминиевую и пластиковую упаковку, 7 таблеток или 10 таблеток в пластине, 1 пластина или 2 пластины в коробке.
Срок годности】24 месяца
【 Стандарт исполнения
Номер разрешения】（1）5 мг：H20143337 （2）10 мг：H20143338
Держатель разрешения на маркетинг
Название компании: HISUN PFIZER PHARMACEUTICAL CO.
ХИСУНЬ ПФАЙЗЕР ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО.
Адрес
Адрес: No. 2, Haizheng Road, Xukou Town, Fuyang City, Zhejiang Province, China
Почтовый индекс: 311404
Номер телефона: 4006236717
Производитель
Чжэцзян ХИСУН Фармасьютикал Ко.
ЧЖЭЦЗЯН ХИСУН ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПАНИЯ, ЛТД.
Адрес производства: № 46, улица Вайша, район Цзяоцзян, город Тайчжоу, провинция Чжэцзян
Почтовый индекс: 318000
Номер телефона: 4001180618
Номер факса: 0576-88827887
Веб-сайт: www.hisunpharm.com