Лечение дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) с помощью 131I имеет 60-летнюю историю на международной арене и уже около 50 лет проводится в Китае. В настоящее время этот метод лечения проводится во всех провинциях, муниципалитетах и автономных районах Китая и стал одним из важнейших методов лечения ДТЗ. Комбинированное применение хирургической резекции, 131I-терапии и супрессивной терапии тиреоидными гормонами признано во всем мире как идеальный метод лечения РЩЖ. Лечение 131I включает в себя удаление остаточной ткани щитовидной железы после хирургической резекции ДТК (клиренс щитовидной железы) и лечение рецидивов и метастатических поражений. После удаления щитовидной железы, когда уровень ТГ в сыворотке крови пациента составляет ≤2 нг/мл (в гормонально-наивном состоянии щитовидной железы), терапевтическая цель достигнута, и начинается супрессивная терапия гормонами щитовидной железы с регулярным наблюдением. При последующем наблюдении, если Tg≥10ng/мл (Tg＞5ng/мл в состоянии «тиреоидных гормонов» или при приеме супрессивной терапии тироксином для снижения уровня ТТГ) или обнаружены рецидивы и метастатические поражения, необходимо провести лечение метастатических поражений 131I. Поскольку клетки дифференцированного рака щитовидной железы обладают функцией поглощения йода, очаги поражения могут накапливать 131I и играть терапевтическую роль за счет радиационно-биологического эффекта β-лучей. Клиническая практика показала, что большинство папиллярных и фолликулярных раков чувствительны к 131I, и клиническая эффективность несомненна. I. Удаление остаточной ткани щитовидной железы после операции по поводу ДТК (удаление ногтей) 1. Причины удаления ногтей: 131I может разрушить мелкие очаги рака щитовидной железы, которые трудно обнаружить в остаточной ткани щитовидной железы после операции; это полезно для визуализации всего тела 131I; это полезно для мониторинга рака щитовидной железы путем определения уровня Tg; папиллярная карцинома имеет тенденцию к двустороннему, мелкому мультифокальному и локальному метастазированию в лимфатических узлах, с длительным периодом локальной латентности и развития, ДТК имеет особенности локальной инфильтрации и повышенную вероятность рецидива. В настоящее время в ретроспективных исследованиях установлено, что удаление остаточной ткани щитовидной железы с помощью 131I после операции по поводу ДТК позволяет снизить частоту рецидивов опухоли и уменьшить заболеваемость и смертность; у пациентов низкого риска аналогичного эффекта не выявлено; однако результаты проспективных исследований отсутствуют. 2. Показания Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы III и IV стадии (по классификации TNM). Все пациенты в возрасте до 45 лет со II стадией дифференцированного рака щитовидной железы. Большинство пациентов со II стадией дифференцированного рака щитовидной железы в возрасте старше 45 лет. Пациенты с селективным I стадией дифференцированного рака щитовидной железы, особенно с множественным опухолевым поражением, наличием метастазов в лимфатических узлах, экстратиреоидной или сосудистой инфильтрацией. Пациенты с радикальными патологическими типами (высококлеточный, островоклеточный или столбчато-клеточный типы). 3.Противопоказания Беременные и кормящие женщины. Лица с не полностью зажившей раной после операции на щитовидной железе. Тяжелые нарушения функции печени и почек, WBC<3,0×109/л. 4. Подготовка пациента Прекратить прием таблеток тиреоидных препаратов или L-T4 на 4~6 недель (цель - повышение TSH до уровня около 30 мкМЕ/мл), избегать приема йода в течение 2~4 недель, измерить уровень тиреотропного гормона, TSH, Tg, TgAb, анализ крови, функцию печени и почек, электрокардиограмму и рентгенограмму грудной клетки. В течение 1-2 недель рекомендуется соблюдать диету с низким содержанием йода (йод в рационе < 50 мкг/сут). После тиреоидэктомии тиреоидные гормоны не принимаются, а 131I вводится непосредственно для удаления остаточной ткани щитовидной железы через 4-6 недель после операции. Поскольку остаточная ткань щитовидной железы или функциональные метастазы более чем у половины пациентов вырабатывают достаточное количество тиреотропного гормона для подавления ТТГ, в результате чего уровень ТТГ не достигает 30 мкМЕ/мл, в описанной выше ситуации уровень ТТГ можно не учитывать при проведении тиреоидоочистительной терапии. Для повышения уровня ТТГ можно применять рекомбинантный человеческий тиреостимулирующий гормон. Необходимость в проведении визуализации всего тела с использованием 131I перед началом лечения для очищения ногтей практически отсутствует. В клинике чаще всего проводится сканирование всего тела через 5-7 дней после лечения высокими дозами 131I. Лечение Обычная доза 131I составляет 3,7 ГБк (100 мКи), а если функциональные метастазы были обнаружены до начала лечения по очистке ногтей, доза может быть увеличена до 5,55~7,4 ГБк (150~200 мКи). Визуализация всего тела через 5-7 дней после процедуры очистки ногтей позволяет уточнить количество остаточной ткани щитовидной железы и обнаружить метастатические очаги. Если после операции имеется более одной доли остаточной ткани щитовидной железы, пациенты с высокой частотой аспирации 131I должны стремиться к повторной операции, или, если операция невозможна, доза 131I при первой очистке ногтей может быть уменьшена. После операции по удалению ногтя следует своевременно провести супрессивную терапию тиреоидными гормонами, для чего, как правило, необходимо, чтобы функция щитовидной железы была на нормальном уровне, а уровень TSH был снижен до 0,3-0,5 мкМЕ/мл, насколько это возможно, чтобы подавить метастазирование и рост клеток РЩЖ. План лечения 131I: Большинство врачей предпочитают фиксированную дозу 75~150 мКи, в соответствии с которой более 85% пациентов могут достичь полного излечения за один курс лечения. Нет данных о повышении частоты лейкозов и опухолей после лечения 131I в дозе 5,55 ГБк (150 мКи), поэтому однократная лечебная доза не более 5,55 ГБк (150 мКи) безопасна. Подросткам, женщинам детородного возраста и пациентам с почечной недостаточностью доза может быть снижена по мере необходимости. Для уменьшения местных симптомов можно принимать пероральный преднизон в течение примерно 1 недели. После приема 131I пациентам рекомендуется пить больше воды и чаще мочиться, чтобы уменьшить облучение брюшной полости и малого таза. После приема 131I пациентам рекомендуется принимать витамин С или кислые леденцы, чтобы стимулировать секрецию слюны и уменьшить повреждение слюнных желез. Контрацепция в течение 1 года для женщин и 6 месяцев для мужчин после лечения клиренса ногтей. При лучевом тиреоидите, воспалении слюнных желез, отеке передней поверхности шейки матки, явных желудочно-кишечных симптомах или угнетении костного мозга следует проводить симптоматическое лечение, например адренокортикотропным гормоном. Лечение высокими дозами 131I может оказывать преходящее влияние на лейкоциты и тромбоциты. Стойкая лейкопения и тромбоцитопения могут возникать после многократных курсов лечения, поэтому необходимо проводить поддерживающую терапию. У небольшого числа женщин, получающих лечение высокими дозами 131I, может наблюдаться преходящая аменорея или изменения в менструальном цикле. 6. оценка эффективности и последующее наблюдение Критерии успешного очищения щитовидной железы: скорость поглощения 131I в щитовидной железе <1%, отсутствие радиоконцентрации в щитовидной железе при визуализации 131I. Последующее наблюдение обычно проводится через 3-6 месяцев после лечения. Если обнаружены остаточные очаги или метастатические очаги, лечение 131I необходимо повторить. Если в чистой щитовидной железе метастазы не обнаружены, наблюдение следует проводить через 1 год; если оно отрицательное, то через 2 года; если оно по-прежнему отрицательное, то интервал наблюдения можно увеличить до пожизненного повторения каждые 5 лет. При обнаружении метастазов необходимо раннее наблюдение и своевременное лечение. Критерии излечения РЩЖ: Пациенты, которым после операции на щитовидной железе было проведено удаление остаточной ткани щитовидной железы радиоактивным йодом, считаются излеченными от опухоли, если они соответствуют следующим критериям. Отсутствие клинических признаков наличия опухоли. Отсутствие визуализационных признаков наличия опухоли. Поглощение 131I щитовидной железой или внещитовидными тканями не было обнаружено при визуализации всего тела с использованием 131I после терапии, направленной на удаление щитовидной железы. При отсутствии интерференции TgAb в случае терапии, направленной на подавление тиреоидных гормонов, и при стимуляции TSH не удается измерить ТГ в сыворотке крови. До контрольного визита следует прекратить прием Т4 на 4 недели (таблеток тиреоидных гормонов или Т3 - на 2 недели). На контрольном приеме необходимо определить уровень ТГ, тиреоидных гормонов, антител, трех основных рутинов, функции печени и почек, провести сканирование всего тела 131I и рентгенографию грудной клетки. Пероральная супрессивная терапия тиреоидными гормонами после лечения с удалением 131I. После хирургического лечения и полного удаления щитовидной железы с помощью 131I у пациентов с ДТК заболевание может быть исключено при концентрации ТГ в сыворотке крови менее 2 нг/мл в случае лечения тиреоидными гормонами. После очистки щитовидной железы при концентрации ТГ ≥10 нг/мл (при отсутствии приема тиреоидных гормонов) или ТГ >5 нг/мл в случае приема тироксина для подавления ТТГ в последующем необходимо проводить 131I визуализацию всего тела для поиска возможных рецидивов или метастатических очагов. Во-вторых, лечение метастатических очагов ДТК 131I 1, подготовка пациента В принципе, это то же самое, что и 131I для удаления остаточных очагов после операции по поводу ДТК. Прекратите прием таблеток тиреоидных препаратов или L- T на 44-6 недель (если срок не соответствует норме, но TSH повышен до 30 мкМЕ/мл, можно провести лечение 131I), избегайте приема йода в течение 2-4 недель, измерьте уровень тиреоидных гормонов, Tg, TgAb, три основных рутина, функцию печени и почек, электрокардиограмму, рентгенографию грудной клетки и т.д. 2. Лечение 131I Доза 131I может быть определена в зависимости от места метастазирования поражения, при рецидиве в щитовидной железе или метастазах на шее может быть введено 3,7~5,55 ГБк (100~150 мКи), при метастазах в легкие — 5,55~7,4 ГБк (150~200 мКи), при метастазах в кости — 7,4~9,25 ГБк (200~250 мКи). В случае диффузных метастазов легких для предотвращения возникновения лучевого пневмонита или фиброза легких необходимо, чтобы через 48 часов после введения препарата содержание 131I в организме было менее 2,96GBq (80mCi). При микроскопических метастатических поражениях легких наиболее высокие показатели ремиссии могут быть получены при повторении лечения каждые 6-12 месяцев до тех пор, пока поражение отвечает на 131I. Метастатические поражения ЦНС можно лечить 131I, если они способны поглощать 131I. Визуализация всего тела через 5-7 дней после лечения 131I позволяет уточнить количество, локализацию, размер и поглощение 131I метастазами. После лечения 131I необходимо своевременно проводить супрессивную терапию тиреоидными гормонами, для чего, как правило, требуется максимально снизить уровень ТТГ и поддерживать функцию щитовидной железы на высоком пределе нормы, чтобы подавить метастазирование и рост клеток РЩЖ. У пациентов низкого риска в полной ремиссии уровень ТТГ должен контролироваться на уровне 0,3-2 мкМЕ/мл, у пациентов среднего риска — 0,1-0,5 мкМЕ/мл, у пациентов высокого риска — <0,1 мкМЕ/мл. У пациентов низкого риска после ранней операции и удаления остаточных тканей отсутствуют местные и отдаленные метастатические очаги, вся видимая невооруженным глазом опухоль очищена, опухоль не инфильтрирует местные тканевые структуры, опухолевые ткани не инфильтрируют местные ткани. Структуры свободны от опухолевой инфильтрации, тип опухолевой ткани неинвазивный (например, высокостолбчато-клеточный, инсулярный, многослойно-клеточный) или отсутствует сосудистая инфильтрация, а также отсутствует поглощение внетиреоидной ткани на первом изображении всего тела после лечения 131I. Пациенты со средним риском: ранняя операция с микроскопической инвазией опухоли в перитиреоидные мягкие ткани, с инвазивной или сосудистой инфильтрацией. Пациенты с высоким риском: инвазия опухоли, видимая невооруженным глазом, неполное удаление опухолевой ткани, наличие отдаленных метастатических очагов, поглощение внетиреоидной тканью 131I при визуализации всего тела после удаления остаточной ткани щитовидной железы. Для уменьшения местных симптомов можно принимать преднизон в течение 1 недели; после приема 131I пациентам рекомендуется пить больше воды и чаще мочиться, чтобы уменьшить облучение брюшной и тазовой полостей; после приема 131I пациентам рекомендуется принимать витамин С или кислые конфеты, чтобы стимулировать секрецию слюны и уменьшить повреждение слюнных желез; после лечения 131I можно использовать контрацепцию в течение 1 года для женщин и 6 месяцев для мужчин. При возникновении радиационного тиреоидита, воспаления слюнных желез, отека передней поверхности шейки матки, явных желудочно-кишечных симптомов или угнетения костного мозга необходимо назначить адренокортикотропный гормон и другие виды симптоматического лечения. Лечение высокими дозами 131I может оказывать преходящее влияние на лейкоциты и тромбоциты. Стойкая лейкопения и тромбоцитопения могут возникать после многократных курсов лечения, поэтому необходимо проводить поддерживающую терапию. У небольшой части женщин, получающих лечение высокими дозами 131I, может наблюдаться преходящая аменорея или изменения в менструальном цикле. Чтобы избежать таких серьезных осложнений, как миелосупрессия, необходимо обеспечить максимальное облучение метастазов. Доза 131I, используемая за одну процедуру, обычно не превышает 300 мКи. Метод фиксированных доз, определяемых в зависимости от различных метастатических очагов, или метод фиксированных доз в 100 мКи доказал свою безопасность и эффективность на основании данных доказательной медицины. Для повышения уровня ТТГ в сыворотке крови пациента, что позволяет избежать симптомов гипотиреоза, которые могут возникнуть у пациентов в результате прекращения приема тиреоидных гормонов, может использоваться рекомбинантный тиреостимулирующий гормон человека (РТСГ), однако доказательная медицинская база отсутствует. Адъювантная терапия ретиноевой кислотой может быть использована при РТК, развивающемся после многократного лечения, но доказательная медицинская база отсутствует. Следует отметить, что ретиноевая кислота вызывает более сильное раздражение слизистой оболочки у некоторых пациентов, а ее побочные эффекты включают повышение уровня липидов в крови, которое можно лечить симптоматически. Использование лития при терапии 131I ингибирует высвобождение йода из щитовидной железы, но не влияет на его поглощение, тем самым увеличивая задержку 131I в нормальной ткани щитовидной железы и опухолевой ткани. Поскольку на сегодняшний день нет достаточной клинической информации, подтверждающей, что добавление лития к 131I-терапии позволяет достичь лучшего терапевтического эффекта, использование лития не рекомендуется и не противопоставляется. 3, наблюдение после 131I-терапии метастазов РЩЖ: через 3-6 месяцев после 131I-терапии для повторного обследования прекратить прием L- T44 на 6 недель или прекратить прием L- T4 для приема T3 или таблеток для щитовидной железы на 3 недели, а затем прекратить прием T3 или таблеток для щитовидной железы на 2 недели, провести 131I-визуализацию всего тела. Если при визуализации метастатических очагов обнаружено снижение или исчезновение поглощения 131I, уменьшение или сокращение количества очагов, то считается, что лечение эффективно; если уровень Tg и TgAb снизился или исчез, то считается, что лечение эффективно. Если при визуализации метастатических очагов обнаружено аномально высокое поглощение 131I или ТГ ≥ 10 нг/мл (в состоянии отсутствия тиреоидных гормонов) или ТГ > 5 нг/мл при приеме тироксина для ингибирования ТТГ, это свидетельствует о наличии активного очага ДТК и является показанием для повторного лечения 131I. Определение дозы 131I для повторного лечения такое же, как и при первом лечении; нет жесткого ограничения на количество повторных процедур и общее количество накопленного 131I, которое в основном зависит от потребностей заболевания и физического состояния пациента, а интервал между повторными процедурами составляет 3-6 месяцев. В ходе наблюдения необходимо также измерять рутинный анализ крови, функции печени и почек, проводить рентгенографию грудной клетки и другие исследования. Для наблюдения за пациентами с ДТК после лечения используется визуализация всего тела с использованием 131I, которая чрезвычайно важна как референтная величина для выбора плана лечения и определения лечебной дозы. Если в очаге поражения наблюдается явное поглощение 131I, то это является показанием для лечения высокими дозами 131I; напротив, если очаг слабо поглощает 131I, то это предсказывает плохой эффект лечения 131I; если в очаге не наблюдается концентрация 131I, то он не подходит для лечения, и следует рассмотреть вопрос о выборе других вариантов лечения. Tg＞5ng/мл при регулярном приеме тироксина для ингибирования ТТГ или Tg＞10ng/мл, стимулированные повышением ТТГ после прекращения приема тиреоидных гормонов, в значительной степени указывают на рецидив РЩЖ или наличие метастатических очагов в организме. Для поиска возможного рецидива или метастатических очагов необходимо провести 131I-визуализацию всего тела. Если ТГ повышен и 131I-визуализация всего тела отрицательна, можно ввести 131I 3,7-7,4 ГБк (100-200 мКи), и если после 131I-терапии поражение не удается обнаружить на снимках, необходимо провести 18FDG-ПЭТ. Если ПЭТ-изображение по-прежнему отрицательное, необходимо тщательно следить за ТГ и ПЭТ. Если ПЭТ-изображение положительное, возможно хирургическое вмешательство, наружная лучевая терапия, химиотерапия, радиочастотная абляция и другие методы лечения.