Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Кветиапин фумарат таблетки пролонгированного высвобождения инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Предупреждения
Повышенная смертность среди пожилых пациентов с психозами, связанными с деменцией
Лечение антипсихотиками пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, может привести к повышению риска смерти (см. раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»). Данный препарат не одобрен для применения у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией (см. раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»).
Суицидальные мысли и суицидальное поведение
Антидепрессанты могут повышать риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения в краткосрочных исследованиях у детей, подростков и молодых взрослых. Эти исследования не показали повышенного риска суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов старше 24 лет, применявших антидепрессанты. У пациентов в возрасте 65 лет и старше прием антидепрессантов снижал риск возникновения суицидальных мыслей и поведения [см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности»].
Пациенты любого возраста, начавшие лечение антидепрессантами, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления и усугубления суицидальных мыслей и поведения. Семья и ухаживающие лица должны быть проинформированы о необходимости тщательного наблюдения за пациентом, общения и взаимодействия с врачом [см.]
Название препарата].
Общее название: кветиапин фумарат таблетки расширенного высвобождения
Ханьюй пиньинь: Фумасуань Куилиупин Хуаншипянь
Английское название: Quetiapine Fumarate Extended-Release Tablets
Ингредиенты
Основной компонент.
Кветиапина фумарат.
Химическое название.
11-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил-1-пиперазинил]}дибензо(b,f)(1,4)тиазепин фумарат (2:1)
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: (C21H25N3O2S)2. C4H4O4
Молекулярная масса: 883,08
【Свойства】.
Данный препарат представляет собой желтые капсулоподобные биконвексные таблетки в пленочной оболочке, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Этот препарат используется для лечения депрессивных эпизодов при шизофрении и биполярном расстройстве. Спецификация
0,2 г (на основе C21H25N3O2S)
Дозировка]
Таблетки следует глотать целиком, не разламывать, не разжевывать и не дробить. Это не связано с приемом или отказом от пищи.
Взрослые.
Лечение шизофрении
Выбор дозы — Данный продукт рекомендуется использовать один раз в день на ночь (за 3-4 часа до сна). Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 300 мг. Дозу можно титровать от 400 мг до 800 мг в день в зависимости от эффективности и переносимости конкретным пациентом. Увеличение дозы должно происходить с минимальным интервалом в 1 день и не должно превышать 300 мг в день.
Поддерживающая терапия — исследование поддерживающей терапии данным препаратом у взрослых пациентов с шизофренией показало, что он эффективен в плане задержки времени до рецидива заболевания у пациентов, получавших стабильную дозу в диапазоне от 400 мг до 800 мг/день в течение 16 недель. Пациенты периодически проходят повторное обследование для определения необходимости поддерживающего лечения и соответствующей дозы, необходимой для поддерживающего лечения.
Лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве
Терапевтическая доза 300 мг/день достигается на 4-й день один раз вечером. Рекомендуемый режим дозирования: 50 мг в день 1, 100 мг в день 2, 200 мг в день 3 и 300 мг в день 4.
Переход с таблеток кветиапина фумарата на данный препарат.
Пациенты, которые в настоящее время получают лечение таблетками кветиапина фумарата, могут быть переведены на этот препарат один раз в день в той же общей суточной дозе. Может потребоваться корректировка дозы в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.
Возобновление лечения после прекращения.
Несмотря на отсутствие конкретных данных о возобновлении лечения, для пациентов, прекративших прием препарата более чем на 1 неделю и желающих возобновить лечение, рекомендуется придерживаться первоначального режима дозирования. Если прием препарата был прекращен менее чем на 1 неделю, поддерживающая доза может быть возобновлена без постепенного увеличения от начальной дозы.
Пожилые пациенты.
Как и другие антипсихотики, данный препарат следует применять с осторожностью у пожилых пациентов, особенно в момент начала дозирования. Скорость титрования и суточная терапевтическая доза должны быть ниже у пожилых пациентов, чем у молодых. Средний плазменный клиренс кветиапина снижается на 30%-50% у пожилых пациентов по сравнению с молодыми. Начальная доза для пожилых пациентов должна составлять 50 мг в день. В зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости дозу можно увеличивать на 50 мг день за днем до достижения эффективной дозы.
Дети и подростки.
Данный препарат не одобрен для лечения пациентов младше 18 лет в Китае.
Почечная недостаточность.
Для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Имеется ограниченный клинический опыт применения данного препарата у пациентов с почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность
Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. У пациентов с печеночной недостаточностью уровень препарата в крови может быть повышен, поэтому может потребоваться корректировка дозы. Начальная доза для пациентов с известной печеночной недостаточностью должна составлять 50 мг/сут. В зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости дозу можно увеличивать на 50 мг день за днем до достижения эффективной дозы.
Неблагоприятные реакции]
Наиболее распространенными (³10%) побочными лекарственными реакциями (ПЛР) на кветиапин являются сонливость, головокружение, сухость во рту, симптомы отмены (прекращения приема), повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, повышение общего холестерина (преимущественно повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)), снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), увеличение веса, снижение гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.
В таблице ниже приведена частота возникновения побочных реакций (ПРР) при лечении данным препаратом, которая основана на формате, рекомендованном Международным комитетом по организации медицинских наук (Рабочая группа CIOMSIII; 1995).
Частота Система Орган Классификация События Очень часто (³10%) Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Сухость во рту Системные нарушения и различные реакции в месте введения Симптомы абстиненции (отмены)a, j Различные тесты
Повышенные триглицериды в сыворотке кровиа, к
Повышенный общий холестерин (в основном холестерин ЛПНП) a, l
Снижение уровня холестерина ЛПВП, р
Увеличение массы телас
Снижение гемоглобина s Различные неврологические нарушения Головокружение, e, q
Дроусинессб, q
Экстрапирамидные симптомыа, р Распространенные (³1% — <10%) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Лейкопенияа, х Нарушения со стороны органов сердца Тахикардияа, е
Учащенное сердцебиение t Глазные расстройства Помутнение зрения Желудочно-кишечные расстройства Запор
Несварение желудка
Рвотаѵ Системные нарушения и различные реакции в месте введения препарата Легкая слабость
Периферический отек
Раздражительность
Лихорадка Различные анализы Повышенная сывороточная аланин-аминотрансфераза (АЛТ)d
Повышение гамма-глутамилтрансферазы (гамма-ГТ)d
Снижение количества нейтрофилова, г
Повышенное содержание эозинофилов
Повышение уровня глюкозы в крови до гипергликемии, ч
Повышенное содержание пролактина в сыворотке крови
Снижение уровня общего тетрайодтиронина (Т4)
u
Снижение уровня свободного Т4u
Снижение общего трийодтиронина (Т3) u
Повышение тиреотропного гормона (TSH) u Различные неврологические нарушения Дизартрия Нарушения обмена веществ и питания Повышенный аппетит Нарушения дыхания, грудной клетки и средостения Одышка Сосудистые и лимфатические нарушения Упругая гипотензияa, e, q Психические нарушения Нарушения сна и кошмары Иногда (³0,1% — <1%) Сердечные нарушения Брадикардия y Желудочно-кишечные нарушения Дисфагияa, i Иммунная система Аллергические заболевания Повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови при проведении различных тестовd
Снижение количества тромбоцитов
n
Снижение свободного T3u
Различные неврологические расстройства Судорогиа
Синдром беспокойных ног
Двигательные расстройства с задержкой развития
Синкопея, e, q Респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания
Почечные и мочевыводящие заболевания Ринит
Задержка мочи редко
(³0,01% — <0,1%) Системные заболевания и различные реакции в месте введения Антипсихотический злокачественный синдрома
Гипотермия
Повышение креатинфосфокиназы в крови при различных анализахm
Дефицит гранулоцитовz Психические расстройства Сомнамбулизм и другие связанные с ним явления Репродуктивные и грудные расстройства Аномальная эрекция полового члена
Переполнение грудного молока Желудочно-кишечные расстройства Кишечная непроходимость очень редко (<0,01%) Нарушения иммунной системы Аллергические реакцииf Неизвестные системные нарушения и различные реакции в месте введения Неонатальный синдром отмены aaa См. предупреждающие знаки.
b Сонливость, обычно возникающая в течение первых 2 недель лечения и постепенно уменьшающаяся в условиях продолжающегося приема кветиапина.
c На основе увеличения веса на ≥7% по сравнению с исходным уровнем. Проявляется в основном в течение первых нескольких недель лечения у взрослых.
d У некоторых пациентов, принимающих кветиапин, наблюдается бессимптомное повышение концентрации аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ в сыворотке крови (от нормы до более чем трехкратного превышения верхней границы нормы (включительно) в любое время). Эти повышения обычно обратимы при продолжении терапии кветиапином.
e Как и другие антипсихотики с альфа1-адренергической блокирующей активностью, кветиапин может вызвать вертикальную гипотензию, сопутствующее головокружение, тахикардию и обморок у некоторых пациентов, особенно в период титрования начальной дозы.
f Включенные аллергические реакции основаны на постмаркетинговых отчетах.
g Во всех краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии у пациентов с исходным уровнем нейтрофилов ≥ 1,5 X 109/L
Частота встречаемости хотя бы одного количества нейтрофилов < 1,5 X 109/L у пациентов, получавших кветиапин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, составила 1,9% и 1,3%, соответственно. Частота количества нейтрофилов ³ 0,5 — < 1,0 X 109/L у пациентов, получавших кветиапин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, составила 0,2% и 0,2%, соответственно. В исследовании прекращения приема препарата у пациентов, получавших лечение при внезапном повышении числа нейтрофилов <1,0 X 109/L
Клинические исследования, проведенные до внесения изменений в протокол
У пациентов с исходным количеством нейтрофилов ≥ 1,5 X 109/л частота встречаемости хотя бы одного нейтрофила <0,5 X 109/л при лечении кветиапином и плацебо составила 0,21% и 0%, соответственно.
h Постное измерение глюкозы крови ³ 7,0 ммоль/л или не постное измерение глюкозы крови ³ 11,1 ммоль/л по крайней мере один раз.
i Только в клинических испытаниях биполярной депрессии
При применении кветиапина была выявлена повышенная частота дисфагии по сравнению с плацебо.
j В остром плацебо-контролируемом клиническом исследовании монотерапии, оценивающем симптомы прекращения приема препарата, общая частота симптомов прекращения приема препарата после резкого прекращения лечения в группах кветиапина и плацебо составила 12,1% и 6,7%, соответственно. Общая частота отдельных нежелательных явлений (например, бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность) не превышала 5,3 % во всех группах лечения и обычно проходила через 1 неделю после прекращения приема препарата.
k Концентрация триглицеридов ≥ 2,258 ммоль/л (пациенты ≥ 18 лет) или ≥ 1,6936 ммоль/л (пациенты <18 лет), измеренная не менее одного раза.
l Концентрация холестерина ≥ 6,2064 ммоль/л (у пациентов ≥ 18 лет) или ≥ 5,1719 ммоль/л (у пациентов <18 лет), измеренная по крайней мере один раз
m
Повышение креатинфосфокиназы крови не было связано со злокачественным синдромом при приеме антипсихотиков на основании сообщений о нежелательных явлениях в клинических испытаниях.
n Количество тромбоцитов ≤ 100 x 109/л хотя бы при одном измерении.
o Концентрация пролактина в любое время (пациенты ≥18 лет): > 20 мкг/л (мужчины); > 30 мкг/л (женщины)
p См. текст ниже.
q Может стать причиной падений.
r Холестерин ЛПВП в любое время: < 1,0344 ммоль/л (мужчины); < 50 1,292 ммоль/л (женщины)
s Все тесты
показали (включая открытые пролонгированные испытания
), 11% пациентов в группе кветиапина имели по крайней мере одно падение гемоглобина до ≤13 г/дл (мужчины) и ≤12 г/дл (женщины). Краткосрочные плацебо-контролируемые исследования
В группе кветиапина у 8,3% пациентов наблюдалось как минимум одно падение гемоглобина до ≤13 г/дл (мужчины) и ≤12 г/дл (женщины) по сравнению с 6,2% пациентов в группе плацебо.
t Вышеуказанные сообщения обычно наблюдались в условиях тахикардии, головокружения, гипотонии в вертикальном положении и/или основного сердечного/респираторного заболевания.
u На основе всех испытаний
Изменение исходных нормальных значений до потенциально клинически значимых постбазовых значений в любое время в Изменение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 в любое время определялось как <0,8 xLLN (пмоль/л), а изменение TSH — как >5 mIU/L.
v На основании скорости увеличения рвоты у пожилых пациентов (≥65 лет).
w На основе всех испытаний
Изменение количества эозинофилов, определяемое как ≥1 x 109/л в любое время по сравнению с исходным нормальным значением до потенциально клинически значимого значения после исходного уровня в любое время.
x По результатам всех тестов
изменение от исходной нормы до потенциально клинически значимого значения после исходной нормы в любое время во всех исследованиях, при этом изменение количества лейкоцитов определялось как
≤3 x 109/л в любое время.
y Может возникнуть в момент начала лечения или рядом с ним и ассоциироваться с гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения на основе всех клинических исследований кветиапина
Сообщалось о брадикардии и сопутствующих побочных реакциях.
z На основании всех клинических исследований кветиапина
Частота тяжелого дефицита нейтрофилов (<0,5 x 109/л) и инфекции у пациентов во время курса
aa См. раздел «Дозировка при беременности и кормлении грудью».
Экстрапирамидные симптомы
На взрослых пациентах были проведены следующие клинические исследования
(монотерапия и комбинированная терапия) включала лечение таблетками кветиапина фумарата и данным препаратом.
Краткосрочные плацебо-контролируемые клинические исследования шизофрении и биполярной мании показали сходную с плацебо кумулятивную частоту экстрапирамидных симптомов (шизофрения: 7,8% в группе лечения кветиапином и 8,0% в группе плацебо; биполярная мания: 11,2% в группе лечения кветиапином и 11,4% в группе плацебо). Плацебо-контролируемое краткосрочное клиническое исследование при биполярной депрессии показало совокупную частоту экстрапирамидных расстройств 8,9% в группе кветиапина и 3,8% в группе плацебо, но частота отдельных нежелательных явлений (например, неспособность сидеть спокойно, экстрапирамидные расстройства, тремор, дискинезия, дистония, суетливость, непроизвольные мышечные сокращения, психомоторная гиперактивность, мышечный тонус) была в целом ниже, причем ни в одной из групп лечения превысило 4%. Клинические испытания плацебо-контролируемой краткосрочной монотерапии пациентов с депрессией показали, что совокупная частота экстрапирамидных расстройств составила 5,4% в группе лечения и 3,2% в группе плацебо. Плацебо-контролируемое клиническое исследование краткосрочной монотерапии пожилых пациентов с депрессией показало, что кумулятивная частота экстрапирамидных симптомов составила 9,0% в группе лечения и 2,3% в группе плацебо. Плацебо-контролируемое клиническое исследование краткосрочной монотерапии генерализованного тревожного расстройства показало, что совокупная частота экстрапирамидных симптомов составила 4,9% в группе лечения и 3,2% в группе плацебо. Плацебо-контролируемое клиническое исследование краткосрочной монотерапии пожилых пациентов с генерализованным тревожным расстройством показало, что совокупная частота экстрапирамидных симптомов составила 5,4% в группе лечения и 2,2% в группе плацебо.
Частота экстрапирамидных симптомов, вызванных лечением, с поправкой на кумулятивную экспозицию, была одинаковой между кветиапином и плацебо в долгосрочных исследованиях при шизофрении, биполярном расстройстве, депрессии и генерализованном тревожном расстройстве.
Уровень гормонов щитовидной железы
Лечение кветиапином было связано с дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы. Частота потенциально клинически значимых изменений уровня гормонов щитовидной железы в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях составила: общий Т4: 3,4 % в группе лечения кветиапином и 0,6 % в группе плацебо; свободный Т4: 0,7 % в группе лечения кветиапином и 0,1 % в группе плацебо; общий Т3: 0,54 % в группе лечения кветиапином и 0,0 % в группе плацебо; свободный Т3: 0,2 % в группе лечения кветиапином и 0,0 % в группе плацебо. Частота изменения TSH составила 3,2 % в группе кветиапина и 2,7 % в группе плацебо. Плацебо-контролируемое исследование краткосрочной монотерапии показало потенциально клинически значимые изменения T3 и TSH на 0,0 % в группах кветиапина и плацебо, а также изменения T4 и TSH на 0,1 % в группе кветиапина и 0,0 % в группе плацебо. Вышеуказанные изменения уровня тиреоидных гормонов в основном не были связаны с клинически симптоматическим гипотиреозом. Снижение общего и свободного Т4 было наиболее выраженным в течение первых 6 недель лечения кветиапином и не снижалось в дальнейшем при длительном лечении. Почти во всех случаях прекращение лечения кветиапином было связано с обратным снижением общего и свободного Т4, независимо от продолжительности лечения. Уровень тиреоид-связывающего глобулина (ТБГ) не изменился у восьми пациентов, которые проходили тестирование.
Сообщалось о желтухе при постмаркетинговом применении препаратов кветиапина.
Неблагоприятные эффекты, наблюдаемые в других клинических исследованиях по различным показаниям.
Нежелательные реакции, наблюдаемые в плацебо-контролируемом клиническом исследовании с фиксированной дозой для вспомогательного лечения маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве: наблюдались в группе терапевтического применения 150 мг (размер выборки = 315) 7% тошнота, 3% инфекция верхних дыхательных путей, 2% грипп, 2% головокружение, 2% депрессия; наблюдались в группе терапевтического применения 300 мг (размер выборки = 312) 8%. Тошнота, 2% инфекция верхних дыхательных путей, 2% головокружение, 1% депрессия, 1% грипп.
Нежелательные реакции, наблюдаемые в 3-недельном клиническом исследовании плацебо в качестве контрольной группы для лечения биполярного расстройства: (размер выборки = 151) 3% боли в спине, наблюдаемые в группе терапевтического использования.
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в 8-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании для лечения биполярной депрессии: (размер выборки = 137) 2% тревоги наблюдалось в группе терапевтического применения.
Противопоказания]
Пациенты с повышенной чувствительностью к любому из ингредиентов данного продукта.
Предупреждения]
Повышенная смертность среди пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией.
Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, подвергаются повышенному риску смерти при лечении антипсихотиками. В 17 плацебо-контролируемых исследованиях (множественная продолжительность лечения 10 недель), проведенных среди таких пациентов, большинство из которых принимали атипичные антипсихотики, риск смерти был в 1,6-1,7 раза выше в группе, получавшей лекарственную терапию, чем в группе, получавшей плацебо. В типичном 10-недельном контролируемом клиническом исследовании уровень смертности составил 4,5% в группе, получавшей лекарство, и 2,6% в группе, получавшей плацебо. Хотя причины смерти были разными, большинство смертей было вызвано сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекциями (например, пневмония). Наблюдательные исследования показывают, что, подобно атипичным антипсихотикам, обычные антипсихотики также могут повышать смертность. Неизвестно, в какой степени увеличение смертности в этих обсервационных исследованиях было связано с антипсихотиком или с определенными характеристиками пациента. Данный препарат (кветиапина фумарата таблетки с продленным высвобождением) не одобрен для лечения психозов, связанных с деменцией (см. раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»).
Цереброваскулярные нежелательные явления (включая инсульт) у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией.
В плацебо-контролируемых исследованиях с применением рисперидона, арипипразола и оланзапина у пожилых людей с деменцией неблагоприятные цереброваскулярные события (цереброваскулярные аварии и транзиторные ишемические атаки), включая смертность, были выше, чем у людей, получавших плацебо. Данный препарат не одобрен для лечения пациентов с психозами, связанными с деменцией.
Суицидальное поведение/суицидальные мысли или клиническое ухудшение.
Депрессия повышает риск возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и возникновения суицида (событий, связанных с самоубийством). Этот риск может сохраняться до наступления значительной ремиссии. Поскольку возможно, что в первые несколько недель или более лечения улучшения не наступит, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до наступления улучшения. Общий клинический опыт свидетельствует о том, что риск самоубийства может также увеличиться на ранних стадиях выздоровления.
Другие психические расстройства, при которых показано лечение кветиапином, также были связаны с повышенным риском суицидальных событий. Кроме того, они могут быть сопутствующими заболеваниями депрессии. Поэтому при лечении пациентов с депрессией следует руководствоваться теми же соображениями, что и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.
Пациенты с историей событий, связанных с самоубийством, или те, у кого до начала лечения наблюдаются серьезные суицидальные мысли, подвержены большему риску возникновения суицидальных мыслей или попыток и должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических испытаний антидепрессантов, проведенных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) примерно на 4400 детях и подростках и 77 000 взрослых с психическими заболеваниями, показал повышенный риск суицидального поведения у детей, подростков и молодых взрослых в возрасте до 25 лет в группе антидепрессантов по сравнению с группой плацебо. Мета-анализ не включал исследования с участием кветиапина.
Лейкопения, нейтропения и дефицит гранулоцитов.
В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии кветиапином отмечалось редкое событие — тяжелая нейтропения без инфекции (<0,5 X 109/л). О гранулоцитарной недостаточности (тяжелая нейтропения с инфекцией) у пациентов, получавших кветиапин, сообщалось как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговых отчетах, включая случаи со смертельным исходом. Большинство случаев тяжелой нейтропении возникало в течение первых 2 месяцев после начала приема кветиапина, и четкой зависимости между дозой и реакцией не наблюдалось. Возможные факторы риска лейкопении/нейтропении включают низкий уровень лейкоцитов (WBC) и предыдущую историю фармакогенной лейкопении/нейтропении.
Пациенты с историей дефицита гранулоцитов не имеют предсуществующих факторов риска. Пациентам с историей низкого уровня лейкоцитов или лекарственно-ассоциированной лейкопении/нейтропении следует часто проверять общий анализ крови (ОАК) в течение первых нескольких месяцев после начала лечения и прекратить прием препарата при обнаружении лейкопении без других объяснимых причин.
Пациенты с инфекциями, особенно при отсутствии очевидных провоцирующих факторов, или с необъяснимой лихорадкой должны рассматривать дефицит гранулоцитов и получать соответствующее клиническое лечение.
Прием кветиапина следует прекратить, если количество нейтрофилов менее 1,0 X 109/л. У таких пациентов следует наблюдать признаки и симптомы инфекции и следить за количеством нейтрофилов до 1,5 X 109/л (см. раздел «Побочные реакции»).
[Внимание].
Метаболические факторы
Атипичные антипсихотики были связаны с метаболическими изменениями, включая гипергликемию/сахарный диабет, дислипидемию и увеличение веса. Было доказано, что различные виды лекарств вызывают определенные метаболические изменения, и каждый препарат имеет свои специфические факторы риска. В клинических исследованиях у некоторых пациентов наблюдалось ухудшение более чем одного метаболического фактора, такого как вес, уровень глюкозы и липидов, поэтому необходимо проводить соответствующее клиническое управление изменениями этих параметров.
Увеличение веса.
В клинических исследованиях наблюдались случаи увеличения веса. Пациенты, получающие лечение этим препаратом, должны регулярно контролировать свой вес.
Ухудшение веса, показателей метаболизма глюкозы или липидов наблюдалось у некоторых пациентов в клинических исследованиях, и изменения этих параметров следует регулировать по клиническому усмотрению.
Повышение уровня глюкозы в крови, гипергликемия и сахарный диабет (СД).
Повышение уровня глюкозы в крови, гипергликемия и сахарный диабет наблюдались в клинических исследованиях кветиапина. Хотя причинно-следственная связь между сахарным диабетом и препаратом не установлена, пациентам, подверженным риску развития сахарного диабета, рекомендуется соответствующий клинический мониторинг. Пациенты с существующим диабетом также должны находиться под наблюдением на предмет возможного ухудшения диабета (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Липиды крови.
Повышение уровня триглицеридов и холестерина, а также снижение уровня холестерина ЛПВП наблюдалось в клинических исследованиях кветиапина (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ). Пациентам, принимающим кветиапин, рекомендуется клинический мониторинг, включая базовые обследования и регулярное наблюдение.
Панкреатит
О случаях панкреатита сообщалось в ходе клинических испытаний и в постмаркетинговом опыте; однако причинно-следственная связь не установлена. В постмаркетинговых отчетах многие пациенты имели факторы, известные как связанные с панкреатитом, такие как повышенные триглицериды (см. раздел «Липиды»), желчные камни и употребление алкоголя.
3. сопутствующие заболевания.
Кветиапин следует применять с осторожностью у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к гипотонии. Как и другие антипсихотики с альфа1-адренергическим блокирующим действием, этот препарат может вызвать вертикальную гипотензию с головокружением, тахикардию и, у некоторых пациентов, обморок; эти события, как правило, происходят при первоначальном повышении дозы. Гипотония в вертикальном положении чаще встречается у пожилых пациентов, чем у молодых.
4. дисфагия
При лечении кветиапином сообщалось о дисфагии (см. раздел «Неблагоприятные реакции») и аспирации. Считается, что дисфункция моторики пищевода и ошибки аспирации связаны с применением антипсихотиков. Аспирационная пневмония является распространенной причиной заболеваемости и смертности у пожилых пациентов, особенно у тех, кто страдает деменцией альцгеймеровского типа. Этот и другие антипсихотики следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аспирационной пневмонии.
Сонливость
Это лечение связано с сонливостью и сопутствующими симптомами (например, седацией), обычно в первые две недели лечения, и обычно проходит при продолжении приема.
Запор и кишечная непроходимость
Запор является фактором риска развития кишечной непроходимости. При приеме кветиапина сообщалось о запорах и кишечной непроходимости (см. раздел «Нежелательные реакции»), в том числе о летальных исходах у пациентов с высоким риском кишечной непроходимости, включая тех, кто получает несколько сопутствующих препаратов, снижающих опорожнение кишечника, и/или кто может не сообщать о симптомах запора.
Припадки
В контролируемых клинических исследованиях не было выявлено разницы в частоте возникновения судорог у пациентов, получавших кветиапин или плацебо. Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при использовании препарата для лечения пациентов с эпилепсией в анамнезе (см. раздел «Неблагоприятные реакции»).
Двигательные расстройства с задержкой развития и экстрапирамидные симптомы (ЭПС)
Двигательные расстройства с задержкой развития — это синдром потенциально необратимых, непроизвольных двигательных нарушений, которые могут возникать у пациентов, получающих лечение антипсихотиками, включая кветиапин. При появлении признаков или симптомов отсроченной дискинезии следует рассмотреть возможность снижения дозы кветиапина или прекращения лечения. Симптомы отсроченной дискинезии могут ухудшиться после прекращения лечения или даже возникнуть после прекращения лечения.
Прекращение лечения может привести к развитию симптомов поздней дискинезии. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях при шизофрении и биполярной мании экстрапирамидные симптомы не отличались от плацебо в пределах соответствующих рекомендуемых терапевтических доз. Это говорит о том, что кветиапин реже вызывает замедленные двигательные расстройства у пациентов с шизофренией и биполярной манией, чем типичные антипсихотики. В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях биполярной депрессии, депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства частота возникновения ЭПС была выше у пациентов, получавших кветиапин, чем у пациентов, получавших плацебо.
Злокачественный синдром при приеме антипсихотиков.
Антипсихотический злокачественный синдром связан с лечением антипсихотиками (в том числе кветиапином). Клинические проявления включают гипотермию, изменение психического статуса, мышечного тонуса, вегетативную дисфункцию и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таких случаях лечение кветиапином следует прекратить и назначить соответствующие препараты.
удлинение интервала QT
В клинических исследованиях кветиапин не ассоциировался с устойчивым увеличением абсолютного интервала QT. В постмаркетинговом опыте сообщалось о случаях удлинения интервала QT у пациентов, принимавших передозировку кветиапина (см. Передозировка), у пациентов с сопутствующими заболеваниями и у пациентов, принимающих препараты, которые, как известно, вызывают нарушение электролитного баланса или удлинение интервала QT (см. Лекарственное взаимодействие). Как и в случае с другими антипсихотиками, пациентам с семейной историей сердечно-сосудистых заболеваний или удлиненным интервалом QT следует с осторожностью принимать кветиапин. Аналогично, кветиапин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение препаратами, увеличивающими интервал QT, или в комбинации с антипсихотиками, особенно у пациентов с риском удлинения интервала QT, таких как пожилые люди, пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала Q-T, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Лекарственное взаимодействие и другие формы взаимодействия»).
Симптомы абстиненции.
После резкого прекращения приема антипсихотических препаратов (включая кветиапин) наблюдались острые симптомы отмены, такие как бессонница, тошнота и рвота. Рекомендуется сократить прием препарата, по крайней мере, на одну или две недели (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Взаимодействие.
Комбинация кветиапина с индуктором печеночных ферментов (например, карбамазепином) может привести к значительному снижению системной экспозиции кветиапина. При одновременном применении индуктора печеночных ферментов следует рассмотреть возможность применения более высоких доз кветиапина в зависимости от клинического ответа.
В комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (цитохром 3A4 оксидаза, например, азольные противогрибковые препараты, макролидные антибиотики и ингибиторы протеаз) плазменные концентрации кветиапина могут быть значительно выше, чем те, которые наблюдались у пациентов в клинических исследованиях, поэтому следует использовать более низкие дозы кветиапина. Особое внимание следует уделять дозированию для пожилых и ослабленных пациентов. Для всех пациентов соотношение пользы и риска должно определяться индивидуально.
Воздействие на печень
У некоторых пациентов, принимающих этот препарат, наблюдалось бессимптомное повышение уровня сывороточных трансаминаз (АЛТ, АСТ) или γ-ГТ. Если развивается желтуха, прекратите применение.
Катаракта
Долгосрочные испытания лечения на собаках показали, что кветиапин может вызывать развитие катаракты. Изменения в хрусталике также были обнаружены у взрослых, детей и подростков при длительном лечении, однако неясно, существует ли причинно-следственная связь с кветиапином. В настоящее время нельзя исключать возможность изменения линз. Поэтому рекомендуется раннее выявление катаракты путем исследования хрусталика с помощью щелевой лампы или другого подходящего более чувствительного метода в начале лечения или в течение короткого периода после начала лечения, а также во время длительного лечения с интервалом в 6 месяцев.
Гиперпролактинемия
В клинических исследованиях частота повышения уровня пролактина до клинически значимых значений составила 3,6% (158/4416) и 2,6% (51/1968) в группах, получавших кветиапин и плацебо, соответственно. Как и другие препараты, антагонизирующие дофаминовые D2-рецепторы, кветиапин может повышать уровень пролактина у некоторых пациентов, и это может сохраняться при длительном лечении. Независимо от причины, гиперпролактинемия подавляет гипоталамический гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) и снижает секрецию гонадотропинов гипофиза. Это, в свою очередь, может подавлять репродуктивную функцию, нарушая выработку гонадальных стероидов как у мужчин, так и у женщин. О переполнении молоком, аменорее, гинекомастии и импотенции сообщалось у пациентов, принимающих соединения, повышающие пролактин. Хроническая гиперпролактинемия в сочетании с гипогонадизмом может привести к снижению минеральной плотности костной ткани как у мужчин, так и у женщин.
Гипотония
Возможны головокружение, тахикардия и обмороки, особенно при титровании начальной дозы. С осторожностью применять у пациентов с известными сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями.
Гипотиреоз
Клинические испытания кветиапина продемонстрировали зависимое от дозы снижение уровня гормонов щитовидной железы. Снижение общего и свободного Т4 составило приблизительно 20% около верхней границы терапевтической дозы, с наибольшей величиной в первые 6 недель лечения, и сохранялось без улучшения или прогрессирования в течение более длительного периода лечения. Влияние кветиапина на общий и свободный Т4 может быть обратимым после прекращения лечения почти во всех случаях, независимо от продолжительности лечения (см. раздел «Неблагоприятные эффекты, уровни щитовидной железы»).
Ненормальная эрекция полового члена
Препараты с альфа-адренергическим блокирующим действием могут вызывать аномальные эрекции полового члена, и кветиапин также может оказывать такое действие. Тяжелые случаи аномальной эрекции полового члена требуют хирургического вмешательства.
Терморегуляция
Антипсихотические препараты могут нарушать способность организма снижать основную температуру тела. Данный препарат следует применять с соответствующей осторожностью у пациентов с состояниями, которые могут повысить температуру тела (например, чрезмерные физические нагрузки, воздействие сильной жары, сочетание препаратов с антихолинергической активностью или наличие обезвоживания).
Лактоза
Данный продукт содержит лактозу. Его не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушениями глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Так как этот продукт может вызвать сонливость. Поэтому следует с осторожностью относиться к пациентам, работающим с опасными механизмами, включая управление транспортными средствами.
Для беременных и кормящих женщин
Эффективность и безопасность данного препарата при беременности человека неизвестна (информацию о репродуктивной токсичности у животных см. в разделе [Фармакология и токсикология]). Поэтому данный препарат следует использовать у беременных пациенток только в том случае, если польза перевешивает потенциальный риск.
Некоторые пациентки, забеременевшие во время лечения кветиапином, сообщали о симптомах абстиненции у своих новорожденных.
В опубликованной литературе сообщалось, что кветиапин выделяется в грудное молоко человека, однако данные о концентрации выделения противоречивы. Поэтому кормящим женщинам рекомендуется избегать грудного вскармливания во время приема кветиапина.
[Педиатрическая дозировка].
В Китае нет данных, подтверждающих применение этого продукта у детей и подростков в возрасте до 18 лет, и он не одобрен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Гериатрическое использование]
Подробности см. в разделе [Дозировка и применение].
Лекарственное взаимодействие
1. поскольку кветиапин оказывает действие преимущественно на центральную нервную систему, следует соблюдать осторожность при сочетании его с другими препаратами, действующими на центральную нервную систему, или с алкогольными напитками.
2. следует соблюдать осторожность при сочетании кветиапина с препаратами, которые могут вызвать нарушение электролитного баланса или удлинение интервала QTc.
3. Сочетание с препаратами солей лития не влияет на фармакокинетику лития.
4. при совместном приеме с вальпроатом семисодием фармакокинетика вальпроата и кветиапина не будет изменена клинически значимым образом. (Вальпроат натрия представляет собой стабильное координационное соединение, содержащее молярное соотношение вальпроата натрия и вальпроевой кислоты 1:1).
5. фармакокинетика кветиапина не претерпевает значительных изменений при сочетании с антипсихотиками рисперидоном или галоперидолом. Однако клиренс кветиапина увеличивается при сочетании с тиоридазином.
6. кветиапин не индуцирует печеночную ферментную систему, связанную с метаболизмом антипирина. Однако в многодозовом клиническом исследовании фармакокинетика кветиапина оценивалась у пациентов до или во время лечения карбамазепином, известным индуктором печеночных ферментов. Результаты показали, что совместное назначение карбамазепина значительно увеличивало клиренс кветиапина. Это увеличение снижало уровень системной абсорбции кветиапина (измеряемый площадью под кривой «препарат-время» (AUC)) на 13% по сравнению с приемом только препарата; при этом у некоторых пациентов наблюдался более значительный эффект, т.е. наблюдались более низкие концентрации в плазме, поэтому следует рассмотреть вопрос о более высоких дозах данного препарата для каждого пациента на основании клинического ответа. Следует отметить, что максимальная рекомендуемая суточная доза таблеток кветиапина фумарата для лечения шизофрении составляет 750 мг/сут, а для лечения маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве — 800 мг/сут, поэтому дальнейшее применение более высоких доз следует рассматривать только после тщательной оценки рисков и преимуществ у отдельных пациентов.
7. сочетание с фенитоином, другим индуктором микросомальных ферментов, также может увеличить клиренс кветиапина. Если кветиапин сочетается с фенитоином или другими индукторами ферментов печени (например, барбитуратами, рифампицином), дозу следует увеличить для поддержания антипсихотического эффекта. Если фенитоин, карбамазепин или другие индукторы печеночных ферментов отменены и заменены на неиндуцирующий препарат (например, вальпроат натрия), дозу данного препарата следует уменьшить.
8. В цитохроме P450 (CYP450) основным ферментом, опосредующим метаболизм кветиапина, является CYP3A4. Сочетание с циметидином (известным ингибитором ферментов P450) не изменяет фармакокинетику кветиапина. Сочетание с антидепрессантами прометазином (известный ингибитор CYP2D6) или флуоксетином (известный ингибитор CYP3A4 и CYP2D6) существенно не изменяет фармакокинетику кветиапина. В многодозовом клиническом исследовании по оценке фармакокинетики кветиапина до и во время лечения кетоконазолом у здоровых добровольцев совместное назначение лечения кетоконазолом увеличило среднюю пиковую концентрацию (Cmax) и AUC кветиапина в плазме на 235% и 522%, соответственно, с соответствующим снижением перорального клиренса на 84%. Средний период полувыведения кветиапина увеличился с 2,6 часов до 6,8 часов в связи с потенциально аналогичной степенью взаимодействия при клиническом применении. Однако следует соблюдать осторожность при сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, азольными противогрибковыми препаратами, макролидными антибиотиками или ингибиторами протеазы) (см. [Фармакокинетика]).
9. сообщалось о ложноположительных результатах иммуноферментного анализа мочи на метадон и трициклические антидепрессанты у пациентов, получавших кветиапин. Следует с осторожностью интерпретировать результаты положительных анализов мочи на эти наркотики и проверять их с помощью альтернативных методов анализа (например, хроматографических).
10. из-за способности вызывать гипотензию данный препарат может усиливать антигипертензивный эффект некоторых антигипертензивных препаратов.
11. Данный препарат может антагонизировать эффективность леводопы и агонистов допамина.
Передозировка]
В клинических испытаниях сообщалось об острой передозировке до 30 г, после которой люди выживали. У большинства пациентов, у которых наблюдалась передозировка, не было никаких побочных явлений или они полностью выздоровели после зарегистрированных событий. В ходе клинических исследований были получены сообщения о передозировке кветиапина до 13,6 г, что привело к смерти пациента.
В постмаркетинговом опыте были отмечены редкие случаи передозировки кветиапина, которые приводили к смерти пациента или коме.
В постмаркетинговом опыте сообщалось об удлинении интервала QT у пациентов вследствие передозировки кветиапина.
Пациенты с уже существующими тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями подвержены повышенному риску последствий передозировки препарата. В целом, признаки и симптомы, отмечаемые при передозировке, являются усилением известных фармакологических эффектов препарата, т.е. сонливости и седации, тахикардии и гипотензии.
Лечение
Специфического антидота для кветиапина не существует. Пациентам, столкнувшимся с тяжелым отравлением, следует рассмотреть возможность применения нескольких препаратов и рекомендовать агрессивные меры мониторинга, включая создание и поддержание проходимости дыхательных путей и обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции, а также мониторинг и поддержание функции сердечно-сосудистой системы. В этих условиях описаны случаи обратного развития тяжелых реакций центральной нервной системы, включая кому и делирий, при внутривенном введении токсаприна (1-2 мг) в условиях постоянного мониторинга ЭКГ.
В случае передозировки кветиапина для лечения труднопреодолимой гипотензии следует использовать соответствующие меры, такие как внутривенное введение жидкости и/или агонистов адренорецепторов (эпинефрина и допамина следует избегать, так как бета-стимуляция может ухудшить гипотензию в условиях альфа-блокады, вызванной кветиапином).
Необходимо тщательное медицинское наблюдение и контроль до выздоровления пациента.
[Клинические испытания].
1 Клиническая эффективность
Шизофрения
Эффективность данного препарата при лечении шизофрении была продемонстрирована в 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (у пациентов, соответствующих критериям тяжелой шизофрении) и в положительно контролируемом исследовании конверсии таблеток кветиапина фумарата/данного препарата (у клинически стабильных амбулаторных пациентов с шизофренией).
Первичной переменной результата в плацебо-контролируемом исследовании было изменение итогового общего балла по шкале позитивных и негативных симптомов (PANSS) по сравнению с исходным уровнем. Значения эффекта для доз 600 мг и 800 мг были выше, чем для дозы 400 мг.
Первичной переменной результата в 6-недельном положительно контролируемом конверсионном исследовании был процент пациентов, не достигших эффективности, т.е. процент пациентов, прекративших лечение из-за отсутствия эффективности или у которых общий балл PANSS увеличился на 20% или более с момента рандомизации до любой временной точки посещения. У пациентов, принимавших стабильные дозы от 400 мг до 800 мг таблеток кветиапина фумарата, пациенты сохраняли эффективность после перехода на эквивалентную суточную дозу этого продукта один раз в день.
В долгосрочном исследовании пациенты со стабильной шизофренией, получавшие этот препарат в течение 16 недель, показали, что он лучше, чем плацебо, предотвращает рецидивы. Прогнозируемый риск рецидива после 6 месяцев лечения составил 14,3% в группе плацебо и 68,2% в группе плацебо. Средняя доза составила 669 мг.
В ходе 6-недельного многоцентрового двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования хлорпромазина в Китае оценивалась эффективность и безопасность этого препарата при лечении пациентов с острой шизофренией. У пациентов с острой шизофренией, получавших однократный ежедневный прием данного препарата, улучшение общего балла по шкале PANSS в конце исследования на 42-й день по сравнению с исходным уровнем было не хуже, чем у хлорпромазина, а частота возникновения ЭПС и сердечно-сосудистых нежелательных явлений была ниже, чем у хлорпромазина: частота возникновения ЭПС: 8,7 против 30,2%, а сердечно-сосудистых явлений: 13,3 против 30,2%.
Сердечные события: 13,3 против 21,4%, а сосудистые события: 3,6 против 9,9%.
В долгосрочном клиническом исследовании
В долгосрочном клиническом исследовании взрослые амбулаторные пациенты (n=171), отвечающие критериям шизофрении по DSM-IV, клинически стабильные и сохраняющие стабильность после 16 недель открытого лечения переменными дозами от 400 мг/день до 800 мг/день данного препарата, были рандомизированы на одну группу, получавшую плацебо, и одну группу, продолжавшую лечение данным препаратом (от 400 мг/день до 800 мг/день) по текущей схеме наблюдение за рецидивом заболевания у пациентов во время фазы поддерживающего лечения двойным слепым методом. Пациенты считались стабильными на этапе открытого исследования, если они получали постоянную дозу этого препарата и имели оценку по шкале общего клинического впечатления — субшкале тяжести заболевания (CGI-S) £4 и оценку по PANSS £60 (общая оценка по PANSS увеличилась <10) с начала до конца этапа открытого исследования. Рецидив считался возникшим во время фазы двойного слепого исследования, если общий балл по шкале PANSS увеличивался на ³30%, или если балл по шкале CGI улучшался на ³6, или если пациент был госпитализирован в связи с обострением шизофрении, или ему требовалось любое другое антипсихотическое лечение. Увеличение времени до рецидива было статистически значимым у пациентов, получавших данный препарат, по сравнению с группой плацебо.
Депрессивные эпизоды при биполярном расстройстве
Клиническое исследование, включавшее пациентов с биполярным расстройством I, биполярным расстройством II и пациентов с быстроциклирующим биполярным расстройством и без него, показало, что доза 300 мг/день этого препарата была эффективной в лечении пациентов с биполярной депрессией и что этот препарат превосходил плацебо по снижению общего балла по шкале MADRS. Антидепрессивный эффект был значительным на 8-й день (неделя 1) и сохранялся до конца исследования (неделя 8).
Аналогичное исследование было проведено среди китайских пациентов для оценки эффективности и безопасности этого препарата при лечении пациентов с депрессией биполярного I и биполярного II типов. Пациенты, соответствующие требованиям DSM-IV-TR по биполярной депрессии I и биполярной депрессии II, были рандомизированы в экспериментальную группу (300 мг/день) и группу плацебо на 8 недель, причем первые 4 дня были периодом титрования дозы. Первичной конечной точкой исследования было изменение общего балла по шкале MADRS от исходного уровня до конца исследования. 296 пациентов были равномерно распределены в две группы лечения, с соотношением 1:1 между пациентами I и II типа во всех рандомизированных группах. Изменение общего балла по шкале MADRS от исходного уровня до конца исследования было значительно больше в группе экспериментального препарата, чем в группе плацебо (18,48 против 15,27; разница в лечении 3,22, p= 0.004). Доля пациентов, испытывавших какие-либо АЭ в ходе исследования, была выше в группе кветиапина XR (65,3%), чем в группе плацебо (49,0%). Пятью наиболее распространенными АЭ были сонливость (24,5% против 7,5%), головокружение (19,7% против 10,9%), сухость во рту (14,3% против 4,8%), запор (11,6% против 2,7%) и усталость ( 8,8% против 1,4%). Побочные эффекты этого продукта были аналогичны предыдущим исследованиям. Исследования показали, что кветиапин XR, принимаемый один раз в день на ночь, превосходил группу плацебо при лечении депрессии биполярного I и биполярного II типа в Китае и был в целом безопасным и переносимым.
Два клинических испытания, включавшие пациентов с биполярным расстройством I, биполярным расстройством II и пациентов с быстроциклирующим биполярным расстройством и без него, показали, что дозы сирены 300 и 600 мг/день были эффективны при лечении пациентов с биполярной депрессией, но дополнительной пользы по сравнению с дозой 600 мг, используемой для краткосрочного лечения, не было.
В обоих исследованиях Серикам превосходил плацебо по снижению общего количества баллов по шкале MADRS. Антидепрессивный эффект Серикама был значительным на 8-й день (неделя 1) и сохранялся до конца исследования (неделя 8). Лечение Серикамом 300 или 600 мг перед сном уменьшило депрессивные симптомы и симптомы тревоги у пациентов с биполярной депрессией. Лечение любой из доз Серикома вызывало меньше маниакальных эпизодов, чем в группе плацебо. В группе дозирования 300 мг наблюдалось статистически значимое улучшение в снижении суицидальных мыслей (по данным опросника MADRS 10 и общего качества жизни) и в статусе удовлетворенности соответствующими функциональными областями (по данным опросника Q-LES-Q (SF)) по сравнению с группой плацебо.
Роль сероквеля в поддержании эффективности антидепрессантов была установлена в ходе двух клинических испытаний для лечения взрослых пациентов с биполярной депрессией. Эти испытания состояли из 8-недельного плацебо-контролируемого испытания острой фазы, за которым следовало плацебо-контролируемое испытание непрерывной фазы (не менее 26 недель, но до 52 недель). По окончании лечения острой фазы пациенты должны были находиться в стабильном состоянии, чтобы их можно было рандомизировать для участия в исследовании текущей фазы. В обоих испытаниях сероквель превосходил плацебо по продолжительности любого события, связанного с настроением (депрессия, смешанное или мания). По результатам объединенных исследований, риск был снижен на 49%. По сравнению с плацебо, доза Серикема 300 мг ассоциировалась со снижением риска аффективных событий на 41%, а доза 600 мг — со снижением риска на 55%.
Для профилактики рецидивов во время поддерживающего лечения биполярного расстройства
Эффективность монотерапии Серикемом для профилактики рецидивов была установлена в 1 плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 1226 пациентов с критериями DSM-IV для биполярного расстройства I типа. В это исследование были включены пациенты с недавними эпизодами маниакального, смешанного или депрессивного настроения, с эпизодическими эпизодами психотических черт или без них. В ходе исследования пациенты должны были находиться на стабильном лечении препаратом Sericem в течение как минимум 4 недель, прежде чем их можно было рандомизировать. В ходе рандомизированного исследования пациенты могли продолжать лечение Серикемом (от 300 до 800 мг/день; средняя доза 546 мг/день) или получать литий или плацебо в течение 104 недель. Серикам превосходил плацебо в продлении времени до рецидива (т.е. первичной конечной точки) любого события настроения (маниакального, смешанного или депрессивного). Снижение риска аффективных, маниакальных и депрессивных событий составило 74%, 73% и 73%, соответственно.
Эффективность комбинированной терапии Сиреконом в предотвращении рецидивов была установлена в 2 плацебо-контролируемых исследованиях, в которые были включены 1326 пациентов с критериями DSM-IV для биполярного расстройства I типа. Эти исследования включали пациентов с недавними эпизодами маниакального, смешанного или депрессивного настроения, с эпизодическими эпизодами психотических черт или без них.
В ходе опытно-конструкторских испытаний пациенты должны были оставаться стабильными в течение как минимум 12 недель при лечении препаратом Серикем в сочетании со стабилизатором настроения (литий или вальпроат), прежде чем их можно было рандомизировать. В ходе рандомизированного исследования пациенты могли получать либо постоянное лечение Серикемом (от 400 до 800 мг/день; средняя доза 507 мг/день) и стабилизатором настроения, либо плацебо в сочетании со стабилизатором настроения в течение 104 недель. Сероквель превосходил плацебо в продлении времени до рецидива (т.е. первичной конечной точки) любого аффективного события (маниакального, смешанного или депрессивного). Снижение риска аффективных, маниакальных и депрессивных событий составило 70%, 67% и 74%, соответственно.
2 Клиническая безопасность
Суицидальное поведение/суицидальные мысли или ухудшение клинического состояния
В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, включавших все показания и людей всех возрастов, частота событий, связанных с самоубийством, составила 0,8% как в группе лечения кветиапином (76/9327), так и в группе лечения плацебо (37/4845).
В этих исследованиях частота событий, связанных с суицидом, у пациентов с шизофренией в возрасте 18-24 лет: 1,4% (3/212) в группе кветиапина и 1,6% (1/62) в группе плацебо; 0,8% (13/1663) в группе кветиапина и 1,1% (5/463) в группе плацебо у пациентов в возрасте ≥ 25 лет; <1,4% (2/147) в группе кветиапина у пациентов в возрасте 18 лет и старше. 1,3% (1/75) в группе плацебо.
Фармакология и токсикология
Фармакодинамические свойства
Механизм действия.
Кветиапин — это атипичный антипсихотик. Кветиапин и его активный метаболит из плазмы крови человека, десметилкетиапин, действуют на широкий спектр нейротрансмиттерных рецепторов. Сродство кветиапина и десметилкетиапина к церебральным серотониновым (5HT2) и дофаминовым D1 и D2 рецепторам, а также относительная избирательность антагонизма 5HT2 рецепторов по сравнению с дофаминовыми D2 рецепторами лежат в основе клинических антипсихотических свойств кветиапина и низкого уровня экстрапирамидных побочных эффектов (ЭПС) по сравнению с типичными антипсихотиками. Кветиапин не имеет сродства к белку-транспортеру норадреналина (NET) и имеет низкое сродство к серотониновым 5HT1A рецепторам, тогда как нортриптилин имеет высокое сродство к обоим рецепторам. Ингибирование NET и частичный агонизм на участке 5HT1A десметилкетиапина
Ингибирование NET и частичный агонизм на участке 5HT1A придают кветиапину потенциальную терапевтическую эффективность в качестве антидепрессанта. Кветиапин и десметилкетиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и адренергическим альфа-1 рецепторам и умеренным сродством к адренергическим альфа-2 рецепторам. Кветиапин имеет низкое сродство к мускариновым рецепторам или не имеет его вовсе, в то время как десметилкетиапин имеет высокое сродство к различным подтипам мускариновых рецепторов.
Неклиническая эффективность
Кветиапин показал положительные результаты в таких тестах на антипсихотическую активность, как условный рефлекс избегания. Он также блокирует действие антагонистов дофамина, как в поведенческих, так и в электрофизиологических тестах, и повышает концентрацию метаболитов дофамина — нейрохимического показателя блокады D2-рецепторов. Испытания на животных
Вероятность возникновения ЭПС в соответствии с прогнозируемыми результатами показала, что: дозы кветиапина, эффективно блокирующие дофаминовые D2-рецепторы, приводят лишь к слабому тонусу; кветиапин избирательно снижает возбуждение дофаминергических нейронов A10 в лимбической системе среднего мозга и слабо влияет на нейроны A9 в substantia nigra, которые участвуют в двигательной функции; кветиапин оказывает лишь слабое влияние на дистонию у обезьян с аллергией на антипсихотики. .
Сила фармакологического действия метаболита N-дешгидрохинпиролеина на продукт у человека не известна.
Токсикологические испытания
1. острая токсичность
Острая токсичность кветиапина низкая. Типичные антипсихотические эффекты, включая снижение активности, птоз, потерю правого рефлекса, слюнотечение и конвульсии, наблюдались у мышей и крыс после перорального (500 мг/кг) или внутрибрюшинного введения (100 мг/кг).
2. токсичность при повторном дозировании
Многократное введение кветиапина крысам, собакам и обезьянам приводило к ожидаемым антипсихотическим эффектам со стороны ЦНС (например, седативный эффект при низких дозах, тремор, судороги или слабость при высоких дозах).
Гиперпролактинемия, вызванная антагонизмом дофаминовых D2-рецепторов кветиапином или его метаболитами, варьировала у разных штаммов животных, но была наиболее выражена у крыс, где в ходе 12-месячного непрерывного исследования был обнаружен ряд результирующих эффектов, включая гиперплазию молочной железы, увеличение массы гипофиза, снижение массы матки и ускорение развития самки.
Обратимые морфологические и функциональные эффекты на печень, соответствующие индукции печеночных ферментов, наблюдались у мышей, крыс и обезьян.
У крыс и обезьян наблюдалась гиперплазия клеток щитовидной железы и соответствующие изменения уровня тиреоидных гормонов в плазме крови.
Пигментация нескольких тканей, в частности щитовидной железы, не была связана с какими-либо морфологическими или функциональными эффектами.
У собак наблюдалось преходящее увеличение частоты сердечных сокращений, но оно не сопровождалось влиянием на кровяное давление.
Задняя дельта-катаракта наблюдалась у собак, получавших 100 мг/кг/день в течение 6 месяцев, что соответствует ингибированию биосинтеза кристаллоидов. У макак и грызунов, получавших дозы до 225 мг/кг/день, катаракты не наблюдалось. В клинических испытаниях на людях
В ходе мониторинга не наблюдалось помутнения роговицы, связанного с приемом препарата.
Ни в одном из тестов на токсичность не наблюдалось нейтропении или дефицита гранулоцитов.
3. Канцерогенность
В испытаниях на крысах
(0, 20, 75, 250 мг/кг/день) у самок крыс во всех группах доз наблюдалась повышенная заболеваемость раком молочной железы с последующей длительной гиперпролактинемией.
У самцов крыс (250 мг/кг/день) и мышей (250 и 750 мг/кг/день) наблюдалась повышенная частота доброкачественных аденоматозных изменений в бластоцитах щитовидной железы. Это согласуется с известными результатами специфического для грызунов увеличения клиренса тироксина печенью.
4. репродуктивная токсичность
Эффекты, связанные с повышением уровня пролактина (незначительное снижение фертильности самцов и псевдобеременности, продление эструса, увеличение интервала до скрещивания и снижение шансов на зачатие), наблюдались у крыс, но это не имеет прямого отношения к человеку, поскольку гормональный контроль репродуктивного процесса различается у разных пород.
Кветиапин не является тератогенным.
5. генотоксичность
Генотоксикологические тесты показали, что кветиапин не является мутагенным или кластогенным.
Фармакокинетика]
Кветиапин хорошо всасывается после перорального приема и полностью метаболизируется. На биодоступность кветиапина не оказывает существенного влияния прием пищи. Степень связывания кветиапина с белками плазмы составляет 83%. Устойчивая пиковая концентрация активного метаболита N-десметилкетиапина составляла 35% от концентрации кветиапина.
Фармакокинетика кветиапина и десметилкетиапина была линейной в диапазоне разрешенных доз. Гендерные различия в кинетике кветиапина отсутствуют.
Пиковые концентрации в плазме крови возникают примерно через 6 часов после приема препарата, т.е. время достижения пиковой концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 6 часов. При дозах до 800 мг один раз в день фармакокинетические изменения пропорциональны дозе. Cmax и AUC плазмы после однократного ежедневного приема сравнимы с таковыми при двукратном ежедневном приеме той же общей суточной дозы таблеток кветиапина фумарата. AUC кветиапина была эквивалентной, но Cmax была на 13% ниже при приеме один раз в день и два раза в день при одинаковой общей суточной дозе кветиапина фумарата. AUC кветиапина при приеме один раз в день была эквивалентной по сравнению с таблетками кветиапина фумарата, принимаемыми один раз в день в той же общей суточной дозе; Cmax была на 59% ниже. AUC и Cmax метаболита десметилкетиапина были ниже, чем у таблеток кветиапина фумарата на 18% и 37% соответственно.
Период полувыведения кветиапина и десметилкетиапина составляет приблизительно 7 часов и 12 часов, соответственно.
В ходе исследования фармакокинетики 300 мг (n=13), 600 мг (n=13) и 800 мг (n=14) данного препарата у китайских пациентов с шизофренией средняя концентрация в крови в стационарном состоянии (Css,max) и площадь под кривой «лекарство-время» в стационарном состоянии
(AUCss) увеличивалась с увеличением дозы в диапазоне измеренных уровней доз, при этом геометрическое среднее конечное время полувыведения составляло 7 и 18 часов для кветиапина и N-дезалкилкетиапина, соответственно.
Средний клиренс кветиапина у пожилых людей примерно на 30-50% ниже, чем у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл/мин/1,73м2 , n=8) средний плазменный клиренс кветиапина снижен примерно на 25% по сравнению с нормальной популяцией (клиренс креатинина >80 мл/мин/1,73м2 , n=8), но индивидуальные значения почечного клиренса находятся в пределах нормального популяционного диапазона. Поэтому корректировка дозы у этих пациентов не требуется.
Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, и материнское соединение в моче или кале после приема радиоактивно меченного кветиапина составляет менее 5% от неизмененного материала, связанного с лекарством. Приблизительно 73% радиоактивного материала выводится с мочой и 21% — с калом. Средний плазменный клиренс кветиапина у пациентов с известным поражением печени (стабильный алкогольный фиброз печени) снижается примерно на 25%. Из-за обширного метаболизма кветиапина в печени концентрация кветиапина в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью будет повышена. У таких пациентов может потребоваться корректировка дозировки (подробнее см. в разделе [Дозировка]).
Тесты in vitro показали, что основным метаболизирующим ферментом кветиапина является CYP3A4 ферментной системы цитохрома P450 и что N-дезалкил кветиапина в основном образуется и выводится CYP3A4.
Испытания in vitro показали, что кветиапин и некоторые его метаболиты (включая десметилкетиапин) являются слабыми ингибиторами активности человеческого цитохрома P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Ингибирование CYP in vitro наблюдалось только при концентрациях, в 5-50 раз превышающих дозу для человека в диапазоне от 300 до 800 мг/день. Исходя из этих результатов in vitro, маловероятно, что комбинация кветиапина с другими препаратами приведет к клинически значимому фармакологическому ингибированию опосредованного цитохромом P450 метаболизма других препаратов.
Исследование, оценивающее влияние пищи на биодоступность кветиапина, показало, что прием пищи с высоким содержанием жира привел к статистически значимому увеличению Cmax и AUC на 44%-52% и 20%-22% для таблеток кветиапина 50 мг и 300 мг соответственно. Сравнение показало, что легкая диета не оказала существенного влияния на Cmax или AUC кветиапина. Это увеличение воздействия не было клинически значимым, поэтому препарат можно принимать с пищей или без нее.
[Хранение].
Хранить при температуре ниже 30°C в герметичном контейнере.
Упаковка
Упакован в алюминиево-пластиковый блистер, 2 x 10 таблеток/таблетка/коробка.
[Дата истечения срока действия].
24 месяца
【Стандарт исполнения】 【Стандарт исполнения
Номер официального утверждения】
[Лицензиат по маркетингу лекарственных средств
Название: Пекинский научно-исследовательский институт лекарственных препаратов Наньян Тяньхен Фармацевтическая фабрика
Юридический адрес: Восточный участок дороги Наньхуан, город Дэнчжоу, провинция Хэнань
Почтовый индекс: 474150
Контакт: 0377-62185923
Номер факса: 0377-62185923
Производитель
Название компании: Пекинский фармацевтический научно-исследовательский институт Наньян Тяньхен Фармацевтическая фабрика
Адрес производства: Восточный участок дороги Наньхуан, город Дэнчжоу
Почтовый индекс: 474150
Номер телефона: 0377-62185923
Номер факса: 0377-62185923
Веб-сайт: www.nythpharm.com