Дата утверждения.
Оланзапин таблетки инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством вашего врача
Предупреждения
Инструкции
Слова
Применение атипичных антипсихотиков для лечения пожилых пациентов с психотическими расстройствами, связанными с деменцией, повышает риск смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых клинических исследований (средняя продолжительность лечения 10 недель) у пожилых пациентов с психотическими расстройствами, связанными с деменцией, показал, что риск смерти был в 1,6-1,7 раза выше в группе, получавшей лекарственное лечение, чем в группе, получавшей плацебо. В типичном 10-недельном контролируемом исследовании уровень смертности составлял приблизительно 4,5% в группе, получавшей лекарство, и 2,6% в группе, получавшей плацебо. Хотя причины смерти были разными, большинство смертей было вызвано сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекциями (например, пневмония). Наблюдательные исследования показали, что, подобно атипичным антипсихотикам, применение типичных антипсихотиков повышает смертность. Повышенная смертность в обсервационных исследованиях может быть результатом того, что характеристики некоторых пациентов, использующих антипсихотики, неясны. Оланзапин не одобрен для лечения психотических расстройств, связанных с деменцией (см. [Меры предосторожности]).
Название препарата].
Общее название: таблетки оланзапина
Английское название: Olanzapine Tablets
Ханьюй пиньинь: Аоданпин пиань
Ингредиенты
Действующее вещество: оланзапин
Химическое название: 2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепин
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C17H20N4S
Молекулярная масса: 312,43
Свойства
Данный препарат представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят от светло-желтого до желтого цвета.
Показания к применению
Оланзапин используется для лечения шизофрении.
Для пациентов, у которых первоначальное лечение оланзапином оказалось эффективным, консолидирующая терапия может быть эффективной для поддержания улучшения клинических симптомов.
Оланзапин используется для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов.
У пациентов с маниакальными эпизодами, у которых лечение оланзапином эффективно, оланзапин может предотвратить рецидив биполярного расстройства.
Спецификация
(1) 2,5 мг (2) 5 мг (3) 10 мг
Дозировка
Взрослые
Шизофрения
Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг/день, один раз в день.
Маниакальные эпизоды
Рекомендуемая начальная доза составляет 15 мг для монотерапии и 10 мг один раз в день при комбинированной терапии.
Профилактика рецидивов при биполярном расстройстве
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/день. Для пациентов, получавших оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, доза поддерживающего лечения для профилактики рецидивов остается прежней. При новых маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодах лечение оланзапином следует продолжать (при необходимости корректируя дозу) и сочетать с дополнительным лечением аффективных симптомов по клиническим показаниям.
Терапевтическая доза для лечения шизофрении, маниакальных эпизодов и профилактики рецидивов при биполярном расстройстве может быть скорректирована в диапазоне доз 5-20 мг/сутки в зависимости от индивидуальной клинической ситуации. Рекомендуется увеличивать рекомендуемую начальную дозу только после соответствующей клинической переоценки и с интервалом не менее 24 часов. Оланзапин следует назначать без учета факторов кормления, пища не влияет на всасывание. При прекращении приема препарата следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы.
Особые группы населения
Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью
В этой группе пациентов следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной дозы (5 мг). Умеренная печеночная недостаточность (цирроз, Child-Pugh)
класс А или В) начальная доза составляет 5 мг, и ее следует повышать с осторожностью.
Курильщики
Начальная доза и диапазон доз для некурящих обычно не должны корректироваться по сравнению с курильщиками. Курение индуцирует метаболизм оланзапина, поэтому рекомендуется клиническая оценка, с рассмотрением возможности увеличения дозы оланзапина, если это необходимо.
При наличии более одного фактора, замедляющего метаболизм (женщины, пожилые люди, некурящие), следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной дозы. При необходимости увеличения дозы также следует придерживаться консервативного подхода.
Неблагоприятные реакции]
Следующее взято из информации, содержащейся в иностранных инструкциях к данному изделию. Данный препарат не одобрен в Китае для применения в педиатрии в возрасте до 18 лет.
Взрослые
Наиболее распространенными (встречающимися у ≥1 % пациентов) побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях, связанных с применением оланзапина, были сонливость, увеличение веса, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов в крови, гликозурия, повышенный аппетит, головокружение, неспособность усидеть на месте, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, постуральная гипотензия, антихолинергические эффекты, печеночная недостаточность. преходящее бессимптомное повышение трансаминаз, сыпь, недомогание, усталость, лихорадка, артралгия, повышение щелочной фосфатазы, повышение гамма-глутамилтранспептидазы, гиперурикемия, повышение креатинфосфокиназы и отеки.
Список неблагоприятных реакций
В следующей таблице перечислены побочные реакции и результаты лабораторных исследований, полученные из спонтанных сообщений и клинических испытаний. В каждой частотной группе побочные реакции перечислены в порядке уменьшения степени тяжести. Перечисленные термины частоты определяются следующим образом: очень распространенный (≥1/10), распространенный (≥1/100 до <1/10), случайный (≥1/1000 до <1/100), редкий (≥1/10 000 до <1/1000), очень редкий (<1/10 000), неизвестный (невозможно оценить по имеющимся данным).
Очень часто Часто Встречается Изредка Редко Неизвестно Нарушения крови и лимфатической системы Эозинофилия
Лейкопения10
Нейтропения10 Тромбоцитопения11 Нарушения иммунной системы Аллергические реакции11 Метаболические и пищевые нарушения Увеличение веса1
Повышенный уровень холестерина2,3
Повышенный уровень глюкозы в крови4
Повышенный уровень триглицеридов2,5
Диабет
Повышенный аппетит Сахарный диабет или обострение сахарного диабета иногда сопровождается кетоацидозом или комой, включая некоторые смертельные случаи11 Гипотермия12 Неврологические нарушения Сонливость
головокружение
Неспособность сидеть спокойно6
синдром Паркинсона6
Двигательные расстройства6 Эпилепсия, при этом в большинстве случаев отмечается история припадков или факторы риска развития припадков11
Дистония (включая закатывание глаз)11
Дискинезия с задержкой развития11
амнезия9
Дизартрия
Заикание11
синдром беспокойных ног нервный блокатор злокачественный синдром12
Реакции прекращения лечения7,12
Болезни сердца Брадикардия
Удлинение интервала QTc Желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков, внезапная смерть11 Сосудистые заболевания Постуральная гипотензия10 Тромбоэмболия (включая легочную эмболию и тромбоз глубоких вен) Респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания Эпистаксис9 Желудочно-кишечные заболевания Легкие преходящие антихолинергические эффекты, включая запор, сухость во рту и вздутие живота9 Панкреатит11 Гепатобилиарные заболевания Преходящее, бессимптомное повышение печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), особенно в начале лечения Гепатит (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени)11 Нарушения кожи и подкожных тканей Кожная сыпь Реакции фоточувствительности Выпадение волос Лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Артралгия9 Рабдомиолиз11 Нарушения почек и мочевыделительной системы Недержание мочи, задержка мочи и
Недержание мочи, задержка мочи, нерешительность при мочеиспускании11 Беременность, послеродовые и перинатальные расстройства Неонатальный абстинентный синдром Репродуктивные и грудные расстройства Мужская эректильная дисфункция
Снижение сексуального желания у мужчин и женщин Аменорея
Увеличение груди
Переполнение женской груди
Гинекомастия/увеличение груди Аномальная эрекция12 Системные нарушения и нарушения в месте введения препарата Слабость Усталость Отек
Лихорадка10 Лабораторные тесты Повышенный уровень пролактина в плазме8 Повышенная щелочная фосфатаза10
Повышение креатинфосфокиназы11
Повышение гамма-глутамил транспептидазы10
Повышение мочевой кислоты10 Повышение общего билирубина 1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось во всех исходных категориях индекса массы тела (ИМТ). После краткосрочного лечения (средняя продолжительность 47 дней) увеличение веса на ≥7% от исходного веса было очень распространенным (22,2%), ≥15% — обычным (4,2%) и ≥25% — редким (0,8%). Увеличение веса на ≥7%, ≥15% и ≥25% от исходного веса было очень распространено (64,4%, 31,7% и 12,3%, соответственно) после длительной экспозиции пациента (не менее 48 недель).
2 Средние повышенные значения липидов натощак (общий холестерин, холестерин ЛПНП и триглицериды) были выше у пациентов без признаков нарушения липидной регуляции на исходном уровне.
3 Уровень общего холестерина натощак варьировался от нормального (<5,17 ммоль/л) до повышенного (≥6,2 ммоль/л) на исходном уровне. Обычно уровень общего холестерина натощак изменялся от критического значения на исходном уровне (≥5,17 — <6,2 ммоль/л) до повышенного уровня (≥6,2 ммоль/л).
4 Уровень глюкозы в крови натощак наблюдался от нормального (<5,56 ммоль/л) до повышенного (≥7 ммоль/л) на исходном уровне. Изменение уровня глюкозы быстрой крови от исходного порогового значения (≥5,56 — <7 ммоль/л) до повышения (≥7 ммоль/л) было обычным явлением.
5 Уровень триглицеридов натощак наблюдался от нормального (<1,69 ммоль/л) до повышенного (≥2,26 ммоль/л) на исходном уровне. Обычно триглицериды в крови изменялись от исходного порогового уровня (≥1,69 ммоль/л — <2,26 ммоль/л) до повышенного (≥2,26 ммоль/л).
6 В клиническом исследовании более высокие значения распространенности синдрома Паркинсона и дистонии наблюдались в группе пациентов, получавших оланзапин, но статистически значимой разницы между ними и группой плацебо не было. Частота возникновения синдрома Паркинсона, неспособности сидеть спокойно и дистонии была ниже у пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с группой, получавшей титрованную дозу галоперидола. В отсутствие подробной информации об истории острых и отсроченных экстрапирамидных двигательных расстройств у конкретного пациента невозможно сделать вывод о том, что оланзапин с меньшей вероятностью может вызвать отсроченную дискинезию и/или другие отсроченные экстрапирамидные синдромы.
7 При резком прекращении приема оланзапина отмечались такие острые симптомы, как потливость, бессонница, тремор, беспокойство, тошнота и рвота.
8 В клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель примерно у 30% пациентов, получавших оланзапин, концентрация пролактина в плазме крови превышала верхнюю границу нормы, в то время как исходные показатели пролактина были нормальными. У большинства этих пациентов повышение уровня было более слабым, оставаясь ниже удвоенной верхней границы нормального диапазона.
9Неблагоприятные события, выявленные в ходе клинических исследований в комплексной базе данных оланзапина.
10 по результатам измерений, проведенных в клинических исследованиях в комплексной базе данных оланзапина.
11Неблагоприятные события, выявленные из спонтанных постмаркетинговых отчетов, частота которых была определена с помощью всеобъемлющей базы данных оланзапина.
12Неблагоприятные события, выявленные из спонтанных постмаркетинговых отчетов, частота которых была оценена с использованием верхней границы 95% доверительного интервала из всеобъемлющей базы данных оланзапина.
Длительное воздействие (не менее 48 недель)
Доля пациентов, у которых наблюдалось увеличение веса, побочные реакции на общий холестерин/холестерин липопротеинов низкой/высокой плотности или триглицериды и клинически значимые изменения, увеличивалась с течением времени. У взрослых пациентов, прошедших 9-12-месячный курс лечения, средняя скорость повышения уровня глюкозы в крови замедлилась примерно через 6 месяцев.
Дополнительная информация для особых групп населения
В клинических исследованиях, проведенных среди пожилых пациентов с деменцией, в группе лечения оланзапином наблюдалась более высокая частота случаев смерти и неблагоприятных цереброваскулярных заболеваний по сравнению с группой плацебо (см. [Меры предосторожности]). Среди побочных реакций, связанных с применением оланзапина в этой группе, очень часто встречались аномальная походка и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, сонливость, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.
В клинических испытаниях у пациентов с лекарственным (агонист дофамина) психозом, вызванным болезнью Паркинсона, часто сообщалось об ухудшении симптомов болезни Паркинсона и галлюцинациях, чаще, чем в группе плацебо.
В клиническом исследовании у пациентов с биполярной манией частота возникновения нейтропении при комбинации вальпроата и оланзапина составила 4,1%; потенциальным фактором, способствующим этому, может быть высокий уровень вальпроата в плазме крови. Совместное назначение оланзапина с литием или вальпроатом приводило к увеличению частоты тремора, сухости во рту, повышению аппетита и увеличению веса (³10%). Также часто встречаются сообщения о нарушениях речи. В течение острого периода лечения (до 6 недель) у 17,4% пациентов при приеме оланзапина в комбинации с литием или биспропионатом наблюдалось увеличение веса на ³7% от исходного веса. Длительное лечение оланзапином (до 12 месяцев) для профилактики рецидивов у пациентов с биполярным расстройством было связано с увеличением веса на ³7% от исходного уровня у 39,9% пациентов.
Педиатрические пациенты
Хотя ни одно клиническое исследование не было направлено на сравнение подростков и взрослых, данные исследований, проведенных на подростках, были сопоставимы с данными исследований, проведенных на взрослых.
В таблице ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось, что они возникают чаще у пациентов подросткового возраста (13-17 лет), чем у взрослых пациентов или в краткосрочных клинических исследованиях только у пациентов подросткового возраста. Клинически значимое увеличение веса (≥7%) чаще происходило в подростковой популяции по сравнению со взрослыми с сопоставимым воздействием. Как степень увеличения веса, так и доля подростков, у которых наблюдалось клинически значимое увеличение веса, были выше у подростков с длительным воздействием (не менее 24 недель), чем у подростков с краткосрочным воздействием.
В каждой частотной группе побочные реакции перечислены в порядке уменьшения степени тяжести. Перечисленные термины частоты определяются следующим образом: очень распространенные (≥1/10), распространенные (от ≥1/100 до <1/10).
Нарушения обмена веществ и питания
Очень часто: увеличение веса13, повышение уровня триглицеридов14, повышенный аппетит
Общие: повышенный уровень холестерина15 Неврологические расстройства
Очень часто: седативный эффект (включая: сонливость, вялость, сонливость) Желудочно-кишечные расстройства
Общие: сухость во ртуГепатобилиарные расстройства
Очень часто: повышенные печеночные трансаминазы (АЛТ/АСТ) Лабораторные исследования
Очень часто: снижение общего билирубина, повышение ГГТ, повышение уровня пролактина в плазме.16.13 Очень часто встречалось увеличение веса на ≥7% от исходной массы тела (кг) (40,6%), ≥15% от исходной массы тела (7,1%) и ≥25% (2,5%) после краткосрочного лечения (медиана продолжительности 22 дня). После длительного воздействия (не менее 24 недель) 89,4% набрали ≥7%, 55,3% — ≥15% и 29,1% — ≥25% от исходной массы тела.
14 В случаях наблюдалось изменение уровня триглицеридов натощак от нормального (<1,016 ммоль/л) в исходном состоянии до повышенного (≥1,467 ммоль/л), а триглицериды натощак изменились от порогового значения в исходном состоянии (≥1,016 ммоль/л — <1,467 ммоль/л) до повышенного (≥1,467 ммоль/л).
15 Наблюдалось общее изменение от нормального (<4,39 ммоль/л) до повышенного (≥5,17 ммоль/л) исходного уровня общего холестерина натощак. Изменения от исходного критического уровня (≥4,39 — <5,17 ммоль/л) до повышенного (≥5,17 ммоль/л) общего холестерина натощак происходили очень часто.
Повышенный уровень пролактина в плазме крови был зарегистрирован у 1647,4% пациентов подросткового возраста.
Противопоказания]
Оланзапин противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к любому из ингредиентов данного препарата. Оланзапин противопоказан пациентам с известным риском развития узкоугольной глаукомы.
Меры предосторожности]
Следующая информация взята из зарубежных инструкций к изделию. Данный препарат не одобрен для применения в Китае в педиатрических группах населения в возрасте до 18 лет.
Во время лечения антипсихотическими препаратами улучшение клинических симптомов может занять несколько дней или даже недель, в течение которых пациент должен находиться под пристальным наблюдением.
Психотические и/или поведенческие расстройства, связанные с деменцией
Лечение оланзапином не рекомендуется пациентам с психотическими и/или поведенческими расстройствами, связанными с деменцией, из-за повышенного риска смерти и цереброваскулярных событий. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (6-12 недель) принимали участие пожилые люди (средний возраст 78 лет) с психотическими и/или поведенческими расстройствами, связанными с деменцией. Смертность среди пациентов, получавших оланзапин, увеличилась в 2 раза по сравнению с плацебо (3,5%, 1,5% соответственно). Однако повышенная частота смертности не коррелировала с дозой оланзапина (средняя суточная доза 4,4 мг) или продолжительностью лечения. Факторы риска повышенной смертности включали возраст >65 лет, дисфагию, состояние седации, недоедание и обезвоживание, легочные заболевания (например, аспирационная или неаспирационная пневмония) или сопутствующее применение бензодиазепинов. Однако, исключая эти факторы риска, уровень смертности все равно был выше у пациентов, получавших оланзапин, чем у пациентов, получавших плацебо.
В том же клиническом исследовании были зарегистрированы цереброваскулярные нежелательные явления (CVAE, т.е. инсульт, транзиторная ишемическая атака), которые включали случаи смерти. Частота цереброваскулярных нежелательных явлений была в три раза выше у пациентов, получавших оланзапин, чем плацебо (1,3% против 0,4%, соответственно). Все пациенты, получавшие оланзапин и плацебо, у которых развились цереброваскулярные нежелательные явления, имели уже существующие факторы риска. Факторы риска развития CVAE, связанные с лечением оланзапином, включали возраст >75 лет и сосудистую/смешанную деменцию. Эффективность оланзапина не была подтверждена в этих испытаниях.
Болезнь Паркинсона
Оланзапин не рекомендуется для лечения болезни Паркинсона и психозов, связанных с приемом агонистов дофамина. В клинических исследованиях сообщалось об ухудшении симптомов болезни Паркинсона или более распространенных и частых галлюцинациях по сравнению с плацебо у таких пациентов, принимающих оланзапин, который по эффективности в отношении психотических симптомов у таких пациентов сопоставим с плацебо. В этих испытаниях пациентов просили начать с самой низкой эффективной дозы противопаркинсонического препарата (агониста допамина) для поддержания устойчивого состояния и сохранения постоянства в типе и дозе противопаркинсонического препарата, используемого на протяжении всего испытания. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг в день и корректировалась до 15 мг в день по усмотрению исследователя.
Злокачественный синдром нейроблокатора (ЗСН)
НМС — это потенциально смертельное расстройство, связанное с приемом антипсихотических препаратов. Клинические проявления НМС включают гипертермию, мышечный тонус, измененный психический статус и нестабильность вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, потливость и аритмии). Другие признаки могут включать повышение уровня креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Все антипсихотические препараты, включая оланзапин, должны быть отменены, если у пациента наблюдаются клинические признаки НМС или необъяснимая гипертермия без других клинических признаков НМС.
Гипергликемия и сахарный диабет
Развитие или прогрессирование гипергликемии и/или сахарного диабета иногда сопровождается кетоацидозом или комой, включая некоторые случаи смерти, о которых иногда сообщается. В некоторых случаях сообщалось о предыдущем увеличении веса, что может быть способствующим фактором, поэтому в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических препаратов рекомендуется соответствующий клинический мониторинг, например, измерение уровня глюкозы в крови пациента на исходном уровне, через 12 недель лечения оланзапином и в дальнейшем ежегодно. Пациентов, принимающих любые антипсихотические препараты (включая таблетки оланзапина), следует наблюдать на предмет признаков и симптомов гипергликемии (например, жажда, полиурия, булимия и вялость), пациентов с сахарным диабетом и факторами риска развития диабета следует регулярно контролировать во избежание ухудшения состояния, а также регулярно контролировать вес (например, на исходном уровне, через 4 недели, 8 недель, 12 недель и каждый квартал после приема оланзапина).
Липидные изменения
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались аномальные изменения липидов. Изменения липидов, особенно у пациентов с дислипидемией и наличием факторов риска дислипидемии, должны контролироваться соответствующим образом в клинической практике, а пациенты, принимающие любые антипсихотические препараты (включая таблетки оланзапина), должны проходить регулярный контроль липидов (например, на исходном уровне, через 12 недель лечения оланзапином и каждые пять лет после этого) в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических препаратов.
Антихолинергическая активность
Изолированные эксперименты продемонстрировали антихолинергическую активность оланзапина, но в клинических испытаниях произошло мало событий, связанных с антихолинергическими эффектами. Однако клинический опыт применения оланзапина для лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется с осторожностью применять оланзапин у пациентов с гипертрофией предстательной железы или паралитической кишечной непроходимостью и сопутствующими заболеваниями.
Функция печени
Во время приема препарата у пациентов часто наблюдается преходящее бессимптомное повышение уровня печеночных аминотрансфераз (АЛТ/АСТ), особенно в начале лечения. Поэтому оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным уровнем АЛТ и/или АСТ, у пациентов с признаками или симптомами печеночной недостаточности, у пациентов с ограниченной печеночной декомпенсацией и у пациентов, получавших лечение потенциально гепатотоксичными препаратами. Лечение оланзапином следует прекратить при наличии диагноза гепатита (включая гепатоцеллюлярный, билиарную депрессию или смешанное поражение печени).
Нейтропения
Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов со сниженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине, у пациентов, принимающих препараты, вызывающие нейтропению, у пациентов с историей лекарственной миелосупрессии/токсических эффектов, у пациентов с миелосупрессией вследствие сопутствующих заболеваний, радиотерапии или химиотерапии, а также у пациентов с эозинофилией или миелопролиферативными заболеваниями. Нейтропения часто возникает при сочетании оланзапина с вальпроатом натрия.
Реакции прекращения лечения
При резком прекращении приема оланзапина (≥0,01% и<0,1%) редко возникают следующие острые симптомы, такие как потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота.
интервал QT
Клинически значимое удлинение интервала QTc (базовый уровень QTcF<500 мс у пациентов с [QTcF] ≥500 мс в любой момент после базового уровня) иногда наблюдалось в клинических исследованиях у пациентов, получавших оланзапин, при этом статистически значимой разницы в связанных с сердцем событиях по сравнению с плацебо не было. Однако следует соблюдать осторожность при сочетании оланзапина с другими препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc, особенно у пожилых пациентов, при врожденном синдроме удлиненного QT, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, гипокалиемии или гипомагниемии.
Венозная эмболия
Изредка (≥0,1% и <1%) сообщалось о временной связи между лечением оланзапином и развитием венозной эмболии, однако связь между этими двумя явлениями не была подтверждена. Однако, поскольку пациенты с шизофренией часто подвержены риску приобретенной венозной эмболии, следует учитывать все факторы риска, которые могут быть связаны с венозной эмболией (например, иммобилизация пациента), и принимать меры предосторожности.
Общие эффекты центральной нервной системы
Ввиду фундаментального воздействия оланзапина на центральную нервную систему, следует соблюдать осторожность при сочетании его с другими центрально активными препаратами или при применении его у пациентов, употреблявших алкоголь. Поскольку изолированный оланзапин проявляет антагонизм дофамина, он может антагонизировать эффекты прямых или непрямых агонистов дофамина.
Судороги
Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе и с факторами, снижающими судорожный порог. Сообщалось о единичных случаях судорог, вызванных оланзапином, и в большинстве этих случаев сообщалось об истории судорог и факторах риска судорог.
Дискинезия замедленного типа
В контролируемых исследованиях продолжительностью один год или менее оланзапин был значительно связан с более низкой частотой связанных с лечением дискинезий. Однако длительное применение препарата повышает риск развития дискинезии замедленного типа. Поэтому, если у пациентов, получающих лечение оланзапином, появляются признаки или симптомы отсроченной дискинезии, следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения приема препарата. После прекращения лечения эти симптомы могут ухудшаться или обостряться преходяще.
Постуральная гипотензия
В клинических исследованиях оланзапина при лечении пожилых пациентов иногда отмечалась постуральная гипотензия. При лечении оланзапином пациентов старше 65 лет рекомендуется регулярный контроль артериального давления.
Внезапная сердечная смерть
Внезапная сердечная смерть у пациентов, вызванная применением оланзапина, была зарегистрирована в постмаркетинговых отчетах об оланзапине. В ретроспективном обсервационном исследовании риск внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших оланзапин, был примерно в два раза выше, чем у пациентов, не принимавших антипсихотики. Результаты объединенного исследования показали, что оланзапин имеет сопоставимый с другими атипичными антипсихотиками риск этого события.
Педиатрические пациенты
Клинические испытания на пациентах в возрасте 13-17 лет показали целый ряд побочных эффектов: включая увеличение веса, метаболические изменения и повышение пролактина.
Лактоза
Таблетки оланзапина содержат лактозу. Противопоказан пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лапролактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования влияния оланзапина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентам следует соблюдать осторожность при работе с механизмами, включая автотранспорт.
Беременные и кормящие женщины
Беременность
Адекватных контролируемых исследований у женщин во время беременности не проводилось. Пациентки, которые уже беременны или планируют забеременеть во время лечения оланзапином, должны сообщить об этом своему врачу. В связи с ограниченным опытом, этот препарат следует использовать только в том случае, если возможная польза перевешивает потенциальный риск для плода.
Матери, принимающие антипсихотики (включая оланзапин) во втором триместре беременности, подвержены риску возникновения побочных эффектов (включая экстрапирамидные симптомы и/или реакции отмены) различной степени тяжести и продолжительности у своих новорожденных; сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, расстройстве дыхания и нарушениях кормления. Поэтому новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.
Грудное вскармливание
В исследовании лактации у здоровых женщин оланзапин выводился через грудное молоко. Среднее воздействие препарата на младенца в стабильном состоянии (мг/кг) составило 1,8% от материнской дозы оланзапина (мг/кг). Пациентам следует рекомендовать не кормить грудью своих младенцев, если они принимают оланзапин.
Фертильность
Влияние на фертильность неизвестно.
[педиатрическое применение].
Безопасность и эффективность данного препарата для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в Китае не установлена.
Гериатрическое использование]
Более низкая начальная доза (5 мг/день) обычно не используется, но у пожилых людей в возрасте 65 лет и старше при наличии клинических показаний следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной дозы.
Лекарственное взаимодействие]
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Потенциальные взаимодействия, влияющие на оланзапин
Поскольку оланзапин метаболизируется CYP1A2, вещества, которые специфически индуцируют или ингибируют этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.
Индукция CYP1A2
Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением и карбамазепином, что приводит к снижению уровня оланзапина в крови. Наблюдалось лишь слабое или умеренное увеличение клиренса оланзапина. Влияние на клинические исходы относительно ограничено, но клинический мониторинг все же рекомендуется, и при необходимости может быть рассмотрено увеличение дозы оланзапина.
ингибирование CYP1A2
Флувоксамин является специфическим ингибитором CYP1A2, который значительно подавляет метаболизм оланзапина. После приема флувоксамина Cmax оланзапина увеличилась в среднем на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин. AUC увеличилась в среднем на 52% и 108% соответственно. Поэтому для пациентов, принимающих флувоксамин или другие ингибиторы CYP1A2 (например, ципрофлоксацин), следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной дозы оланзапина. В свою очередь, дозировка оланзапина должна быть соответствующим образом снижена для пациентов, начинающих принимать ингибиторы CYP1A2.
Сниженная биодоступность
Активированный уголь снижает биодоступность перорального оланзапина на 50-60%, поэтому его следует применять не менее чем за 2 часа до или после приема оланзапина.
Не было выявлено существенного влияния флуоксетина (ингибитора CYP2D6), разовых доз антацидов (алюминий, магний) или циметидина на фармакокинетику оланзапина.
Потенциальные эффекты оланзапина на другие препараты
Оланзапин антагонизирует агонисты дофаминовых рецепторов как прямо, так и косвенно.
In vitro оланзапин не ингибирует основные изоферменты CYP450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Исследование in vivo не выявило, что оланзапин ингибирует трициклические антидепрессанты (представляющие большую часть пути CYP2D6), варфарин (CYP2C9), холекальциферол (CYP1A2) или валиум (CYP3A4 и 2C19), и, как подтверждается в данном исследовании, никаких специфических взаимодействий не ожидается.
Оланзапин не показал лекарственных взаимодействий при совместном приеме с солями лития или дициклогексанепропанолом.
Терапевтический мониторинг уровня вальпроата в плазме крови показал, что дозировка вальпроата не требует корректировки при использовании комбинированной терапии оланзапином.
Общая деятельность центральной нервной системы
Следует соблюдать осторожность, если пациенты употребляют алкоголь или получают препараты, которые могут вызвать угнетение ЦНС.
Сочетание оланзапина с противопаркинсоническими препаратами не рекомендуется для пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией.
интервал QTc
Следует соблюдать осторожность при сочетании оланзапина с препаратами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc.
[Передозировка наркотиков].
Признаки и симптомы
При передозировке оланзапина очень часто наблюдаются следующие симптомы (частота встречаемости >10%), включая тахикардию, возбуждение/агрессию, дизартрию, экстрапирамидные симптомы и снижение уровня возбуждения (от седации до комы).
Другие важные проявления передозировки оланзапина включают бред, судороги, кому, злокачественный синдром, угнетение дыхания, одышку, гипертонию или гипотонию, сердечную аритмию (встречается менее чем в 2% случаев при передозировке) и остановку сердца и легких. Самая низкая смертельная доза оланзапина, о которой сообщалось на сегодняшний день, составляет 450 мг, но также сообщалось о выживании после острой передозировки примерно 2 г оланзапина через рот.
Лечение передозировки
Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется применять эметики. Можно использовать обычные методы лечения передозировки (например, промывание желудка, введение активированного угля). Пероральная биодоступность оланзапина снижается на 50-60% при приеме препарата активированного угля.
В то же время необходимо контролировать функцию жизненно важных органов и проводить лечение в соответствии с клинической картиной, включая лечение гипотонии, циркуляторного коллапса и поддержание дыхательной функции. Применение эпинефрина, допамина или других симпатомиметических средств с бета-агонистическим действием противопоказано, так как бета-агонисты могут усугубить симптомы гипотензии. Необходимо контролировать работу сердечно-сосудистой системы на предмет возможных сердечных аритмий. Пациенты должны находиться под тщательным и постоянным наблюдением до тех пор, пока их состояние не вернется к норме.
Клинические испытания]
Шизофрения
Взрослые
Два краткосрочных (6-недельных) контролируемых клинических исследования в стационарах с шизофренией, отвечающих диагностическим критериям DSM-III-R, определили эффективность перорального оланзапина в лечении шизофрении. В одном из исследований в качестве положительного контроля использовалась группа монотерапии галоперидолом, однако в этом исследовании не проводилось сравнение двух препаратов во всем диапазоне клинически значимых доз.
В этих исследованиях использовался ряд инструментов для оценки психотических симптомов, включая Краткую психиатрическую рейтинговую шкалу (BPRS), широко используемую психиатрическую рейтинговую шкалу, состоящую из нескольких пунктов, которая обычно применяется для оценки эффективности лекарств при лечении шизофрении. Психотические симптомы BPRS (дезорганизованная речь и поведение, галлюцинации, паранойя, причудливое мышление) считаются очень полезный инструмент. Вторая классическая шкала, Clinical General Impression Inventory (CGI), представляет собой оценку общего клинического впечатления о пациенте экспертом, хорошо знакомым с проявлениями шизофрении. Также были приняты две недавно разработанные шкалы; к ним относятся 30-ленточная шкала позитивных и негативных симптомов (PANSS), которая состоит из 18 позиций BPRS, и шкала для оценки негативных симптомов (SANS). Ниже приводится краткое описание клинических исследований с акцентом на следующие показатели: общий балл PANSS и/или общий балл BPRS; кластер психотических симптомов BPRS; субшкала негативных симптомов PANSS или SANS; и тяжесть CGI. Результаты испытаний были следующими.
(1) В 6-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (n=149) с двумя группами фиксированной дозы оланзапина, 1 мг/день и 10 мг/день (один раз в день), оланзапин 10 мг/день (но не 1 мг/день) оказался лучше по общему баллу PANSS (и рассчитанному на его основе общему баллу BPRS), кластеру психотических симптомов BPRS, баллу негативных симптомов PANSS. и тяжести CGI были выше, чем у плацебо.
(2) В 6-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (n = 253) с тремя группами оланзапина с фиксированной дозой (5 ± 2,5 мг/день, 10 ± 2,5 мг/день и 15 ± 2,5 мг/день), принимаемого один раз в день, две группы оланзапина с самой высокой дозой (фактические средние дозы 12 мг/день и 16 мг/день, соответственно) были лучше с точки зрения общего балла по шкале BPRS, BPRS кластера психотических симптомов и тяжести CGI, чем в группе плацебо; оценка по шкале SANS была лучше в группе с самой высокой дозой оланзапина, чем в группе плацебо. Не было выявлено явного преимущества в группе с высокой дозой по сравнению с группой со средней дозой.
(3) В долгосрочном клиническом исследовании взрослые амбулаторные пациенты (n=326), которые соответствовали критериям шизофрении по DSM-IV и получали лечение фиксированной дозой оланзапина в течение не менее 8 недель, были отобраны и рандомизированы либо в группу продолжения лечения текущей дозой оланзапина (диапазон доз 10-20 мг/день), либо в группу плацебо. Последующее наблюдение было запланировано на 12 месяцев, чтобы наблюдать за пациентами на предмет рецидива, определяемого как усиление BPRS-позитивных симптомов или госпитализация. Однако результаты испытания соответствовали критериям для досрочного прекращения испытания, поскольку частота рецидивов была слишком высокой в группе плацебо по сравнению с группой оланзапина. По первичному показателю времени до рецидива оланзапин превосходил плацебо. Таким образом, оланзапин был более эффективен, чем плацебо, в поддержании эффективности у пациентов, которые стабильно принимали оланзапин в течение примерно 8 недель и имели период наблюдения до 8 месяцев.
Анализ этого результата по подгруппам (раса и пол) не выявил различий в эффективности.
Биполярное расстройство
Взрослые
Монотерапия — Два краткосрочных (3 недели, 4 недели) плацебо-контролируемых клинических исследования определили терапевтический эффект перорального оланзапина при острых маниакальных эпизодах или смешанных эпизодах. Испытуемыми были пациенты с биполярным аффективным расстройством I, которые соответствовали диагностическим критериям DSM-IV для маниакальных эпизодов или смешанных эпизодов. В число испытуемых входили пациенты с психотическими чертами и без них, с быстроциклическим течением или без него.
Основным инструментом, использованным для оценки маниакальных симптомов в этих клинических исследованиях, была шкала мании Янга (Y-MRS). Эта шкала состоит из 11 пунктов и обычно используется для оценки степени маниакальных симптомов (раздражительность, деструктивное/агрессивное поведение, сон, повышенное настроение, стадность, повышенная активность, повышенная сексуальность, нарушение языка/мышления, содержание мыслей, внешний вид и самосознание), варьируясь от 0 (отсутствие маниакальных черт) до 60 (максимальный балл). Основным показателем эффективности в этих клинических испытаниях было изменение общего балла по Y-MRS по сравнению с исходным уровнем. Результаты испытаний были следующими.
(1) В 3-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (n = 67) оланзапин в дозах от 5 до 20 мг/день один раз в день, при начальной дозе 10 мг/день, превосходил плацебо в плане вычитания общего количества баллов по Y-MRS. В другом параллельном клиническом исследовании того же дизайна оланзапин показал аналогичную разницу в эффективности, но не превзошел плацебо по показателю вычитания общего балла Y-MRS, возможно, из-за размера выборки и вариативности единиц исследования.
(2) В 4-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (n = 115) дозы оланзапина варьировались от 5 до 20 мг/день один раз в день, при этом начальная доза составляла 15 мг/день. Оланзапин превосходил плацебо по показателю вычитания общего балла Y-MRS.
(3) В другом клиническом исследовании 361 пациент соответствовал диагностическим критериям DSM-IV для маниакального или смешанного эпизода биполярного расстройства. Оланзапин был эффективен в течение начального периода примерно 2 недель при средней дозе 5-20 мг/день при открытом лечении. Этих пациентов рандомизировали для продолжения приема оланзапина в той же дозе (n = 225) или плацебо (n = 136) и наблюдали за рецидивами. Во время двойного слепого лечения примерно 50% пациентов в группе оланзапина прекратили исследование к 59 дню, по сравнению с 50% пациентов в группе плацебо к 23 дню. В ходе открытого исследования эффективным считалось снижение общего балла по Y-MRS до ≤12 и балла по HAM-D21 до ≤8. Рецидив определялся как повышение общего балла по Y-MRS или общего балла по HAM-D21 до ≥15 во время двойного слепого исследования или госпитализация в связи с маниакальным или депрессивным эпизодом. Время до рецидива было значительно больше у пациентов, которые продолжали лечение оланзапином во время рандомизированного исследования.
Комбинация с литием или вальпроатом — Два контролируемых клинических исследования определили терапевтический эффект перорального оланзапина в комбинации с литием или вальпроатом у пациентов с острыми маниакальными эпизодами, которые соответствовали критериям DSM-IV для маниакальных эпизодов или смешанных эпизодов биполярного аффективного расстройства I. Пациенты присутствовали с психотическими симптомами или без них, с быстроциклическим течением или без него. Результаты испытаний были следующими.
(1) В 6-недельном плацебо-контролируемом комбинированном исследовании 175 амбулаторных пациентов, не получавших адекватного контроля при лечении литием или вальпроатом маниакальных или смешанных симптомов (Y-MRS ≥16), были рандомизированы для добавления оланзапина или плацебо в сочетании с первоначально используемым препаратом. Оланзапин (диапазон доз 5-20 мг/день один раз в день, начальная доза 10 мг/день) в сочетании с лечением литием или вальпроатом (диапазон доз 0,6 мэкв/л-1,2 мэкв/л или 50 мкг/мл — 125 мкг/мл, соответственно) превосходил лечение только литием или вальпроатом по показателю вычитания общего балла Y-MRS.
(2) Во втором 6-недельном плацебо-контролируемом комбинированном исследовании 169 амбулаторных пациентов, у которых маниакальные или смешанные симптомы (Y-MRS ≥ 16) не контролировались адекватно лечением литием или вальпроатом. Рандомизированы на добавление оланзапина или плацебо в сочетании с первоначально используемым препаратом. Оланзапин (диапазон доз 5-20 мг/день один раз в день, начальная доза 10 мг/день) в сочетании с лечением литием или вальпроатом (диапазон доз 0,6 мэкв/л-1,2 мэкв/л или 50 мкг/мл -125 мкг/мл, соответственно) превосходил лечение только литием или вальпроатом по показателю вычитания общего балла Y-MRS.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Механизм действия оланзапина, как и других препаратов, используемых для лечения шизофрении, не известен. Однако действие оланзапина при лечении шизофрении может осуществляться через антагонизм дофамина и 5-гидрокситриптамина 2 (5HT2). Механизм, с помощью которого оланзапин лечит острые маниакальные или смешанные эпизоды, связанные с биполярным расстройством I типа, не известен.
Оланзапин обладает высоким сродством к следующим рецепторам: 5-гидрокситриптамин 2A (5HT2A), 5-гидрокситриптамин 2C (5HT2C), 5-гидрокситриптамин 6 (5HT6) рецепторы (Ki 4, 11, 5нМ соответственно), допаминовые D1 — D4 рецепторы (Ki 11-31нМ), гистаминовые H1 рецепторы (Ki 7нМ), адренергические альфа 1 рецепторы (Ki 19нМ). . Оланзапин обладает умеренным сродством к 5-гидрокситриптаминовым 3 (5HT3) рецепторам (Ki 57нМ) и мускариновым M1 — M5 рецепторам (Ki 73, 96, 132, 32 и 48нМ соответственно). Оланзапин обладает слабым сродством к ГАМК, БЗД и адренергическим бета-рецепторам (Ki > 10 мкМ).
Помимо антагонизма дофамина и 5-HT2, сродство оланзапина к другим рецепторам может объяснить некоторые другие его терапевтические эффекты и побочные действия. Антихолинергические эффекты оланзапина могут быть вызваны его антагонизмом мускариновых рецепторов M1 — 5. Сонливый эффект оланзапина может быть вызван его антагонизмом гистаминовых H1-рецепторов. Гипотензивный эффект оланзапина может быть вызван его антагонизмом адренергических a1-рецепторов.
Токсикологические исследования
Общая токсикология
Токсичность при однократном приеме: признаки токсичности у грызунов при пероральном приеме характерны для сильнодействующего нейролептика: снижение активности, кома, тремор, клонические судороги, слюнотечение и замедление набора массы тела, при этом ЛД50 составляет приблизительно 210 мг/кг (мыши) и 175 мг/кг (крысы). Клинические признаки включают седацию, атаксию, тремор, увеличение частоты сердечных сокращений, диспноэ, миоз и потерю аппетита. У обезьян при однократном приеме внутрь в дозе до 100 мг/кг может возникнуть прострация, а более высокие дозы могут привести к полубессознательному состоянию.
Токсичность при многократном введении: Основными эффектами оланзапина были обнаружены депрессия центральной нервной системы, антихолинергические эффекты и периферические гематологические нарушения у мышей в течение 3 месяцев, крыс и собак в течение 1 года. Толерантность к угнетению ЦНС развивается постепенно. Параметры роста были снижены при высоких дозах. У крыс происходят обратимые изменения, соответствующие повышению уровня пролактина, включая снижение массы яичников и матки и морфологические изменения в эпителии влагалища и молочных желез.
В исследованиях на животных с оланзапином основные гематологические изменения включали обратимую периферическую гемоцитопению у отдельных собак, введенных в дозе 10 мг/кг (что эквивалентно 17-кратному превышению максимальной рекомендуемой пероральной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела), дозозависимое снижение лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и снижение лимфоцитов у крыс. У небольшого количества собак, которым вводили препарат в дозе 10 мг/кг, развилась обратимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия через 1-10 месяцев после введения. У мышей, получавших дозу 10 мг/кг (в два раза больше максимальной рекомендуемой пероральной дозы для людей в пересчете на площадь поверхности тела), наблюдалось дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов при приеме препарата в течение 3 месяцев. Неспецифическое снижение количества лимфоцитов и увеличение веса наблюдалось у крыс, получавших 22,5 мг/кг (в 11 раз больше максимальной рекомендуемой пероральной дозы для человека по площади поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раз больше максимальной рекомендуемой пероральной дозы для человека по площади поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. В проведенных исследованиях на животных цитотоксичность костного мозга не наблюдалась. Нормальное или высокое количество клеток костного мозга предполагает, что снижение количества циркулирующих клеток крови может быть периферическим (немиелоидным) фактором.
Генотоксичность
Отрицательные результаты были получены в тесте оланзапина Эймса, тесте хромосомных аберраций в клетках CHO, тесте внепрограммного синтеза ДНК в гепатоцитах крысы, тесте лимфомных клеток мыши, тесте микронуклеуса мыши in vivo и тесте сестринского обмена хроматид в костном мозге китайского хомячка in vivo.
Репродуктивная токсичность
В тесте на фертильность и репродуктивное поведение крыс способность к спариванию (бесплодие) была нарушена у самцов крыс, получавших перорально 22,4 мг/кг/день (в 11 раз больше максимальной рекомендованной пероральной дозы для человека для площади поверхности тела), а фертильность была снижена у самок крыс, получавших перорально 3 мг/кг/день (в 1,5 раза больше максимальной рекомендованной пероральной дозы для человека для площади поверхности тела). Способность к спариванию у самцов крыс восстанавливалась после прекращения приема препарата. У самок крыс при дозе 5 мг/кг/день (в 2,5 раза больше максимальной рекомендуемой пероральной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) удлинялся брачный период и снижался индекс спаривания. Оланзапин может задерживать овуляцию, так как интервал интереса удлиняется, а период эструса задерживается у крыс при дозе 1,1 мг/кг/день (в 0,6 раза больше максимальной рекомендуемой пероральной дозы для человека по площади поверхности тела).
В тестах на тератогенную чувствительность не наблюдалось тератогенного эффекта у крыс при дозах до 18 мг/кг/день и у кроликов при дозах до 30 мг/кг/день (в 9 и 30 раз больше максимальной рекомендуемой пероральной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела, соответственно). У крыс при дозе 18 мг/кг/сутки увеличивалась ранняя абсорбция плода и фетальная смертность, а при дозе 10 мг/кг/сутки (в 5 раз больше максимальной рекомендуемой пероральной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) удлинялся период беременности. В испытаниях на кроликах токсичность для плода (например, повышенное поглощение плода и снижение веса плода) наблюдалась при дозах 30 мг/кг/день.
Оланзапин может переноситься через плаценту к плоду крысы.
Канцерогенность
Испытания на канцерогенность проводились на мышах и крысах при пероральном введении. В двух 78-недельных испытаниях на мышах оланзапин вводился в дозах 3, 10 и 30/20 мг/кг/день (в 0,8-5 раз больше максимальной рекомендуемой пероральной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) и 0,25, 2 и 8 мг/кг/день (в 0,06-2 раза больше максимальной рекомендуемой пероральной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела). Испытания на крысах проводились в течение 2 лет в дозах 0,25, 1, 2,5 и 4 мг/кг/день у самцов и 0,25, 1, 4 и 8 мг/кг/день у самок (соответственно в 0,13-2 и 0,13-4 раза больше максимальной рекомендованной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела). В испытании на мышах частота возникновения печеночных гемангиом и гемангиосарком значительно увеличивалась у самок крыс, получавших дозу 8 мг/кг/день. В другом исследовании не наблюдалось увеличения частоты возникновения печеночных гемангиом и гемангиосарком у самок мышей в дозах 10, 30/20 мг/кг/день (что эквивалентно 2-5-кратному превышению максимальной рекомендуемой пероральной дозы для людей в пересчете на площадь поверхности тела), но высокая частота ранней смертности наблюдалась у самцов при дозе 30/20 мг/кг/день. Значительное увеличение частоты возникновения аденом и аденокарцином молочной железы наблюдалось у самок мышей при ≥2 мг/кг/день и у самок крыс при ≥4 мг/кг/день (соответственно в 0,5 и 2 раза выше максимальной рекомендуемой пероральной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела). Исследования показали, что длительный прием антипсихотиков может повышать уровень пролактина у грызунов. В тесте на канцерогенность оланзапина уровень пролактина в сыворотке крови не измерялся, но в субхроническом тесте на токсичность с использованием тех же доз, что и в тесте на канцерогенность, оланзапин увеличил уровень пролактина в сыворотке крови крыс в 4 раза. Повышенная частота возникновения опухолей молочной железы у грызунов после длительного приема других антипсихотиков, как полагают, опосредуется через пролактин. Значение пролактин-опосредованных эндокринных опухолей у грызунов для человека неясно.
[Фармакокинетика].
Поглощение
Оланзапин хорошо всасывается после перорального приема, достигая пиковых концентраций препарата в плазме крови в течение 5-8 часов. На всасывание лекарств не влияет пища. Абсолютная биодоступность при пероральном приеме по сравнению с внутривенным введением не определена.
Распространение
Связывание оланзапина с белками плазмы составляет приблизительно 93% в диапазоне концентраций от 7 до 1000 нг/мл. Оланзапин преимущественно связывается с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином.
Биотрансформация
Оланзапин метаболизируется в печени в основном через глюкуронид-связывающий и окислительный пути. Основным циркулирующим метаболитом в системе кровообращения является конъюгат 10-N-глюкуронида, который не пересекает гематоэнцефалический барьер. Цитохром P450 CYP1A2 и P450 CYP2D6 способствуют образованию N-десметил- и 2-гидроксиметильных метаболитов. Исследования на животных показали, что in vivo фармакологическая активность обоих метаболитов значительно ниже, чем у оланзапина. Основная фармакологическая активность исходит от материнского препарата оланзапина.
Ликвидация
При пероральном приеме здоровыми добровольцами возраст и пол были факторами, влияющими на средний конечный период полувыведения оланзапина.
У здоровых пожилых людей (65 лет и старше) средний период полувыведения препарата (51,8 часа и 33,8 часа, соответственно) был длиннее, а выведение препарата медленнее (клиренс 17,5 л/час и 18,2 л/час, соответственно) по сравнению со здоровыми молодыми людьми. Фармакокинетическая вариабельность, наблюдаемая у пожилых людей, находилась в пределах вариабельности, наблюдаемой в более молодой популяции. 44 пожилых пациента с шизофренией старше 65 лет, получавших оланзапин по 5-20 мг/сут, не выявили каких-либо специфических нежелательных явлений.
У женщин средний период полувыведения препарата был больше, чем у мужчин (36,7 часа и 32,3 часа, соответственно), а клиренс препарата был медленнее (скорость клиренса 18,9 л/час и 27,3 л/час, соответственно). Однако результаты по безопасности показали, что оланзапин (5-20 мг) был сопоставим с пациентами мужского пола (n=869) у пациентов женского пола (n=467).
Повреждение почек
Средний период полувыведения препарата составил 37,7 часа и 32,4 часа у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) и здоровых людей, соответственно, а клиренс препарата существенно не отличался при 21,1 л/час и 25,0 л/час, соответственно. Исследование материального баланса показало, что примерно 57% радиоактивно меченного оланзапина присутствовало в моче, в основном в виде метаболита.
Курильщики
У курящих пациентов с легкой печеночной недостаточностью средний период полувыведения препарата (39,3 часа) и сниженный клиренс (18,0 л/час) были удлинены по сравнению с обычными курящими пациентами. Аналогичная ситуация наблюдалась и у некурящих пациентов (период полувыведения и клиренс 48,8 часа и 14,1 л/час соответственно). У некурящих пациентов средний период полувыведения был больше (38,6 ч против 30,4 ч) и скорость клиренса ниже (18,6 л/час против 27,7 л/час) по сравнению с курящими пациентами (мужчинами и женщинами).
Плазменный клиренс оланзапина был снижен у пожилых, женщин и некурящих людей по сравнению с молодыми, мужчинами и курильщиками. Однако влияние возраста, пола, курения или некурения на клиренс и период полувыведения оланзапина было незначительным по сравнению с общей межиндивидуальной вариабельностью.
В исследованиях с участием лиц кавказской, японской и китайской национальностей не было выявлено различий в фармакокинетике оланзапина между тремя группами. Профиль изоформы цитохрома P450 CYP2D6 не влиял на метаболизм оланзапина.
Педиатрические пациенты
Подростки (13-17 лет): фармакокинетические свойства оланзапина были схожи у подростков и взрослых. Результаты клинических исследований показывают, что средняя экспозиция оланзапина у подростков примерно на 27% выше, чем у взрослых. Демографические различия между подростками и взрослыми включают более низкую среднюю массу тела и меньшее количество курящих подростков. Такие факторы могут быть связаны с более высокой средней экспозицией, наблюдаемой у подростков.
[Хранение].
Хранить в тени и герметично закрыть.
Упаковка
Алюминиевая блистерная упаковка, 7 таблеток/коробка, 14 таблеток/коробка, 28 таблеток/коробка, 56 таблеток/коробка
Срок годности
(1) 2,5 мг: 24 месяца
(2) 5 мг: 24 месяца
(3) 10 мг: 18 месяцев
Стандарт исполнения
Номер утверждения
[Владелец лицензии на маркетинг лекарственных средств
Название компании: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.
Зарегистрированный адрес: Мост наводнений, Линьхай, Чжэцзян, Китай
Производитель
Название компании: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.
Адрес производства: Мост Паводка, город Линьхай, провинция Чжэцзян
Почтовый индекс：317024
Номер телефона: 0576-85010288
Номер факса: 0576-85016013
Web
Адрес: www.huahaipharm.com