Тяжелая астма — это гетерогенное, мультифенотипическое заболевание, которое встречается редко, но обходится в 30-50% от общих затрат на лечение всех детей с астмой. Недавно профессор Сара Боззетто и другие опубликовали в журнале «Currentopinioninpulmonarymedicine» экспертный консенсус по тяжелой астме у детей, целью которого является изучение различий между традиционной лекарственной терапией и новыми биологическими методами лечения.
Кроме того, профессор Боззетто рекомендует проводить лечение детей с тяжелой астмой постепенно под руководством детского специалиста по астме. Первый шаг — исключение других возможных диагнозов, второй — исключение осложнений и оценка соблюдения пациентом режима приема лекарств, третий — определение характера воспалительной инфильтрации, четвертый — наблюдение за реакцией пациента на лечение.
Отсутствие адекватной осведомленности о плохом прогнозе, особенно в педиатрической и подростковой популяции, является важным фактором, которого можно избежать как в первичной, так и во вторичной медицинской помощи. В таких условиях особенно важно назначить пациентам с тяжелой астмой правильное лечение. В рамках подчиненной категории тяжелой астмы мы можем выделить 2 основных нарушения: трудно поддающаяся лечению астма и тяжелая резистентная к лечению астма (STRA) (дети, у которых симптомы сохраняются, несмотря на применение основного лечения).
В 2014 году целевая группа, состоящая из представителей Европейского респираторного общества (ERS) и Американского торакального общества (ATS), разработала руководящий протокол, в котором подчеркивалась необходимость четко определенного протокола для диагностики тяжелой астмы у детей. Протокол руководства, разработанный рабочей группой, подчеркивает, что пациенты должны лечиться у специалиста по астме в течение 3 месяцев до установления диагноза.
Согласно рекомендациям ATS/ERS, у детей старше 6 лет тяжелая астма определяется как высокая суточная доза ингаляционных глюкокортикоидов (ICS) (>800ug в день будесонида или другого препарата, дающего такой же эффект) или второй препарат-контроллер (бета-агонист длительного действия или модулятор лейкотриена или теофиллин) в течение 1 года, или системная гормональная терапия для предотвращения прогрессирования астмы до неконтролируемого уровня. лечение, или астма, которую не удается контролировать даже с помощью вышеперечисленных методов лечения.
Определение высоких доз ИКС при диагностике тяжелой астмы у детей вводит в заблуждение; существует значительная разница между определениями высоких доз ИКС в ATS/ERS и Глобальной инициативе по астме (GINA), которые в GINA в два раза выше, чем в ATS/ERS (800ug/day для будесонида и 400ug/day для будесонида).
При определении неконтролируемой тяжелой астмы диагноз подтверждается при выполнении одного из следующих четырех условий: 1. Симптомы трудно контролировать: оценка ACQ (Asthma Control Questionnaire) постоянно выше 1,5; ACT (Asthma Control Test) менее 20; (или «плохо контролируемая», как определено в Национальной программе образования и профилактики астмы или в рекомендациях GINA). «2. Частые ухудшения: 2 или более системных лечения глюкокортикоидами (>3 дней каждое) за предыдущий 1 год»).
3. тяжелое ухудшение состояния: госпитализация, госпитализация в отделение интенсивной терапии и механическая вентиляция, по крайней мере, 1 раз за предыдущий год. 4. воспалительная инфильтрация дыхательных путей: первый секундный экспираторный объем (FEV1) менее 80% от ожидаемого значения (определяется как менее нижней границы нормы в отношении сниженного FEV1 или форсированного объема легких (FVC)) после прекращения приема соответствующего бронхолитика.
У детей с неконтролируемой тяжелой астмой может быть рассмотрен диагноз СТРА и предложено какое-либо инновационное медикаментозное лечение. Дети с тяжелой астмой должны оцениваться на постоянной основе, и их необходимо однозначно рассматривать для такой диагностической классификации.
Шаг 1: Исключение ложного диагноза
Многие различные заболевания могут иметь сходную с астмой картину. Туберкулез, муковисцидоз, интерстициальная болезнь легких, первичная цилиарная дискинезия, бронхолегочная дисплазия и недоношенность, аспирация инородных тел, окклюзионный бронхоэктаз и пороки развития дыхательных путей, такие как трахеобронхиальные, должны быть дифференцированно исключены. У детей старшего возраста дифференциальный диагноз следует проводить с нарушением функции дыхания (например, дисфункцией голосовых связок) при наличии симптомов, сходных с астмой.
Для дифференциации следует часто проводить функциональные легочные тесты и острые бронхиальные обратимые диастолические тесты. Бронхиальную обструкцию можно определить с помощью нескольких параметров легочной функции и скорректированных референсных значений. По сравнению со взрослыми, у детей с тяжелой астмой нарушения функции легких гораздо меньше, чем у взрослых, что связано с тем, что у многих детей в бессимптомный период обычно нормальные функциональные легочные тесты.
Тесты функции легких остаются важной частью диагностики и скрининга, а объективная оценка функции легких может использоваться для мониторинга эффективности лечения, а также изменений в функции легких. Бронхиальные провокационные тесты и тесты с физической нагрузкой должны использоваться в качестве рутинного средства выявления и оценки бронхиальной гиперреактивности при подозрении на тяжелую астму у ребенка.
Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) полезна для дифференциальной диагностики, но не рекомендуется в качестве рутинного исследования. Бронхоскопия и бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) могут помочь выявить причину заболевания, а также исследовать тип воспаления дыхательных путей, но опять же они не рекомендуются в качестве рутинных тестов.
Шаг 2: Изучение сопутствующих заболеваний и приверженности к приему лекарств
Рефрактерная астма может быть связана с сопутствующими заболеваниями, плохими психологическими и экологическими факторами и плохой приверженностью к лечению, что должно быть тщательно учтено при диагностике астмы. Кожное тестирование на аллергены и специфический иммуноглобулин Е (IgE) должны быть проведены во время постановки диагноза. Чрезмерное воздействие аллергенов в доме может быть причиной острого обострения астмы у детей, а аллергены (особенно пищевые), как было показано, коррелируют с летальным исходом при астме.
2. Кроме того, при проведении дифференциальной диагностики особое внимание следует уделять аллергическому бронхолегочному аспергиллезу. Вирусные инфекции являются одним из основных аспектов ухудшения течения астмы у детей. В большинстве случаев ухудшение астмы и пик вирусных инфекций синхронизированы, что говорит о наличии корреляции. Риновирусы часто встречаются у детей в начале осени — период, в течение которого не существует специфического лечения или профилактического механизма для борьбы с вирусными инфекциями и предотвращения обострения астмы, вызванной респираторными вирусами.
У детей, склонных к аллергии, мы должны учитывать связь между респираторными вирусами, воздействием и аллергенами. Обострение астмы вследствие вирусной инфекции и воздействия аллергенов коррелируют, а обострение астмы характеризуется наличием смеси эозинофилов и нейтрофилов.
3. обследование верхних дыхательных путей должно быть включено как обычная часть клинического обследования, включая обследование на наличие аллергического ринита и хронического синусита. Аллергический ринит часто сосуществует с астмой, но существуют разногласия по поводу того, насколько лечение аллергического ринита улучшает симптомы астмы; профессор Гроот обнаружил в кросс-секционном исследовании, что лечение аллергического ринита кортикостероидами значительно улучшает симптомы астмы у детей, но это исследование должно быть подтверждено в рандомизированном испытании.
Хронический синусит может быть осложнением, и это особенно заметно у взрослых, у которых симптомы астмы также значительно улучшаются при лечении ринита. Но проявляется ли это у детей, неизвестно.
4. гастро-эзофагеальный рефлюкс — еще одно распространенное осложнение. Однако нет никаких доказательств того, что гастро-эзофагеальный рефлюкс вызывает астму или что лечение рефлюкса улучшает течение астмы, и связь между этими двумя состояниями часто переоценивается. Гастро-эзофагеальный рефлюкс также может быть исследован при диагностике тяжелой астмы.
5. табачный дым связан с более тяжелым течением астмы и персистированием заболевания, а также может снижать эффективность лечения астмы. У детей любого возраста пассивное воздействие табачного дыма является сильным бытовым и экологическим фактором риска, вызывающим периодический кашель или хрипы и симптомы астмы. У взрослых, страдающих астмой, курение может привести к резистентности к стероидам и оказывает такое же влияние на детей, подвергающихся пассивному курению.
Табачный дым оказывает особенно вредное воздействие на детей, поскольку диаметр их дыхательных путей меньше. Именно поэтому курение должно быть запрещено, а родители должны знать о негативных последствиях курения для здоровья, которые могут быть вредны как для них самих, так и для их детей.
6. Взаимосвязь между ожирением и астмой является сложной. Ожирение может привести к резистентности к стероидам и, наоборот, лечение астмы может привести к ожирению. Следует поощрять снижение веса, так как это может улучшить симптомы астмы и качество жизни, но этого трудно добиться.
7. доказано, что дефицит витамина D также связан с тяжелой формой астмы, однако в контролируемых исследованиях о пользе приема добавок витамина D все еще имеются пробелы.
8. психологические и эмоциональные проблемы являются фактором риска приступов астмы, а также фактором риска смерти от астмы. Мы признали роль острого и хронического стресса в обострении астмы.
Наиболее распространенной причиной постоянных симптомов является отсутствие регулярного лечения. 50% детей с тяжелой астмой имеют постоянные симптомы и плохо контролируемые симптомы астмы из-за неправильного лечения (плохое соблюдение режима, неправильное использование ингаляторов).
Шаг 3: Определите у пациента характер воспалительной инфильтрации дыхательных путей
Основные механизмы и патология дыхательных путей при тяжелой астме до сих пор неизвестны, а гетерогенность тяжелой астмы делает необходимым выявление различных основных форм воспалительной инфильтрации, поскольку это позволяет более индивидуализировать лечение и определить потенциальную эффективность новых методов лечения. Для изучения воспалительных инфильтратов в дыхательных путях могут быть использованы следующие методы: анализ индуцированной мокроты, измерение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе, анализ концентрации выдыхаемого воздуха, бронхоскопия БАЛ и биопсия бронхов.
Индуцированный анализ мокроты может выявить различные типы воспалительных инфильтратов — эозинофильные, нейтрофильные, смешанные (эозинофильные и нейтрофильные), однако клинически полезные маркеры мокроты для детей не определены, и по крайней мере 20-30% детей не могут пройти процедуру Индуцированный анализ мокроты отсутствует, по крайней мере, у 20-30% детей.
Выдыхаемая фракция оксида азота (FeNO) связана с эозинофильными воспалительными инфильтратами и может снижаться после лечения стероидами, однако клиническая роль FeNO, измеренного у пациентов с тяжелой астмой, все еще изучается.
3. Концентрация выдыхаемого воздуха может быть собрана у детей, и это может отражать состав поверхностной жидкости дыхательных путей. Лишь немногие биомаркеры оказались клинически применимыми, и этот подход остается сложным.
БАЛ-бронхоскопия и биопсия бронхов могут быть использованы для постановки дифференциального диагноза или для оценки структурных нарушений дыхательных путей, ремоделирования и воспалительной инфильтрации.
Шаг 4: Наблюдение за реакцией пациента на лечение
Важно четко понимать, что детская астма сильно отличается от астмы взрослых. Дети с тяжелой астмой, как правило, более атопичны, и гендерных различий не наблюдается. Одно из отличий от взрослых заключается в том, что у детей с СТРА чаще выявляются эозинофилы, а не нейтрофилы в воспалительном инфильтрате выдыхаемых дыхательных путей. Это может быть связано с различными механизмами развития тяжелой астмы у детей и взрослых, что означает, что протоколы лечения астмы у взрослых нельзя некритично применять к педиатрическим пациентам. Это подчеркивает важность индивидуального подхода к лечению.
Для педиатрических пациентов с СТРА существует не так много вариантов лечения, основанных на доказательствах. Имеющиеся в настоящее время данные экстраполированы из исследований умеренной или легкой детской астмы или тяжелой астмы у взрослых. Стандартные методы лечения включают ингаляционные кортикостероиды в высоких дозах, бета-агонисты длительного действия, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, пероральный преднизон, однократную поддерживающую и ремиссионную терапию (SMART), анти-IgE антитело омализумаб, пероральный теофиллин в низких дозах и внутримышечный триметоприм.
Особенно важно, чтобы эти стандартные схемы лечения были, прежде всего, наиболее полными, и чтобы новые схемы лечения были доступны для пациентов с СТРА или для детей с рефрактерной астмой, у которых симптомы астмы сохраняются независимо от того, успешно ли они излечились от осложнений. Кортикостероиды остаются основным методом лечения астмы, но STRA включает некоторые состояния, при которых симптомы не контролируются, несмотря на лечение кортизолом.
Для детей с астмой, которая не контролируется ИКС, в качестве следующего шага следует рассмотреть бета-агонисты длительного действия и антагонисты лейкотриеновых рецепторов, а также можно попробовать терапию преднизолоном. В случае клинической эффективности дозу препарата следует постепенно снижать до минимальной эффективной дозы. Побочные эффекты лекарств должны проверяться наряду с лечением, но в настоящее время нет доказательств того, как они проявляются.
Существует недостаток валидированных методов оценки системного гормонального ответа у детей, и нет единого мнения о типе препарата, дозе, способе введения (пероральный или внутримышечный третиноин) и продолжительности лечения. Стероидная резистентность, определяемая у взрослых, не относится к детям, которые могут иметь нормальную функцию легких, несмотря на тяжелые приступы астмы.
У детей проверка эффективности стероидов может в основном зависеть от улучшения клинических симптомов у детей, о чем свидетельствуют следующие показатели: тесты контроля астмы; уменьшение использования бронхолитиков для контроля симптомов; улучшение FEV1 при использовании упреждающих бронхолитиков; нормальный клеточный состав индуцированной мокроты или нормальный уровень FeNO. В настоящее время признано, что многие факторы могут способствовать снижению глюкокортикоидного ответа, включая ожирение и табакокурение, и что снижение этих факторов может помочь повысить эффективность лечения.
Подход SMART к лечению заключается в том, что для поддерживающей терапии используется ингалятор, содержащий будесонид или формотеролв, который показал свою эффективность в рамках терапии спасения у взрослых. Можно было бы рассмотреть возможность проведения испытаний на детях, однако применение и эффективность SMART остаются спорными.
Лечение тяжелой аллергической астмы можно проводить с помощью анти-IgE антитела омализумаб, который является более безопасным препаратом. Нет доказательств того, что минимальное значение IgE в сыворотке крови соответствует оптимальной эффективности. Недавно также сообщалось, что омализумаб оказывает более значительный эффект при лечении неаллергической астмы. Этот препарат является дорогостоящим, поэтому важно определить некоторые биомаркеры, которые могут предсказать эффективность ответа.
Появилась новая горячая тема исследования теофиллина (его иммуномодулирующей функции), а именно, что испытание низких доз теофиллина может быть осуществлено при нейтрофильных типах астмы. Однако подходящее время для этого испытания еще не определено.
Другие экспериментальные методы лечения включают макролиды, циклоспорин, метотрексат, иммуноглобулины, противогрибковые препараты, подкожные инфузии тербуталина и бронхиальную термопластику, разработан ряд биологических методов лечения (интерлейкин-13, интерлейкин-4, интерлейкин-9).
Макролиды обладают иммуномодулирующими свойствами, а также антибактериальным действием и являются более безопасными, чем другие токсичные препараты. Поэтому целесообразно проверить действие макролидов, особенно у детей с нейтропенической астмой и подозрением на атипичные респираторные инфекции (диагностированные на основании данных, полученных у взрослых). Циклоспорин и другие цитотоксины пока не рекомендуются.
Итраконазол (и вориконазол, если симптомы сохраняются) может предрасполагать пациентов к восприимчивости к грибкам. Бронхиальная термопластика была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2010 году для лечения тяжелой астмы у взрослых: результаты многообещающие, но о ее применении у детей до сих пор не сообщалось. Анти-интерлейкин 5 эффективен против эозинофильного воспаления и может снизить риск обострений у взрослых с тяжелой эозинофильной астмой. Однако в настоящее время нет сообщений о применении препарата у детей. При тяжелой катастрофической астме инъекции эпинефрина являются вариантом экстренного лечения.
Каждый человек с астмой имеет уникальные клинические особенности, разную картину триггеров астмы и разную реакцию на лечение. Существуют различные типы тяжелой астмы, и стремление к дальнейшему изучению особенностей детей с тяжелой астмой и совершенствованию стадирования может помочь нам разработать эффективный индивидуальный план лечения (ATS/ERS). Острое обострение астмы может вызвать множество осложнений и ускоренное ухудшение функции легких. Будущие исследования должны сделать лечение более индивидуализированным и использовать подход к лечению, основанный на биомаркерах.