Специальное примечание: это академическая статья. Фертильность у женщин детородного возраста с SLE — сложный и специфический вопрос. Важно, чтобы вы следовали рекомендациям ревматолога, у которого вы наблюдаетесь, для составления индивидуального плана лечения, учитывающего вашу конкретную ситуацию!!!
Системная красная волчанка (СКВ) встречается у женщин детородного возраста. Беременность является серьезной проблемой для многих женщин с СКВ, и беременность является важной частью обучения пациентов с СКВ. С ростом понимания болезни SLE и улучшением многопрофильного пренатального ведения, SLE больше не является абсолютным противопоказанием к беременности.
По данным Регистра беременностей при СКВ в США, из примерно 4500 беременностей при СКВ в США ежегодно треть заканчивается кесаревым сечением, 33% — преждевременными родами, более 20% осложняются эклампсией и 30% — IUGR (внутриутробной задержкой развития плода).
SLE негативно влияет на исходы беременности, и беременность также влияет на развитие SLE, что может быть обеспечено при соответствующем выборе срока беременности и при разработке индивидуальной медикаментозной терапии во время беременности под тщательным дородовым наблюдением.
Ниже представлены четыре аспекта проблемы SLE и беременности: 1) влияние SLE на беременность; 2) влияние беременности на пациентов с SLE; 3) ведение беременности при SLE; и 4) рациональное использование лекарств во время беременности и лактации при беременности с SLE.
I. Влияние СКВ на беременность
1. рождаемость
Сама по себе болезнь SLE не влияет на уровень фертильности женщин с этим заболеванием. Однако существует ряд факторов, связанных с этим заболеванием, которые могут снизить фертильность пациентов с SLE. Активная болезнь или высокие дозы глюкокортикоидов могут привести к нарушениям менструального цикла и ановуляторным циклам; аменорея может возникнуть у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности вследствие волчаночного нефрита; применение иммуносупрессивных препаратов, таких как циклофосфамид, может привести к недостаточности яичников. Пациентки с SLE, которые находятся в стабильном состоянии и не нуждаются в высоких дозах гормонов или иммуносупрессивных препаратов, имеют такие же шансы зачать ребенка, как и обычные женщины.
2. исход беременности
SLE оказывает негативное влияние на исходы беременности, в основном из-за более высокой частоты выкидышей, мертворождений, преждевременных родов и внутриутробной задержки развития плода (ВЗРП) у пациенток с SLE по сравнению с нормальным контролем. База данных CSTAR (China SLE Research Collaborative Group) в Китае показывает, что частота неблагоприятных беременностей у пациентов с SLE в Китае составляет около 9%. Крупномасштабные клинические исследования за рубежом показали, что частота мертворождений и преждевременных родов (преждевременные роды в течение 28 недель гестации) в три раза выше у пациенток с умеренно и тяжело активным SLE во время беременности, чем у пациенток с мягко активным или неактивным SLE во время беременности, а частота поздних преждевременных родов (преждевременные роды после 28 недель гестации) и низкого веса новорожденного в два раза выше у первых, чем у вторых; частота потери плода (включая Частота потери плода (включая выкидыш и мертворождение) составляет 12-40%. Колебания в этом диапазоне могут быть связаны со степенью активности заболевания, наличием комбинированного волчаночного нефрита или позитивностью антифосфолипидных (aPL) антител, о которых сообщалось в различных исследованиях.
Следующие факторы были значительно связаны с самопроизвольным абортом: (1), положительные антитела к aPL (антитела к aCL, LA, антитела к анти-β2 гликопротеину); (2), гипокомплементемия C3; и (3) рецидив и обострение SLE во время беременности.
Следующие факторы значительно связаны с мертворождением: (1) положительные антитела против анти-β2 гликопротеина; (2) С3 и С4 гипокомплементемия; (3) предыдущая история волчаночного нефрита; и (4) наличие гипертонии во время беременности.
Активность волчаночного нефрита оказывает значительное влияние на исход беременности: частота потери плода, 35-58% в группе активного волчаночного нефрита и 9-11% в группе волчаночного нефрита покоя. Поэтому активный волчаночный нефрит следует считать противопоказанием к беременности при СКВ.
Основными патологическими изменениями, которые приводят к неблагоприятным исходам беременности при наличии антител aPL, являются массивный инфаркт плаценты, мекониевая васкулопатия, мекониевый тромбоз и перивиллезные фибриноподобные изменения. Эти плацентарные изменения напрямую связаны с гиперкоагуляционным состоянием у aPL-позитивных пациентов. Антитела aPL вызывают тромбоз, вызывая снижение уровня PGI2 и повышение уровня TAX2, антигепариновую/гепарин-зависимую активность антитромбина III, ингибирование пути протеина С протеина S, повышение уровня молекулы адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов (PECAM-1) и, таким образом, активацию. Антитело aPL конкурирует с плацентарным антикоагулянтным белком I (PAP-1), естественным антикоагулянтом, присутствующим в плаценте, за субъединицы фосфолипидов, тем самым нарушая антикоагулянтное действие этих белков и приводя к тромбозу.
Частота преждевременных родов значительно выше при комбинированной СКВ (24-58%), и признанные факторы риска преждевременных родов включают: активную волчанку, наличие гипертонии во время беременности, тяжелую протеинурию, высокие титры положительных антител против СДНК и гипокомплементемию С3. 31% случаев ВУГР было зарегистрировано Cortes-Hernandez et al. и значимыми ассоциированными факторами были: активная болезнь во время беременности, Гипертония, С3 и С4 гипокомплементемия, феномен Рейно.
В ходе исследования исходов беременности в нашей популяции больных СКВ (105 пациенток, 111 беременностей) у пациенток с активной волчанкой был повышен риск выкидыша и мертворождения (17% против 2%), повышенная частота преждевременных родов (53,2% против 8,8%), повышенный риск невынашивания плода (40% против 5,6%) и повышенный риск прогрессирования заболевания (56% против 38%). Отрадно отметить, что частота неблагоприятных исходов беременности, вызванных SLE, снижается год от года благодаря совместным усилиям ревматологов и акушеров-гинекологов.
3. исходы для плода
Неонатальная красная волчанка (НВВ) является одним из неблагоприятных исходов для плода, вызывающих беспокойство, и раннее выявление и лечение имеют ключевое значение.
Неонатальная волчанка — это группа синдромов, которые включают кожную волчанку, легкие гематологические отклонения и врожденную блокаду сердца (ВБС) и/или мультисистемные проявления. В основном страдают младенцы от матерей с анти-SSA/Ro (особенно анти-52KD SSA) антителами или анти-SSB/La (особенно анти-48KD SSB) положительными антителами. Точный патогенез неонатальной красной волчанки (НКВ) до конца не выяснен. В настоящее время считается, что аутоантитела, которые передаются от матери к плоду через плаценту, играют важную роль в патогенезе НЛЭ. Анти-SSA или анти-SB антитела у матери наиболее тесно связаны с НЛЭ. Эти антитела являются IgG, которые проходят через плаценту к плоду и также часто обнаруживаются в кожной ткани НЛЭ. Их появление и исчезновение у ребенка часто совпадает с появлением и улучшением кожных или других системных симптомов (кроме ЧБ). В некоторых исследованиях сообщалось, что в миокарде пациентов с НЛЭ могут быть обнаружены анти-SSA и анти-SB антитела. Эти антитела могут повреждать атриовентрикулярный пучок и атриовентрикулярный узел у плода, а при некоторых вскрытиях было обнаружено, что атриовентрикулярный узел был замещен рубцовой тканью, что может объяснить, почему ЧСС при НЛЭ постоянно изменена. Клинические проявления неонатальной красной волчанки (НКВ): Поражение кожи и/или сердца являются наиболее яркими клиническими проявлениями НКВ. Помимо кожи, в процесс могут быть вовлечены сердце и, в редких случаях, печень и кровь, но, кроме ЧБД, многие несердечные клинические проявления (например, кожные и гематологические изменения) исчезают в течение 6-8 месяцев после рождения, так как ребенок очищается от антител матери. Это не приводит к необратимым повреждениям. Поражения кожи при НЛЭ могут возникнуть при рождении, но более вероятно, что они появятся в течение первых нескольких недель жизни. Сыпь появляется на участках, подверженных воздействию солнца, обычно на лице и волосистой части головы, особенно вокруг глаз; пребывание на солнце не всегда необходимо, но солнечный свет может вызвать или ухудшить сыпь. Наиболее тяжелые повреждения при НЛЭ наблюдаются в сердце, смертность составляет 20-30%, а ХБП обычно проявляется в виде необратимой полной АВ-блокады. Типичный блок возникает внутриутробно и начинается примерно в середине или конце беременности. В некоторых случаях АВ-блокада начинается как блокада первой или второй степени и со временем переходит в блокаду третьей степени; после появления блокады третьей степени поражение становится необратимым, и у детей с НЛЭ может также наблюдаться брадикардия, что свидетельствует о вовлечении синусового узла в дополнение к атриовентрикулярному узлу. В редких случаях дилатационная кардиомиопатия может присутствовать в сочетании с блокадой третьей степени, вероятность этого составляет около 6%. Частота возникновения ЧБД при неонатальной красной волчанке (НЛВ) составляет 0,005% в нормальной популяции, 7,2% у новорожденных от матерей с SLE (анти-SSA-положительных) и 0,6% у новорожденных от матерей с SLE (анти-SSA-отрицательных), и 30% у пациентов с SLE с комбинацией анти-SSA-положительных антител. Для диагностики неонатальной красной волчанки (НКВ) Американская ассоциация ревматизма предложила два диагностических критерия НКВ: (1) типичные симптомы НКВ: (1) типичное сходство с подострой кожной волчанкой — кольцевидные эритематозные, папулезные фосфорицирующие поражения, чувствительность к свету, преимущественно на лице, или волчаночноподобная сыпь, подтвержденная патологической биопсией кожи; (2) врожденная блокада сердечной проводимости (2) положительный результат матери или ребенка на анти-SSA или анти- Положительные антитела к SSB-антителам. Лечение неонатальной красной волчанки (НЛВ): повреждения при ВПС III степени необратимы, и эффективного лечения не существует; в случаях брадикардии и низкого сердечного выброса требуется установка кардиостимулятора. Одно исследование показало, что ЧБС плода, выявленная на сроке 16-24 недели, может быть вылечена путем перорального введения матери дексаметазона 8 мг/день, снижения дозы до 2 мг/день через 2 недели и поддержания лечения до родов; это лечение может обратить более 60% блокады проводимости и является эффективным, но может вызвать побочные эффекты, такие как ВУГР, подавление надпочечников и способности к обучению после рождения. неблагоприятные последствия, такие как снижение способности к обучению после рождения. Гаммаглобулин или плазмообмен могут дать некоторый эффект, но результаты неопределенны. Повреждения кожи и других органов носят временный характер, в основном исчезая в течение первых шести месяцев жизни, и не требуют специального лечения; если симптомы тяжелые, в большинстве случаев можно использовать глюкокортикоиды. Генетическое консультирование по неонатальной красной волчанке (НВВ): вероятность возникновения НВВ у плода матери с анти-SSA и анти-SB антителами составляет около 1%; однако, если у матери уже был один ребенок с НВВ, вероятность рождения еще одного ребенка с НВВ составляет около 25%. Антенатальное ультразвуковое исследование при неонатальной красной волчанке (НЛВ): Ожидается, что у матерей с анти-SSA/SSB положительным результатом антенатальное ультразвуковое исследование выявит АВ-блок на ранних сроках с 16 по 24 неделю беременности, во время окна, когда материнские аутоантитела способны пересечь плаценту, а плод находится на стадии развития проводящей системы. Эхокардиография и акушерские осмотры не реже одного раза в месяц после беременности обычно необходимы для раннего выявления АВ-блокады и соответствующего лечения. Антенатальное вмешательство для лечения ХБП при неонатальной красной волчанке (НКВ): если эхокардиография плода выявляет ухудшение состояния плода (например, сердечную недостаточность или отек плода), мать следует лечить дексаметазоном, который используется в качестве базового препарата в начале диагностики ХБП, поскольку дексаметазон и бетаметазон не метаболизируются в плаценте и утилизируются в активной форме плодом (если плод Дексаметазон (в сочетании с бета-Р-агонистом, если средняя частота сердечных сокращений плода постоянно ниже 55 ударов в минуту) используется в начале диагностики ВПС для снижения частоты возникновения изолированной полной АВ-блокады у плода и улучшения прогноза, но после возникновения полной АВ-блокады плода ее трудно обратить вспять.
Влияние беременности на пациентов с SLE
Частота рецидивов SLE
По последним данным, частота рецидивов СКВ при беременности составляет 13-60%. Другое проспективное исследование показало, что частота рецидивов у пациенток с SLE во время беременности и в послеродовой период составила 65%, что значительно выше, чем у небеременных пациенток с SLE (42%). Более чем у 50% пациенток с SLE во время беременности происходит рецидив заболевания. Принято считать, что рецидив SLE при беременности протекает в легкой или умеренной форме, в основном в виде лихорадки, поражений кожи, легких гематологических отклонений и артрита.
Однако в 15-30% случаев может развиться тяжелое заболевание почек, которое продолжает ухудшаться даже после окончания беременности. О времени возникновения рецидивов сообщается по-разному: Cortes-Hernandez et al. предполагают, что СКВ имеет тенденцию рецидивировать во время беременности и в послеродовой период, а Georgiou et al. сообщают, что активность СКВ чаще возникает на ранних сроках беременности. Рецидив СКВ может возникнуть на любой стадии беременности или даже в послеродовой период, что имеет большое значение для улучшения дородового и послеродового ведения беременных женщин с СКВ. Увеличение количества рецидивов SLE до беременности и повышение баллов по шкале SLEDAI являются факторами риска для прогнозирования активности заболевания или рецидива во время беременности. Ruiz-Irastorza и др. получили шкалу Lupus Activity in Pregnancy (LAI-P) на основе шкалы LAI и продемонстрировали ее валидность, и шкала LAI-P может быть использована в качестве единого стандарта для оценки активности SLE при беременности в будущем. Другой причиной противоречивых результатов является сложность разграничения проявлений активности SLE и физиологических изменений при беременности: во время беременности происходит ряд физиологических изменений, некоторые из которых напоминают проявления активности SLE, такие как тромбоцитопения, протеинурия, небольшое количество суставного выпота и повышенная эритема лица и ладоней при беременности, что может привести к переоценке активности SLE при беременности. деятельность. Возможным решением все же может стать более специфическая и чувствительная оценка активности волчанки при беременности.
Основными причинами отсутствия исследований взаимодействия беременности и волчаночного нефрита являются: более низкая, чем обычно, фертильность у пациенток с волчаночным нефритом из-за отказа яичников при лечении циклофосфамидом и аменореи у пациенток с почечной недостаточностью, а также непригодность беременности у женщин с волчаночным нефритом в анамнезе. Частота рецидивов волчаночного нефрита во время беременности и после родов составляет 8-60% у пациенток с волчаночным нефритом. Беременность не оказывает негативного влияния на функцию почек у пациентов с уже диагностированным волчаночным нефритом при условии, что пациентка не находится в активной фазе заболевания на момент беременности, которая значительно выше в группе беременных женщин с активным волчаночным нефритом. Ухудшение функции почек (уровень сывороточного креатинина) использовалось в качестве критерия для оценки рецидива волчаночного нефрита, что позволило избежать путаницы с такими состояниями, как физиологическая протеинурия при беременности.
Дифференциация преэклампсии от волчанки, которая клинически сходна с волчаночным нефритом, имеет большое значение для диагностики и лечения обоих состояний.
Также отрадно отметить, что частота рецидивов СКВ в связи с беременностью ежегодно снижается благодаря совместным усилиям ревматологов и акушеров-гинекологов.
Ведение беременности у пациентов с SLE
1. Контрацепция у больных СКВ
Пациенты с SLE могут вступать в брак в любое время, но беременность должна быть запланированной и соответствовать допустимым условиям. Контрацепция должна использоваться для тех пациентов, которые не соответствуют условиям, допускающим беременность, и для пациентов с умеренно или тяжело активным заболеванием.
Формы контрацепции.
Внутриматочная спираль — безопасное и высокоэффективное средство контрацепции для пациентов, использующих только небольшие дозы глюкокортикоидов и не принимающих других иммуносупрессивных препаратов.
Оральные контрацептивы, которые в прошлом были противопоказаны пациентам с СКВ из-за опасений, что они могут вызвать вспышки заболевания, особенно вспышки волчаночного нефрита и тромбоза. Однако международное многоцентровое исследование волчанки показало, что оральные контрацептивы могут лечить кисты яичников, которые чаще встречаются у молодых пациентов с СКВ, и остеопороз, вызванный глюкокортикоидами, а также наблюдалось меньшее количество рецидивов у пациентов, принимающих оральные контрацептивы, чем у тех, кто их не принимает. Поэтому оральные контрацептивы считаются безопасными для пациентов с SLE, но только если они используются с преимущественно прогестагенным компонентом. Оральные контрацептивы не следует использовать у пациентов с нестабильным СОЭ, антифосфолипидным синдромом (АФС) или нефротическим синдромом, а также у пациентов с историей гиперкоагуляции или тромбоза.
2. сроки беременности
Беременность у пациентов с SLE следует выбирать, когда болезнь стабильна и неактивна. Беременность может рассматриваться в следующих случаях: (i) заболевание стабильно в течение не менее шести месяцев (предпочтительно более одного года) при регулярном лечении; (ii) количественное содержание белка в моче <0,5 г/24 ч; (iii) доза глюкокортикоидов ниже эквивалентной дозы преднизона 15 мг/сут; (iv) иммуносупрессивные средства не используются или были отменены в течение не менее шести месяцев (кроме гидроксихлорохина). Сроки беременности у пациенток с волчаночным нефритом: должны быть соблюдены оба вышеуказанных условия и условия ремиссии нефропатии; ремиссия нефропатии: ① стабильная функция почек с креатинином крови (Cr) ≤ 140 мкмоль/л и гломерулярной скоростью фильтрации (GFR) >50 мл/мин; ② отсутствие отклонений в исследовании осадка мочи, белок мочи <0,5 г/24 ч; ③ нормальное артериальное давление; ④ нормальный уровень C3, сохраняющийся более 6 месяцев. 3. последующее ведение во время беременности Если пациентка нестабильна и/или у нее незапланированная беременность, сначала оцените, может ли пациентка продолжить беременность, и если да (или по желанию пациентки), наблюдайтесь каждые 1 неделю, чтобы оценить, может ли пациентка продолжить беременность или ей следует прервать ее. При каждом последующем посещении, помимо оценки клинической картины пациента, проводятся следующие лабораторные исследования: артериальное давление, обычные анализы крови и мочи, функции печени и почек, глюкоза крови, ESR CRP, комплемент C3 и C4, титры антител против ДНК, титры антител против aPL, эхокардиографический мониторинг плода (обычно требуется не реже, чем раз в две недели после беременности, особенно в период от 16 до 24 недель) и оценка SLEDAI. Эти показатели могут быть использованы для выявления наличия активного заболевания. Снижение уровня комплемента в сыворотке крови, повышение титра антител анти-ds-DNA и повышение уровня CRP также указывают на повышенный риск преждевременных родов. 4. сроки прерывания беременности В тяжелых случаях, независимо от срока беременности, для обеспечения безопасности матери показано прерывание беременности. Сюда входят серьезные осложнения, такие как сердечная недостаточность, обширное интерстициальное заболевание легких в сочетании с легочной недостаточностью, тяжелый гиперемезис, нефропатия SLE с белком в моче >5г/24ч и креатинином сыворотки >150мкмоль/л без улучшения при агрессивном лечении, ухудшение состояния, иммунологические тесты, аномалии ACL и гипокомплементемия, влияющие на плацентарную функцию, различные вспомогательные тесты, показывающие снижение плацентарной функции и зрелый плод. внутриутробные проявления гипоксии или ФГР, отсутствие улучшения при лечении, поздние сроки беременности 7 и более баллов. Решение о прерывании беременности принимается в зависимости от состояния и акушерских показаний, но SLE не является абсолютным показанием для кесарева сечения.
IV. Рациональное использование лекарств во время беременности и лактации для лечения SLE при беременности
В идеале, во время беременности пациентка с SLE должна находиться в состоянии полной ремиссии. Однако редко бывает так, что СКВ находится в состоянии полной ремиссии и не требует медикаментозного лечения, и большинству пациенток на момент беременности все еще требуется медикаментозное лечение СКВ. Клиницисты должны быть внимательны к потенциальным побочным эффектам противоревматических препаратов. Физиологические изменения при беременности (увеличение объема крови матери, проницаемость плаценты для лекарств) могут привести к изменению кинетических свойств лекарств в организме, но рекомендаций по корректировке дозы нет. Кроме того, тератогенное действие лекарств является проблемой, которую нельзя игнорировать.
Фармакологическое лечение больных SLE во время беременности должно быть индивидуализировано в соответствии с особенностями состояния больной SLE и осложнениями беременности. Клиницисты должны взвесить все «за» и «против» и предоставить своим пациентам соответствующие варианты лечения. У пациентов с волчаночным нефритом лечение высокими дозами (80 мг/день) кортикостероидов до и в течение нескольких дней после родов может уменьшить рецидив послеродового волчаночного нефрита. Ведение беременности при СКВ с антифосфолипидным синдромом (АФС) в основном характеризуется положительными АФС, тромбозами (артериальными и венозными) и/или привычным прерыванием беременности. Наличие анемии, тромбоцитопении и активность основного заболевания также должны быть оценены, прежде чем женщина с АПС сможет принять решение о беременности. Пациенткам с положительными антифосфолипидными антителами без проявлений антифосфолипидного синдрома рекомендуется не получать специфического лечения или принимать аспирин 100-160 мг/день до родов. Лечение беременных женщин с SLE в сочетании с APS определяется историей болезни пациентки: аспирин 100-160 мг/день рекомендуется для пациенток с историей выкидыша без тромбоэмболии, а гепарин (15 000 ЕД в сутки) или низкомолекулярный гепарин (60 мг в сутки) рекомендуется для пациенток с историей тромбоэмболии до прекращения лечения перед родами. Антикоагуляция должна продолжаться в течение 6-12 недель после родов из-за высокого риска тромбоза в первые 3 месяца послеродового периода.
FDA предложило критерии классификации лекарств для использования во время беременности: категория А означает большое количество строго контролируемых исследований, в ходе которых не было обнаружено неблагоприятных последствий для плода; категория В означает тесты на животных, предполагающие риск, но не наблюдающие неблагоприятных последствий у людей, или отрицательные тесты на животных, но без достаточных наблюдений на людях; категория С означает отсутствие наблюдений на людях и положительные или отсутствующие тесты на животных; категория D означает исследовательские или постмаркетинговые данные, предполагающие токсичность для плода; категория X означает отсутствие наблюдений на людях и положительные или отсутствующие тесты на животных; и категория D означает исследовательские или постмаркетинговые данные, предполагающие токсичность для плода. К категории X относятся испытания на животных, или наблюдения за людьми, или данные исследований, или постмаркетинговые данные, указывающие на то, что токсичность для плода явно перевешивает пользу для беременной женщины.
Глюкокортикоиды (классы В — С)
Гидрокортизон и кортизон способны проходить через плаценту, но фермент 11β-дегидрогеназа в плаценте превращает гидрокортизон в неактивный кортизон. Поэтому выбирайте преднизон, гидрокортизон или кортизон, если гормональная терапия необходима для матери. Дексаметазон и бетаметазон способны проходить через плаценту, не инактивируясь, и доступны в почти равных концентрациях для матери и плода. FDA относит их к препаратам класса С и выбирает только при наличии состояния плода, требующего гормональной терапии. Применение гормонов во время беременности относительно безопасно, но существуют токсические побочные эффекты. Сообщалось, что применение высоких доз гормонов (эквивалентных 1-2 мг/кг/день преднизона) в течение первого триместра, когда формируется твердое нёбо плода, повышает риск расщелины нёба плода, а также следует избегать случаев гестационной диабетической гипертензии, отеков, задержки натрия, преждевременного разрыва амниотической мембраны и остеопороза. Лечение в среднем 10 мг преднизона в день не увеличивает частоту внутриутробной задержки роста или врожденных дефектов. Роды следует рассматривать как умеренно стрессовую ситуацию и в день родов внутривенно ввести 50-70 мг гидрокортизона или 10-15 мг метилпреднизолона, но в течение 1-2 дней снизить дозу до обычной. Дозировка гормона может быть увеличена, когда стресс становится более сильным или когда состояние пациента значительно ухудшается. Преднизон и преднизолон выделяются в небольших количествах с грудным молоком и могут использоваться в период лактации. Однако при слишком высокой дозе, превышающей преднизон 20 мг 1-2 раза в день, лактацию лучше проводить через 4 часа после приема препарата.
Нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDS)
Ингибируют синтез простагландинов, подавляют или уменьшают схватки и пролонгируют беременность. Поэтому некоторые НПВС, включая индометацин, используются для лечения преждевременных родов. Хотя большинство традиционных НПВС относятся к препаратам класса В по классификации FDA, при их применении во время беременности следует соблюдать осторожность. НПВС, такие как индометацин, вызывают гипогидрамниоз. НПВС также могут подавлять агрегацию тромбоцитов, вызывая кровотечение у плода и послеродовое кровотечение. нПВС не следует применять в 7-9 триместрах беременности, так как они могут способствовать преждевременному закрытию артериального протока плода, что может привести к легочной гипертензии плода. классифицируется как наркотик класса С. Все НПВС должны быть отменены за 6-8 недель до родов, предпочтительно на 32 неделе беременности. Большинство НПВС могут использоваться во время грудного вскармливания, но могут вызвать повышенный риск врожденной желтухи и керниктеруса у новорожденных. Если применение препарата необходимо, выбирайте препарат с широко признанным профилем безопасности. Отсутствует информация о применении ингибиторов ЦОГ-2 в период лактации.
Гидроксихлорохин
FDA классифицирует его как препарат класса С. Хотя гидроксихлорохин пересекает плаценту, в терапевтических дозах для лечения заболеваний соединительной ткани (6,5 мг/кг) он не показал определенной токсичности для плода. В настоящее время считается целесообразным продолжать прием гидроксихлорохина во время беременности для контроля активности заболевания, что может снизить риск обострения при беременности. Однако принимать гидроксихлорохин только в начале беременности может быть нецелесообразно. Гидроксихлорохин выделяется в грудное молоко, и младенец получает в среднем 2% от дозы матери на кг массы тела в день во время лактации. Несмотря на медленный клиренс препарата у младенца и возможность кумулятивного эффекта, большинство экспертов в настоящее время согласны с тем, что применение гидроксихлорохина во время грудного вскармливания относительно безопасно.
Метотрексат (MTX)
Классифицированный FDA как препарат класса X, MTX может вызывать различные пороки развития плода, включая аномалии черепа, аномалии конечностей, аномалии центральной нервной системы, такие как анэнцефалия, гидроцефалия и менингеальное выпячивание спинного мозга. Тератогенность более выражена при использовании в первом триместре беременности. MTX широко распространяется в тканях организма и остается в печени в течение 116 дней, большинство экспертов рекомендуют прекратить прием MTX в первые 4 месяца беременности и принимать добавки фолиевой кислоты до конца беременности. MTX выделяется в грудное молоко и может накапливаться в тканях ребенка, поэтому противопоказан при грудном вскармливании.
Лефлуномид
Лефлуномид является конкурентным ингибитором дигидрооротовой дегидрогеназы (ДИДГ). Хотя период полувыведения лефлуномида составляет всего 14-15 дней, его активный продукт участвует в большой энтерогепатической циркуляции. Это хорошо объясняется тем, что для прекращения приема лефлуномида требуется 2 года, прежде чем он перестанет определяться в крови. FDA классифицирует его как препарат класса X. Пациенткам, желающим зачать ребенка и уже принимающим лефлуномид, перед зачатием следует провести анализ крови на уровень холестирамина (8 г в сутки), если он составляет ≥0,02 мг/л. Если он ниже 0,02 мг/л, то для подтверждения следует провести повторный анализ крови не менее двух раз с интервалом в две недели. Пациентки также должны пройти не менее трех менструальных циклов, прежде чем забеременеть после лечения холекальциферолом. Если беременность наступила случайно во время приема лефлуномида, плод может подвергнуться воздействию препарата на этапе органогенеза, даже если препарат будет принят сразу после обнаружения. Лефлуномид также противопоказан при грудном вскармливании.
Азатиоприн
FDA классифицирует его как препарат класса D. Азатиоприн способен проходить через плаценту, но в печени плода отсутствует фермент гипоксалат пирофосфорилаза, который превращает азатиоприн в активный продукт, поэтому на плод это не должно повлиять. Некоторые ученые ранее рекомендовали снижение дозы препарата на 32 неделе беременности для предотвращения неонатальной лейкопении и тромбоцитопении. Однако в настоящее время больше внимания уделяется использованию субтерапевтических доз. Одно исследование показало, что азатиоприн 100 мг/день не имел явных побочных эффектов у потомства. Поэтому азатиоприн можно использовать с осторожностью, если беременным женщинам он необходим для контроля активности заболевания. Азатиоприн может выделяться в грудное молоко и противопоказан в период лактации.
Циклофосфамид (CTX)
CTX может вызвать снижение фертильности и аменорею. Однако токсичность CTX для яичников может быть связана с возрастом, в котором женщина первоначально получает препарат внутривенно, с более высоким риском аменореи у женщин старше 31 года. Риск гипофертильности яичников также возрастает с увеличением кумулятивных доз CTX, что мало связано с продолжительностью лечения. FDA относит его к классу D. CTX имеет приблизительно 20% риск возникновения врожденных пороков развития. CTX может выделяться в грудное молоко и противопоказан в период лактации.
Циклоспорин А
FDA классифицирует его как препарат класса С. Циклоспорин А пересекает плаценту и может влиять на плацентарный эндотелин-1 и гомеостаз NO. Сообщалось, что у пациентов, получавших циклоспорин А после трансплантации, рождались новорожденные, соответствующие гестационному возрасту, без материнской гипертензии или почечной недостаточности. Потомство женщин-реципиентов почечного трансплантата, получавших циклоспорин А, наблюдалось до детородного возраста в Национальном реестре трансплантатов США, и никаких существенных проблем со здоровьем не наблюдалось. Следует избегать применения циклоспорина А во время грудного вскармливания, хотя о неблагоприятном воздействии на младенцев не сообщалось. Важно отметить, что существуют значительные индивидуальные различия в дозе препарата, получаемого младенцами через грудное молоко. Сообщалось об одном случае, когда уровень препарата в крови младенца достиг терапевтической дозы, в то время как концентрация препарата в грудном молоке была относительно низкой.
Микофенолат мофетил (ММФ)
FDA классифицирует его как препарат класса С. Однако некоторые исследования на животных показали, что эфиры микофенолата являются тератогенными, не вызывая материнской токсичности или находясь в пределах терапевтических доз. Некоторые из современных сообщений о случаях предполагают, что его следует избегать во время беременности и прекратить прием по крайней мере за 6 месяцев до зачатия. Интересно, что у 42 младенцев, чьи отцы использовали ММФ во время беременности, не было обнаружено никаких пороков развития. ММФ выделяется в грудное молоко и противопоказан во время лактации.
Консенсус экспертов Европейского общества ревматологии (EULAR) по системной красной волчанке 2008 года (Ann Rheum Dis 2008;67:195) описывает беременность и волчанку следующим образом
Гидроксихлорохин безопасен
Преднизолон, азатиоприн и аспирин в малых дозах — безрезультатно
Следует избегать микофенолата, CTX и MTX
В заключение: СКВ в сочетании с беременностью действительно повышает риск беременности в плане ее исхода; беременность также оказывает негативное влияние на прогрессирование СКВ; однако СКВ не является абсолютным противопоказанием к беременности, и большинство пациенток с СКВ могут достичь удовлетворительного исхода беременности при стабильной беременности и ремиссии, при тщательном акушерском мониторинге беременности и индивидуальной лекарственной терапии матери в ревматологическом отделении. Большинство пациенток имеют удовлетворительный исход беременности при тщательном наблюдении акушеров и индивидуальном подборе лекарств во время беременности ревматологом.