Дата утверждения: xxxxx/xx/xx
Дроспиренон этинилэстрадиол таблетки (II) Инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Предупреждения
Курение и серьезные сердечно-сосудистые события: Курение повышает риск серьезных сердечно-сосудистых событий, связанных с приемом комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Этот риск увеличивается с возрастом (особенно у женщин старше 35 лет) и с количеством выкуриваемых сигарет. Поэтому КОК не следует использовать у курящих женщин старше 35 лет (см. [Противопоказания]).
Название препарата].
Общее название: Дроспиренон этинилэстрадиол таблетки (II)
Английское название: Drospirenone and Ethinylestradiol Tablets (II)
Ханьюй пиньинь: Quluotong Quecichun Pian (Ⅱ)
Ингредиенты
24 гормоносодержащие светло-розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой: каждая таблетка содержит 0,02 мг этинилэстрадиола (в виде включений b-циклодекстрина) и 3 мг дроспиренона.
4 не содержащие гормонов белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
[Свойства].
Гормоносодержащие таблетки представляют собой светло-розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки становятся белыми.
Таблетки без гормонов представляют собой белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с квадратным шестиугольником на одной стороне и словом «DP», выгравированным посередине.
Показания к применению
Оральные контрацептивы для женщин.
Умеренная форма вульгарных угрей для первородящих женщин в возрасте ≥ 14 лет без известных противопоказаний к оральным контрацептивам. Данный препарат следует использовать для лечения акне только в том случае, если пациент хочет использовать оральные контрацептивы в качестве противозачаточного средства.
Спецификация]
Каждая таблетка содержит дроспиренон 3 мг и этинилэстрадиол (с включением β-циклодекстрина) 0,02 мг.
Дозировка]
Способ применения
Оральный
Режим дозирования
Как принимать этот продукт
Принимайте одну таблетку через рот в одно и то же время каждый день. Процент неудач увеличивается, если вы пропустите дозу или примете препарат неправильно.
Для достижения максимальной эффективности контрацепции важно принимать препарат правильно, в соответствии с инструкцией. Если вы пропустили прием препарата, вам следует принять дополнительную дозу, как только вы вспомните об этом.
Как начать принимать препарат
Скажите пациентке, чтобы она начала принимать препарат в день 1 (начало дня 1) или в первое воскресенье (начало воскресенья) после начала менструального цикла.
Начните в день 1
Для первого цикла приема данного препарата проинформируйте пациентку о необходимости принимать по одной светло-розовой таблетке ежедневно, начиная с 1-го дня менструального цикла (1-й день означает первый день менструации). Одну светло-розовую таблетку следует принимать ежедневно в течение 24 дней, затем одну белую неактивную таблетку ежедневно с 25 по 28 день. Его следует принимать в порядке, указанном на упаковке, запивая небольшим количеством жидкости примерно в одно и то же время каждый день, предпочтительно во время ужина или перед сном. Во время приема этого продукта не нужно задумываться о том, есть или не есть. Если первая доза этого препарата принята позже 1-го дня менструального цикла, его следует считать эффективным методом контрацепции только после первых 7 дней непрерывного приема. Пациенткам следует посоветовать использовать негормональные контрацептивы в течение первых 7 дней в качестве резервного метода. Следует учитывать возможность овуляции и зачатия до приема препарата.
Начало в воскресенье
Для первого цикла применения посоветуйте пациентке принимать по одной светло-розовой таблетке ежедневно, начиная с 1-го воскресенья после начала менструального цикла. Одну светло-розовую таблетку следует принимать ежедневно в течение 24 дней, затем одну белую неактивную таблетку ежедневно с 25 по 28 день. Его следует принимать в порядке, указанном на упаковке, запивая небольшим количеством жидкости примерно в одно и то же время каждый день, предпочтительно после ужина или перед сном. Во время приема этого продукта не нужно задумываться о том, есть или не есть. Данный препарат следует рассматривать как эффективный метод контрацепции только после первых 7 дней непрерывного приема. Пациенткам следует посоветовать использовать негормональные контрацептивы в течение первых 7 дней в качестве резервного метода. Следует учитывать возможность овуляции и зачатия до приема препарата.
Пациенты должны начинать прием следующей коробки этого препарата и последующих лекарств в тот же день недели, что и первая доза, и следовать тому же режиму. Прием светло-розовой таблетки следует начинать на 2-й день после приема внутрь последней белой таблетки, независимо от того, начался ли менструальный цикл или еще продолжается. В любое время, когда последующий цикл лечения данным препаратом начинается позже, чем на 2-й день после приема последней 1 белой таблетки, пациентка должна использовать другие меры контрацепции до тех пор, пока не будет принято 7 дней подряд светло-розовой таблетки.
Переход с другой противозачаточной таблетки на данный препарат
При переходе с другой противозачаточной таблетки прием препарата следует начинать в тот день, когда ожидается начало приема новой упаковки предыдущих оральных контрацептивов.
Переход от другого метода, кроме противозачаточных таблеток
При переходе с трансдермального пластыря или вагинального кольца начните применение данного препарата в то время, когда ожидается следующее использование трансдермального пластыря или кольца. При переходе с инъекционного препарата на данный препарат, прием данного препарата следует начинать во время следующей предполагаемой инъекции. При переходе с внутриматочной спирали или имплантата этот препарат следует начать принимать в день удаления.
Кровотечение при отмене препарата обычно возникает в течение 3 дней после приема последней светло-розовой таблетки. Если во время приема данного препарата возникли пятнистые или прорывные кровотечения, посоветуйте пациентке продолжить прием препарата в соответствии с вышеописанной схемой. Пациентов следует предупредить, что такие кровотечения обычно преходящи и не имеют значения; однако пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если кровотечение длительное.
Хотя при приеме препарата в соответствии с инструкцией вероятность беременности невелика, следует рассмотреть возможность беременности, если кровотечение отмены не происходит. Если пациентка не соблюдает предписанный режим дозирования (пропускает 1 или более активных таблеток или начинает прием позже, чем следует), следует рассмотреть возможность беременности и принять соответствующие диагностические меры, если менструация не наступает впервые. Если пациентка соблюдала предписанный режим, но у нее не было двух менструаций подряд, следует исключить беременность. В случае подтверждения беременности прекратите прием данного продукта.
Риск беременности возрастает по мере увеличения количества пропущенных доз активных светло-розовых таблеток. Если после пропущенной дозы возникает прорывное кровотечение, оно обычно носит преходящий характер и не имеет важных последствий. Если пациентка пропустила прием одной или нескольких белых таблеток, беременность все равно можно предотвратить при условии, что она начнет новый цикл приема светло-розовых таблеток в соответствующее время.
У послеродовых женщин, которые не кормят грудью или у которых произошел выкидыш после третьего триместра, прием препарата следует начинать не ранее, чем через 4 недели после родов, так как это повышает риск тромбоэмболии. Если пациентка начала прием данного препарата после родов, а менструация еще не началась, оцените возможную беременность и посоветуйте пациентке использовать альтернативные средства контрацепции, пока не пройдет 7 дней приема данного препарата подряд.
Управление пропущенными таблетками
Если пропущена 1 светло-розовая таблетка.
1. примите пропущенную таблетку, как только сможете вспомнить. Следующую таблетку следует принять в обычное время. Это означает, что в течение дня можно принимать две таблетки.
2. если половой акт имел место, дополнительная контрацепция не требуется.
Если вы пропустили 2 светло-розовые таблетки подряд в течение недели 1 или недели 2.
1. примите 2 таблетки в день, когда вы думаете об этом, и примите еще 2 таблетки на следующий день.
2. затем принимать по 1 таблетке каждый день, пока не будут приняты все оставшиеся таблетки в упаковке. 3.
3. если половой акт произойдет в течение 7 дней после возобновления приема таблеток, может наступить беременность. В течение этих 7 дней необходимо использовать дополнительные средства контрацепции (например, презервативы и спермицидные таблетки) в качестве резервных.
Если вы пропустите 2 последовательные светло-розовые таблетки на 3-й или 4-й неделе.
1. Если вы являетесь новичком первого дня.
Выбросьте оставшиеся таблетки из пачки и начните новую пачку в тот же день.
Если вы начнете в воскресенье.
Продолжайте принимать по 1 таблетке в день до воскресенья. В воскресенье выбросьте оставшиеся в упаковке таблетки и начните новую упаковку таблеток в тот же день. 2.
2. если вы вступите в половой контакт в течение 7 дней после возобновления приема таблеток, вы можете забеременеть. В течение этих 7 дней необходимо использовать дополнительные средства контрацепции (например, презервативы и спермицидные таблетки) в качестве резервных.
3. Возможно, в этом месяце у вас не будет месячных, но это вполне ожидаемый результат. Однако если у вас не было месячных в течение 2 месяцев подряд, обратитесь к врачу, возможно, вы беременны.
Если в течение любой недели вы пропустите 3 или более светло-розовых таблеток подряд.
1. если вы начинаете в первый день.
Выбросьте оставшиеся таблетки из упаковки таблеток и начните новую упаковку в тот же день.
Если вы начнете в воскресенье.
Продолжайте принимать по 1 таблетке в день до воскресенья. В воскресенье выбросьте оставшиеся в упаковке таблетки и начните принимать новую упаковку в тот же день. 2.
2. если вы вступите в половой контакт в течение 7 дней после возобновления приема таблеток, вы можете забеременеть. В течение этих 7 дней необходимо использовать дополнительные средства контрацепции (например, презервативы и спермицидные таблетки) в качестве резервных.
3. если у вас нет месячных, обратитесь к врачу, возможно, вы беременны.
Если в течение 4-й недели вы пропустите прием любой из 4 белых таблеток.
Выбросьте пропущенную таблетку.
Продолжайте принимать по 1 таблетке в день, пока не выпьете все оставшиеся таблетки из упаковки.
Дополнительных мер контрацепции не требуется.
Наконец, если вы все еще не знаете, что делать, если вы пропустили прием препарата.
Используйте дополнительные средства контрацепции (например, презервативы и спермицидные таблетки) каждый раз, когда занимаетесь сексом.
Обратитесь к своему врачу и продолжайте принимать по 1 светло-розовой таблетке в день, пока врач не проинструктирует вас о необходимости принятия других мер
Советы для людей с желудочно-кишечными расстройствами
При возникновении тяжелых желудочно-кишечных расстройств всасывание может быть неполным, поэтому следует использовать дополнительные средства контрацепции.
Если рвота возникает в течение 3-4 часов после приема активного препарата, ее можно рассматривать как пропущенную дозу. Если женщина не хочет менять свой обычный график дозирования, ей придется взять дополнительную дозу препарата из другой коробки.
Как изменить или задержать менструальный цикл
Для задержки цикла женщине следует продолжать принимать другую коробку этого препарата без гормональных белых таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Цикл может быть отложен до тех пор, пока пользователь не примет вторую упаковку светло-розовых таблеток в пленочной оболочке. Во время задержки у женщин могут наблюдаться прорывные или пятнистые кровотечения. Возобновите обычное дозирование этого продукта после завершения фазы белых таблеток без гормонов.
Женщине, желающей перенести текущую менструацию на другой день недели, можно посоветовать сократить следующий период дозирования белых безгормональных таблеток, если она того пожелает. Чем короче интервал, тем выше риск прорывных и пятнистых кровотечений, а не кровотечений отмены, при приеме второй упаковки препарата (как это бывает при задержке цикла).
Дополнительная информация об особых группах населения
Пациенты с печеночной недостаточностью
Данный препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени [см. раздел [Противопоказания] и [Меры предосторожности]]. У женщин с умеренной печеночной недостаточностью средняя экспозиция дроспиренона примерно в три раза выше, чем у женщин с нормальной функцией печени. Данный препарат не изучался у женщин с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты с почечной недостаточностью
Данный препарат противопоказан пациентам с почечной недостаточностью [см. раздел [Противопоказания] и [Меры предосторожности]].
У людей с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина CLcr, 50-80 мл/мин) уровень дроспиренона в сыворотке крови был аналогичен уровню у людей с нормальной функцией почек (CLcr, >80 мл/мин). У субъектов с умеренным нарушением функции почек (CLcr, 30-50 мл/мин) средний уровень дроспиренона в сыворотке крови был на 37% выше, чем в группе субъектов с нормальной функцией почек. Кроме того, существует риск развития гиперкалиемии у лиц с почечной недостаточностью, у которых калий в сыворотке крови находится на верхней границе референсного диапазона, а также у женщин при одновременном применении калийсохраняющих диуретиков [см. раздел [Фармакокинетика]].
[Неблагоприятные реакции].
Следующие серьезные побочные реакции, возникающие при использовании КОК, обсуждаются в разделе [Меры предосторожности] во вкладыше.
Сердечно-сосудистые события и курение
Сосудистые события
Болезнь печени
Распространенные побочные реакции, о которых сообщают пользователи КОК.
Нерегулярные маточные кровотечения
тошнота
Нежность груди
Головная боль
Иностранные исследования.
Опыт проведения международных клинических исследований
Поскольку клинические испытания проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, не может быть напрямую сопоставима с частотой случаев в клинических испытаниях других препаратов и может не отражать частоту случаев, наблюдаемых в клинической практике.
Клинические испытания противозачаточных средств и акне
Представленные данные отражают опыт применения этого препарата, полученный в ходе хорошо контролируемых испытаний контрацептивов (N=1 056) и испытаний по лечению вульгарных угрей средней степени тяжести (N=536).
В отношении противозачаточных средств была проведена фаза 3 многоцентрового многонационального открытого исследования для оценки безопасности и эффективности в течение 1 года у 1027 женщин в возрасте 17-36 лет, которые принимали препарат хотя бы один раз. Второе исследование фазы 3 представляло собой одноцентровое открытое активно-контролируемое исследование, оценивающее влияние препарата на углеводный обмен, липиды и коагуляцию в течение семи 28-дневных циклов у 29 женщин в возрасте 18-35 лет. По показаниям к применению акне было проведено 2 многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследования для оценки безопасности и эффективности данного препарата в течение 6 циклов у 536 женщин в возрасте 14-45 лет с вульгарной формой умеренного акне, которые получили хотя бы одну дозу данного препарата в ходе исследования.
Побочные реакции по двум показаниям совпадали, и частота их возникновения была представлена на основе объединенного набора данных. Наиболее распространенные побочные реакции (≥ 2% пользователей) включали в себя
Головная боль/мигрень (6,7%), нерегулярные менструации (включая вагинальные кровотечения [в основном пятнистые] и нерегулярные маточные кровотечения (4,7%), тошнота/рвота (4,2%), боль/напряжение в груди (4%) и изменения настроения (перепады настроения, депрессия, депрессивное настроение и эмоциональная нестабильность) (2,2%).
Нежелательные реакции, приведшие к прекращению исследования (≥1%)
Клинические испытания противозачаточных средств
Из 1056 женщин 6,6% прекратили исследование из-за побочных реакций; наиболее распространенными побочными реакциями, приведшими к прекращению исследования, были головная боль/мигрень (1,6%) и тошнота/рвота (1%).
Клинические испытания акне
Из 536 женщин 5,4% прекратили исследование из-за побочных реакций; наиболее распространенной побочной реакцией, приведшей к прекращению исследования, были нерегулярные менструации (включая обильные менструации, нерегулярные маточные кровотечения и вагинальные кровотечения) (2,2%).
Серьезные побочные реакции.
Клинические испытания противозачаточных средств: мигрень и атипичная гиперплазия шейки матки
Клинические испытания акне: в клинических испытаниях не сообщалось о серьезных побочных реакциях
2. международный постмаркетинговый опыт
При использовании данного препарата после его утверждения были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти побочные реакции представляют собой спонтанные сообщения от неустановленного числа людей, часто невозможно достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций или определить причинно-следственную связь с применением препарата.
Побочные реакции были сгруппированы по классам системных органов и расположены в порядке убывания частоты возникновения.
Сосудистые заболевания: венозные и артериальные тромбоэмболические события (включая легочную эмболию, тромбоз глубоких вен, церебральный тромбоз, тромбоз сосудов сетчатки, инфаркт миокарда и инсульт), гипертония (включая гипертонический криз)
Гепатобилиарные состояния: заболевания желчного пузыря, дисфункция печени, опухоли печени
Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности (включая аллергические реакции)
Метаболические и пищевые состояния: гиперкалиемия, гипертриглицеридемия, измененная толерантность к глюкозе или влияющая на периферическую резистентность к инсулину (включая сахарный диабет).
Состояния кожи и подкожной клетчатки: мелазма, ангионевротический отек, узловатая эритема, многоформная эритема
Желудочно-кишечные заболевания: воспалительные заболевания кишечника
заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани: системная красная волчанка
Национальные исследования.
Клинические испытания противозачаточных средств
Наиболее распространенными побочными явлениями, связанными с этим препаратом, были тошнота (3,4%), повышение уровня триглицеридов в крови (1,3%), болезненность груди, головокружение и вагинальное кровотечение (по 1,2%). В ходе исследования не было смертельных случаев, и ни одно из серьезных нежелательных явлений не было связано с исследуемым препаратом.
Клинические исследования акне
Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с этим препаратом, были меноррагия (8,0%), нерегулярные маточные кровотечения (8,0%), боль в животе (2,3%) и боль в груди (1,1%). Смертей и серьезных нежелательных явлений не было.
[Противопоказано].
Этот продукт не следует использовать женщинам с известными
— Почечная недостаточность
— гипоадренализм
— Лица с повышенным риском артериальных или венозных тромбоэмболических заболеваний. К ним относятся женщины, о которых известно, что они
— Курите и находитесь в возрасте старше 35 лет
— текущий или прошлый тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии
— цереброваскулярное заболевание
— Ишемическая болезнь сердца
— тромботическое заболевание клапанов сердца или тромботическое заболевание сердечного ритма (например, подострый бактериальный эндокардит с клапанной патологией или фибрилляцией предсердий)
— Наследственные или приобретенные гиперкоагуляционные нарушения
— Неконтролируемая гипертония
— Сахарный диабет с сосудистыми заболеваниями
— Головная боль с очаговыми неврологическими симптомами; или мигрень с аурой или без нее, и возраст старше 35 лет
— Недиагностированные аномальные маточные кровотечения
— Текущий или предыдущий рак молочной железы или другие виды рака, чувствительные к эстрогену или прогестерону
— доброкачественные или злокачественные опухоли печени или заболевания печени
Беременность, так как нет причин для использования КОК при беременности Компоненты
повышенная чувствительность к активному ингредиенту препарата или любому из его вспомогательных веществ
[Внимание].
1. тромбоэмболическая болезнь и другие сосудистые проблемы
Прекратите прием этого препарата, если произошел артериальный или венозный тромбоз (ВТЭ).
Использование КОК может повысить риск венозной тромбоэмболии. Однако риск венозной тромбоэмболии в связи с беременностью такой же или выше, чем риск в связи с использованием КОК. Риск венозной тромбоэмболии у женщин, использующих КОК, оценивается в 3-9 случаев/10 000 женских лет, а риск ВТЭ наиболее высок в первый год использования. Согласно промежуточным данным большого проспективного когортного исследования безопасности различных КОК, повышенный риск по сравнению с теми, кто не использует КОК, был наибольшим в первые 6 месяцев использования КОК. Промежуточные данные этого исследования безопасности свидетельствуют о том, что риск ВТЭ наиболее высок после первоначального начала приема КОК или повторного приема (интервал между приемами ≥4 недель) того же или другого КОК.
Применение КОК также повышало риск артериальных тромбозов, таких как инсульт и инфаркт миокарда, особенно у женщин с другими факторами риска этих событий.
Риск тромбоэмболических заболеваний, обусловленный приемом оральных контрацептивов, постепенно исчезает после прекращения приема КОК.
Если это возможно, прекратите прием препарата по крайней мере за 4 недели до серьезной операции или других процедур, связанных с повышенным риском тромбоэмболии, и через 2 недели после операции.
Женщинам, не кормящим грудью, не следует принимать этот препарат ранее, чем через 4 недели после родов. Риск послеродовой тромбоэмболической болезни снижается после 3-й недели послеродового периода, а риск овуляции повышается после 3-й недели послеродового периода.
Было установлено, что КОК повышают относительный и абсолютный риск цереброваскулярных событий (тромботического и геморрагического инсульта), хотя в целом этот риск наиболее высок у женщин с гипертонией, которые старше (> 35 лет) и курят. КОК также могут повышать риск инсульта у женщин с другими основными факторами риска.
Оральные контрацептивы должны с осторожностью применяться у женщин с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Прекратите прием препарата, если наблюдается необъяснимая потеря зрения, проптоз, диплопия, папиллярный отек зрительного нерва или васкулопатия сетчатки. И немедленно проведите обследование на предмет тромбоза вен сетчатки. [См. [Неблагоприятные реакции]].
Эпидемиологические исследования КОК, содержащих дроспиренон
В нескольких исследованиях изучался относительный риск тромбоэмболии у женщин, использующих КОК, содержащие дроспиренон (Eusemin® с 0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона), и сравнивался с женщинами, использующими другие прогестин-содержащие КОК. Во время утверждения препарата Эусемин® было начато 2 проспективных когортных исследования для оценки риска венозной и артериальной тромбоэмболии и смерти.1,2 Первое исследование (EURAS) показало, что риск тромбоэмболии (особенно венозной тромбоэмболии) и смерти у тех, кто принимает Эусемин®, был аналогичен риску других оральных контрацептивов, включая те, которые содержат левоноргестрел (также известные как КОК 2-го поколения). Второе проспективное когортное исследование (Ingenix) также показало, что риск тромбоэмболии среди пользователей Эусемида® был аналогичен риску тромбоэмболии среди пользователей других КОК, включая те, которые содержат левоноргестрел. В этом втором исследовании контрольная группа КОК была выбрана на основе схожих характеристик с характеристиками женщин, принимающих Эусемид®.
Два других эпидемиологических исследования, исследование случай-контроль (van Hylckama Vlieg et al.3) и проспективное когортное исследование (Lidegaard et al.4), показали, что риск венозной тромбоэмболии был выше среди пользователей ЕВЗЕРИН®, чем среди пользователей левоноргестрел-содержащих КОК, но ниже, чем среди пользователей дезоксипрогестерон/прегнандиенон-содержащих КОК (так называемые КОК 3-го поколения). COCs) пользователей. Однако в исследованиях случай-контроль небольшой размер выборки (1,2% от общего числа) в группе Eusynthroid® сделал оценку исходящего риска ненадежной. В ретроспективном когортном исследовании относительный риск был выше у пользователей препарата Эусемид®, чем у пользователей других КОК у женщин, которые использовали контрацептивы менее 1 года. Однако эти оценки за 1 год могут быть ненадежными, поскольку в этот анализ были включены женщины с разным уровнем риска. Среди женщин, которые использовали контрацептивы в течение 1-4 лет, относительный риск для пользователей Eusebio® был таким же, как и для других пользователей КОК.
2. гиперкалиемия
Данный препарат содержит 3 мг прогестина дроспиренона, который обладает противосолевой кортикостероидной активностью и может способствовать развитию гиперкалиемии у пациентов высокого риска, эффект аналогичен эффекту 25 мг спиронолактона. Его не следует применять у пациентов с состояниями, способствующими развитию гиперкалиемии (т.е. почечная недостаточность, печеночная дисфункция и гиперальдостеронизм). У женщин, получающих ежедневную длительную терапию препаратами, повышающими уровень калия, по поводу хронического заболевания, необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови в течение первого цикла лечения. Препараты, которые могут повышать уровень калия, включают ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, гепарин, антагонисты альдостерона и НПВС.
3. рак молочной железы и половых органов
Этот препарат не следует применять женщинам, у которых в настоящее время есть или был рак молочной железы, поскольку рак молочной железы является гормоночувствительной опухолью.
Существуют существенные доказательства того, что КОК не увеличивают частоту возникновения рака молочной железы. Хотя некоторые прошлые исследования предполагали, что КОК могут повышать частоту возникновения рака молочной железы, несколько последних исследований не подтвердили эти выводы.
Некоторые исследования показали, что КОК связаны с повышенным риском развития рака шейки матки или интраэпителиальной неоплазии. Однако степень, в которой эти результаты связаны с различиями в сексуальном поведении и другими факторами, остается спорной.
4. заболевание печени
При появлении желтухи прием препарата следует прекратить. Стероидные гормоны медленно метаболизируются у пациентов с печеночной недостаточностью. При наличии острой или хронической печеночной дисфункции может потребоваться прекращение приема КОК до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму и не будет исключена связь с КОК.
Применение КОК может быть связано с печеночными аденомами. Оценка объяснимого риска составляет 3,3 случая/100 000 пользователей КОК. Разрыв аденомы печени может привести к смерти из-за внутрибрюшного кровотечения.
Исследования показали повышенный риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у лиц, длительно (>8 лет) принимающих КОК. Однако среди пользователей КОК объяснимый риск развития гепатоцеллюлярной карциномы составляет менее 1 случая на 1 миллион пользователей.
Холестаз, вызванный приемом оральных контрацептивов, может возникнуть у женщин с холестазом, вызванным беременностью. Холестаз может рецидивировать у женщин с историей холестаза, связанного с приемом КОК, при последующем использовании КОК.
5. Гипертония
У женщин с адекватно контролируемой гипертензией следует контролировать артериальное давление и прекратить прием препарата при его значительном повышении. КОК не следует применять женщинам с недостаточно контролируемым артериальным давлением или гипертонией с сосудистыми заболеваниями.
Сообщалось о повышении артериального давления у женщин, принимающих КОК, и чаще всего это происходит у пожилых женщин, которые используют их в течение длительного времени, причем частота гипертонии возрастает с увеличением концентрации прогестерона.
6. заболевание желчного пузыря
Исследования показали небольшое увеличение относительного риска заболевания желчного пузыря у тех, кто принимает КОК.
7. влияние углеводного и липидного обмена
КОК могут дозозависимо снижать толерантность к глюкозе.
У женщин с неконтролируемой дислипидемией следует рассмотреть возможность применения других мер контрацепции. Неблагоприятные изменения липидов происходят у небольшого числа женщин, принимающих КОК.
У женщин с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом риск развития панкреатита может быть повышен при приеме КОК.
8. головная боль
Если у женщин, принимающих этот продукт, возникают повторяющиеся, постоянные или сильные головные боли, следует выяснить причину и при необходимости прекратить прием препарата.
При применении КОК прием КОК может быть немедленно прекращен из-за увеличения частоты или тяжести мигрени (которая может быть предвестником сердечно-сосудистых событий).
9. нерегулярные кровотечения
Непреднамеренные (прорывные или межменструальные) кровотечения и пятнистые выделения могут возникать у пациенток, принимающих КОК, особенно в первые 3 месяца приема. Если кровотечение не прекращается или возникает после предыдущего регулярного цикла, ищите причину, например, беременность или злокачественную опухоль. Если исключены заболевания и беременность, нерегулярные кровотечения могут стихать при длительных менструациях или после перехода на другой КОК.
В двух зарубежных клинических исследованиях этого препарата для контрацепции, согласно дневникам пациентов, нежелательные кровотечения возникали у 8%-25% женщин в течение каждого 28-дневного цикла. Из 1056 испытуемых 12 человек (1,1%) прекратили исследование из-за нарушений менструального цикла, включая межменструальные кровотечения, обильные менструации и маточные кровотечения.
У женщин, использующих этот препарат, может наблюдаться кровотечение отмены, даже если они не беременны. Согласно дневникам испытуемых, участвовавших в испытаниях контрацептивов продолжительностью до 13 циклов, от 6% до 10% женщин испытывают менструальные циклы без кровотечения отмены. У некоторых женщин после приема таблетки может наблюдаться аменорея или незначительные менструации, особенно если эти состояния наблюдались ранее.
Если кровотечение отмены не происходит, рассмотрите возможность беременности. Если пациентка не соблюдает режим дозирования (пропустила ≥1 активную таблетку или начала прием на 1 день позже, чем планировалось), рассмотрите возможность беременности, если первая менструация не наступила, и используйте соответствующие диагностические меры. Если пациентка соблюдает режим дозирования и у нее нет 2 менструальных циклов подряд, следует исключить беременность.
10. использование КОК до беременности или на ранних сроках беременности
Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что нет повышенного риска врожденных пороков развития у женщин, принимающих оральные контрацептивы до беременности. Исследования не выявили тератогенных эффектов в случаях случайного применения КОК на ранних сроках беременности, в частности, аномалий сердца и дефектов коротких конечностей, вызывающих беспокойство.
Оральные контрацептивы при кровотечении отмены не следует использовать в качестве теста на беременность [см. раздел [Применение у беременных и кормящих женщин]].
11. Депрессия
Женщины с депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением, и если депрессия повторяется и достигает тяжелой степени, прием препарата следует прекратить.
12. Влияние на результаты лабораторных исследований
Применение КОК может изменить результаты некоторых лабораторных тестов, таких как определение факторов свертывания крови, липидов, толерантности к глюкозе и связывающих белков. Женщинам, получающим заместительную терапию тироксином, может потребоваться увеличение дозы тироксина из-за повышения сывороточной концентрации тиреоидсвязывающего глобулина при приеме КОК. Дроспиренон может повышать активность ренина плазмы и альдостерона плазмы из-за своей мягкой противосолевой кортикостероидной активности.
13. Мониторинг
Женщинам, принимающим КОК, следует ежегодно проверять артериальное давление в медицинских учреждениях, а также проходить другие обследования по мере необходимости.
14. Другие условия
У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенный эстроген может ускорить или усугубить симптомы ангионевротического отека. Иногда может возникнуть мелазма, особенно у женщин с историей мелазмы во время беременности. Женщинам со склонностью к мелазме следует избегать воздействия солнечного света или ультрафиолетового излучения во время приема КОК.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Риск развития врожденных дефектов у женщин, случайно принявших КОК на ранних сроках беременности, практически не увеличивается. Эпидемиологические исследования и мета-анализы не выявили повышенного риска генитальных или негенитальных врожденных дефектов (включая аномалии сердца и дефекты коротких конечностей) после воздействия малых доз КОК до зачатия или на ранних сроках беременности.
Кровотечение, вызванное приемом КОКов, не должно использоваться в качестве теста на беременность. КОК не следует применять при беременности для лечения преэклампсии или привычного аборта.
КОК следует назначать послеродовым женщинам, не кормящим грудью, не ранее чем через 4 недели после родов.
Грудное вскармливание
Если это возможно, рекомендуется, чтобы кормящие женщины использовали другие меры контрацепции до отлучения от груди. КОК, содержащие эстроген, могут снижать лактацию у кормящих женщин. Вероятность этого снижается после установления режима грудного вскармливания, однако у некоторых женщин это может произойти в любое время. Небольшое количество оральных контрацептивных стероидов и/или метаболитов присутствует в грудном молоке.
После перорального приема 3 мг дроспиренона/0,03 мг этинилэстрадиола (Eusebio®) в течение 24 часов в молоко послеродовых женщин выделяется приблизительно 0,02% от дозы дроспиренона. Максимальное суточное потребление для младенцев составляет приблизительно 0,003 мг дроспиренона.
Педиатрическая дозировка]
Безопасность и эффективность данного препарата была установлена у женщин детородного возраста. У девочек-подростков в возрасте до 18 лет ожидаемая безопасность и эффективность такие же, как у женщин в возрасте ≥18 лет. Этот продукт не следует использовать до менархе.
[Гериатрическое применение].
Данный продукт не изучался у женщин в постменопаузе и не показан к применению в этой группе населения.
Лекарственное взаимодействие]
Влияние других препаратов на комбинированные гормональные контрацептивы
Вещества, снижающие эффективность КОК: Препараты или травы, индуцирующие определенные ферменты (включая CYP3A4), могут снижать эффективность КОК или ухудшать прорывное кровотечение. Лекарства или травы, которые могут снизить эффективность гормональных контрацептивов, включают: фенитоин, барбитураты, карбамазепин, бозентан, фелбамат, ашвагандха, окскарбазепин, рифампицин, топирамат и лекарства, содержащие зверобой (онихомицеты). Взаимодействие между оральными контрацептивами и другими лекарствами может привести к прорывному кровотечению и/или нарушению контрацепции. При сочетании фермент-индуцирующих препаратов с КОК женщинам рекомендуется использовать другие меры контрацепции или резервные методы и продолжать использовать резервный метод в течение 28 дней после прекращения приема фермент-индуцирующих препаратов для обеспечения надежности контрацепции.
Вещества, которые могут повышать уровень КОК в плазме крови: сочетание аторвастатина со специфическими КОК, содержащими этинилэстрадиол, может увеличить AUC этинилэстрадиола приблизительно на 20%. Ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол или кетоконазол, могут повысить уровень гормона в плазме крови.
Ингибиторы ВИЧ-протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: значительные изменения уровня эстрогена и прогестерона в плазме крови (повышение и снижение) наблюдались в некоторых случаях при совместном применении ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
Антибиотики: сообщалось о беременности при одновременном применении гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические фармакокинетические исследования не выявили последовательного влияния антибиотиков на концентрацию анаболических стероидов в плазме крови.
Действие дроспиренона: производство основного метаболита дроспиренона в плазме крови человека не зависит от системы цитохрома Р450. Поэтому ингибиторы этой ферментной системы вряд ли повлияют на метаболизм дроспиренона.
Влияние комбинированных оральных контрацептивов на другие препараты
КОК, содержащие этинилэстрадиол, могут ингибировать метаболизм других соединений. Было установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, возможно, за счет индукции глюкуронидного связывания ламотриджина. Это может снизить эффект ламотриджина по борьбе с судорогами, поэтому может потребоваться корректировка дозы ламотриджина. Для получения дополнительной информации о взаимодействии с КОК или возможных изменениях ферментов обратитесь к инструкции к используемому в настоящее время препарату.
В ходе исследований in vitro и клинических испытаний не было выявлено ингибирования дроспиреноном ферментов CYP450 человека в клинически значимых дозах [см. раздел [Фармакокинетика]].
Взаимодействие с потенциально повышенным содержанием калия в крови
Существует вероятность повышения концентрации калия в крови у женщин при одновременном приеме данного препарата и других лекарств, которые могут повышать уровень калия в крови [см. раздел [Меры предосторожности] и [ФАРКОСИНТЕЗ].
Передозировка]
О серьезных побочных реакциях, вызванных передозировкой, не сообщалось, в том числе при приеме внутрь детьми. Передозировка может привести к кровотечению отмены и тошноте у женщин.
Дроспиренон является аналогом спиронолактона, который обладает противосолевыми кортикостероидными свойствами. В случае передозировки
Необходимо контролировать концентрацию калия и натрия в сыворотке крови и следить за признаками метаболического ацидоза.
Клинические испытания]
Контрацепция
Международное клиническое исследование: В основном исследовании контрацептивной эффективности данного препарата (3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола), длившемся до 1 года, приняли участие 1 027 испытуемых и было проведено 11 480 28-дневных циклов. Возрастной диапазон составлял от 17 до 36 лет. Этническая демография: 87,8% кавказцы; 4,6% латиноамериканцы; 4,3% чернокожие; 1,2% азиаты; 2,1% другие. Женщины с ИМТ более 35 были исключены из исследования. Индекс Biel составил 1,41 (95% ДИ [0,73, 2,47])/100 женских лет на основании 12 беременностей, наступивших у женщин в возрасте 35 лет и старше, которые не принимали другие контрацептивы в период между началом лечения и 14 днями после приема последней дозы данного препарата.
Отечественное клиническое исследование: В исследовании A52976 приняли участие 670 здоровых китайских женщин в возрасте от 18 до 45 лет, нуждающихся в контрацепции, для оценки характера кровотечений, контроля цикла, контрацептивной надежности и общей безопасности препарата. Надежность контрацепции была получена из ПИ. В исследовании наблюдались четыре беременности, наступившие в период лечения, т.е. предполагаемая дата зачатия приходилась на время приема исследуемого препарата или в течение 4 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Нескорректированный индекс Перля, основанный на 603,8 женских годах воздействия и 4 беременностях во время лечения, составил 0,7, что делает этот препарат надежным контрацептивом (скорректированный индекс Перля, основанный на 502,5 женских годах воздействия и 3 беременностях из-за отказа метода во время лечения, составил 0,6). Оценка Мейера составила 0,0066, т.е. вероятность успешной контрацептивной защиты составила 0,9934 (т.е. 99,34%).
Акне вульгарис
Международные клинические исследования: В двух многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях 889 человек в возрасте от 14 до 45 лет с умеренной формой акне получили шесть 28-дневных циклов этого препарата или плацебо. Первичными конечными точками эффективности были: процентное изменение воспалительных поражений, невоспалительных поражений и общего количества поражений, а также процент субъектов, получивших оценку «чистый» или «почти чистый» по шкале статической общей оценки исследователя (ISGA) на 15-й день 6-го цикла. Результаты ключевых переменных валидности представлены в следующей таблице.
Таблица I: Результаты исследований эффективности лечения акне*
Испытание 1 Испытание 2 Данный продукт N=228 Плацебо N=230 Данный продукт N=218 Плацебо N=213 Показатель успешности ИСГА 35 (15%) 10 (4%) 46 (21%) 19 (9%) Воспалительные поражения Среднее исходное количество 33333232 Среднее абсолютное (%) снижение 15 (48%) 11 (32%) 16 (51%) 11 (34%) Невоспалительные поражения Среднее исходное количество 47474444 Среднее абсолютное (%) снижение 18 (39%)10 (18%)17 (42%)11 (26%)Всего поражений Среднее исходное количество 80807676 Среднее абсолютное (%) снижение 33 (42%)21 (25%)33 (46%)22 (31%)* Оценивалось на 15-й день 6-го цикла в популяции намерения к лечению с использованием методики метод продвижения конечного наблюдения.
Отечественное клиническое исследование: Исследование A51123 было многоцентровым двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым исследованием для оценки и сравнения эффективности и безопасности данного продукта и плацебо в течение 6 циклов лечения у китайских женщин с вульгарной формой акне. 173 (96,6%) испытуемых были пригодны для включения в полный набор анализа, 87 испытуемых в группе лечения продуктом и 86 испытуемых в группе лечения плацебо. Первичным показателем эффективности было среднее процентное изменение общего количества поражений акне (открытые и закрытые акне, папулы, пустулы и узелки) от исходного уровня до цикла 6 в полном наборе анализа и наборе подходящих схем. В двух группах анализов препарат оказывал клинически значимый анти-акне эффект по сравнению с плацебо по ключевым показателям эффективности. На 6-м цикле общее количество поражений уменьшилось в двух группах лечения (улучшение выражалось в большем процентном изменении). В наборе соответствующих режимов эффективность превосходила (среднее снижение 72,6% и 55,6% в группах, получавших препарат и плацебо) набор полного анализа (среднее снижение 66,8% и 37,7% в группах, получавших препарат и плацебо).
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Таблетки дроспиренон-этинилэстрадиол (II) — это комбинированный оральный контрацептив, состоящий из дроспиренона и этинилэстрадиола.
Дроспиренон обладает антисаликортикоидной активностью, противодействует связанной с эстрогенами задержке натрия и обладает антиандрогенной активностью. Дроспиренон не противодействует повышению уровня глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), связанного с этинилэстрадиолом, который способствует связыванию и инактивации эндогенных андрогенов.
Этинилэстрадиол — это стероидный гормональный оральный контрацептив, который действует в основном путем подавления овуляции и изменения свойств цервикальной слизи.
Токсикологические исследования
Дроспиренон
Дроспиренон был отрицательным в тесте Эймса, тесте мутации клеток млекопитающих, тесте ДНК гепатоцитов человека и тесте микроядер мыши; положительным в тесте хромосомных аберраций периферических лимфоцитов человека и тесте ДНК гепатоцитов крысы.
Дроспиренон и/или его метаболиты перорально вводились беременным крысам и кроликам, пересекали плаценту и попадали в организм плода. Никаких доказательств тератогенности дроспиренона у крыс или кроликов не обнаружено.
У мышей и крыс, получавших дроспиренон в течение 2 лет, не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей. Экспозиция дроспиренона (на основе AUC) в 3 раза (мыши) и в 8 раз (крысы) превышала экспозицию при рекомендуемой клинической дозе для людей.
Этинилэстрадиол
Среди других препаратов, содержащих этинилэстрадиол, индукция опухолей у грызунов ранее наблюдалась с этинилэстрадиолом, и считается, что это связано с видоспецифическим влиянием эстрогена на секрецию пролактина у грызунов.
Исследования компаундирования
Совместное введение дроспиренона и этинилэстрадиола самкам крыс во второй трети беременности вызвало дозозависимую феминизацию плодов мужского пола и андрогенизацию плодов женского пола. Феминизация плода мужского пола была связана с антиандрогенным действием дроспиренона при системной экспозиции, примерно в 8-13 раз превышающей ожидаемую клиническую экспозицию (на основе AUC). Системная экспозиция дроспиренона при андрогинии плода женского пола приблизительно в 2-5 раз превышает ожидаемую клиническую экспозицию (на основе AUC). У беременных обезьян после ежедневного приема дроспиренона и этинилэстрадиола в период органогенеза и дифференциации половых органов наблюдалось дозозависимое увеличение числа абортов, однако тератогенных эффектов не наблюдалось. Введение дроспиренона и этинилэстрадиола беременным крольчихам привело к дозозависимому увеличению эмбриональной смертности и увеличению пре- и постимплантационных потерь.
В 2-летнем пероральном испытании канцерогенности на крысах и мышах, получавших дроспиренон 10 мг/кг/день или дроспиренон:этинилэстрадиол в комбинации: 1:0,01, 3:0,03, 10:0,1 мг/кг/день, воздействие дроспиренона на мышей (AUC) было от 0,1 до 2 раз больше, чем воздействие на людей, получавших один контрацептив, а в группе, получавшей только дроспиренон, наблюдалось У крыс экспозиция была от 0,8 до 10 раз выше, чем у людей, принимавших один контрацептив, а частота доброкачественных и злокачественных феохромоцитом надпочечников была увеличена в тестовой группе с высокой дозой дроспиренона.
Совместное применение дроспиренона и этинилэстрадиола увеличивало частоту возникновения опухолей в следующих местах: молочная железа и матка у мышей и крыс и гипофиз у мышей. Частота возникновения опухолей была схожей, когда этинилэстрадиол принимался отдельно, но частота возникновения опухолей увеличилась еще больше, что говорит о том, что этинилэстрадиол связан с повышенной частотой возникновения опухолей. Совместный прием дроспиренона с этинилэстрадиолом снижает потенциальную канцерогенность этинилэстрадиола в гипофизе мышей, матке и молочной железе крыс.
Важно отметить, что половые стероидные гормоны могут способствовать определенному гормонозависимому росту тканей и росту опухолей.
Фармакокинетика]
Поглощение
Абсолютная биодоступность дроспиренона составляет приблизительно 76% при приеме одной таблетки. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола составляет приблизительно 40% из-за предварительного связывания и метаболизма первого прохождения в крови. Это комбинированная таблетка дроспиренона и этинилэстрадиола, стабилизированная формой включения b-циклодекстрина (инклюза), которая препятствует абсолютной биодоступности этого продукта. При приеме препарата в форме включения b-циклодекстрина биодоступность этинилэстрадиола аналогична таковой при приеме в виде свободного стероида. Пиковые концентрации дроспиренона и этинилэстрадиола в сыворотке крови достигаются в течение 1-2 часов после приема данного препарата.
Фармакокинетика дроспиренона пропорциональна дозе после однократного приема 1-10 мг. Стабильные концентрации дроспиренона наблюдались через 8 дней после однократного ежедневного приема препарата. Коэффициент накопления Cmax и AUC (0-24 ч) дроспиренона в сыворотке крови был приблизительно в 2-3 раза выше после многократного приема этого препарата (см. Таблицу I).
Стабильные концентрации этинилэстрадиола возникают во второй половине цикла лечения. Коэффициенты накопления этинилэстрадиола в сыворотке крови Cmax и AUC (0-24 ч) составляют приблизительно 1,5-2 после однократного ежедневного приема (см. таблицу I).
Таблица II: Фармакокинетические параметры для дроспиренона 3 мг и этинилэстрадиола 0,02 мг
Дроспиренон циклы/день Количество испытуемых Cmaxa
(нг/мл) Tmaxb
(ч)AUC (0-24 ч)a
(нг-ч/мл)t1/2 a
(ч)1/12338,4 (25)1,5 (1-2)268 (19)NAc1/212370,3 (15)1,5 (1-2)763 (17)30,8 (22)Этинилэстрадиол циклов/день Количество субъектов Cmaxa
(пг/мл)Tmaxb
(ч)AUC (0-24 ч)a
(пг-ч/мл)t1/2 a
(h)1/12332,8 (45)1,5 (1-2)108 (52)NAc1/212345,1 (35)1,5 (1-2)220 (57)NAc среднее геометрическое (средний геометрический коэффициент вариации)
Медиана (диапазон)
NA = Не применимо
Влияние продуктов питания
После однократного приема препарата, подобного этому, всасывание дроспиренона и этинилэстрадиола после кормления (еда с высоким содержанием жира) замедлилось, а Cmax обоих компонентов в сыворотке снизилась примерно на 40%. Однако всасывание дроспиренона не изменилось. После кормления всасывание этинилэстрадиола снизилось примерно на 20%.
Распространение
Концентрация дроспиренона и этинилэстрадиола в сыворотке крови снижалась двухфазно. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 4 л/кг для дроспиренона и 4-5 л/кг для этинилэстрадиола.
Дроспиренон не связывался с SHBG или кортикостероидсвязывающим глобулином (CBG), однако связывание с другими белками сыворотки составляло приблизительно 97%. После многократного приема препарата в течение 3 циклов изменений в свободной классификации (по концентрации в корыте) не наблюдалось. Этинилэстрадиол имеет высокое (приблизительно 98,5%), но неспецифическое связывание с сывороточным альбумином и может вызывать повышение концентрации SHBG и CBG в сыворотке крови. Влияние этинилэстрадиола на SHBG и CBG не зависело от изменения дозы дроспиренона в диапазоне доз от 2 до 3 мг.
Метаболизм
Двумя основными метаболитами в плазме крови человека являются кислотная форма дроспиренона, которая образуется при раскрытии лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью. В микросомальных тестах in vitro в печени человека дроспиренон метаболизировался только в небольших количествах, в основном через цитохром P450 3A4 (CYP3A4).
Этинилэстрадиол связывается в слизистой тонкого кишечника и в печени, прежде чем попасть в кровь. Этинилэстрадиол в основном метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, но образуются различные гидроксилированные и метилированные метаболиты, которые присутствуют в свободной форме, а также могут образовывать глюкуронидные конъюгаты и сульфатные эфиры. CYP3A4 в печени связан с 2-гидроксилированием, основной реакцией окисления. Дальнейшее преобразование 2-гидроксилированных метаболитов происходит путем метилирования и связывания с глюкуронидами перед выведением с мочой и калом.
Выделение
После однократного и многократного приема концентрация дроспиренона в сыворотке крови находится в конечной фазе утилизации с периодом полураспада около 30 ч. Через 10 дней дроспиренон почти полностью выводится из организма, причем выведение с фекалиями несколько превышает выведение с мочой. Происходит интенсивный метаболизм дроспиренона, и только следовые количества дроспиренона выделяются в первоначальной форме с мочой и калом. В моче и кале было обнаружено не менее 20 различных метаболитов. Примерно 38-47% метаболитов в моче были связаны с глюкуронидами и сульфатами. В фекалиях примерно 17-20% метаболитов выводились в виде глюкуронидов и сульфатов.
Период полураспада этинилэстрадиола в конечной фазе выведения составляет приблизительно 24 часа. Этинилэстрадиол не выводится из организма в своей первоначальной форме. Этинилэстрадиол в моче и кале связан с глюкуронидами и сульфатами и попадает в энтерогепатическую циркуляцию.
Особые группы населения
Раса: Клинически значимых различий в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола между японскими и кавказскими женщинами (25-35 лет) при приеме 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола ежедневно в течение 21 дня не наблюдалось. Специальных исследований на других этнических группах не проводилось.
Почечная недостаточность.
Данный продукт противопоказан пациентам с почечной недостаточностью.
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дроспиренона (3 мг/день х 14 дней) и влияние дроспиренона на уровень калия в крови изучалось у женщин (n=28, 30-65 лет) с нормальной почечной недостаточностью и легкой и умеренной почечной недостаточностью. Все испытуемые получали диету с низким содержанием калия. В этом исследовании 7 испытуемых продолжали использовать калийсохраняющие препараты для лечения своего основного заболевания. На 14-й день лечения дроспиреноном (устойчивое состояние) уровень дроспиренона в сыворотке крови в группе с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина CLcr, 50-80 мл/мин) был таким же, как в группе с нормальной функцией почек (CLcr, >80 мл/мин). Средний уровень дроспиренона в сыворотке крови был на 37% выше у женщин с умеренным нарушением функции почек (CLcr, 30-50 мл/мин) по сравнению с женщинами с нормальной функцией почек. Лечение дроспиреноном не оказало клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови. В этом исследовании, хотя гиперкалиемии не наблюдалось, у 5 из 7 испытуемых, продолжавших принимать калийсохраняющие препараты, средняя концентрация калия в сыворотке крови достигла 0,33 мэкв/л [см. раздел «Применение в особых группах населения» в [Противопоказания], [Меры предосторожности] и [Дозировка]].
Печеночная недостаточность.
Данный препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени.
У женщин с умеренной печеночной недостаточностью средняя экспозиция дроспиренона примерно в 3 раза выше, чем у женщин с нормальной печеночной функцией. Данный препарат не изучался у женщин с тяжелой печеночной недостаточностью [см. раздел «Применение в особых группах населения» в [Противопоказания], [Меры предосторожности] и [Дозировка]].
Лекарственное взаимодействие
Влияние других препаратов на комбинированные гормональные контрацептивы
Вещества, снижающие эффективность КОК: Препараты или травы, индуцирующие определенные ферменты (включая CYP3A4), могут снизить эффективность КОК или усилить прорывное кровотечение. [См. раздел [Лекарственное взаимодействие]]
Вещества, которые могут повышать уровень КОК в плазме: сочетание аторвастатина с определенными КОК, содержащими этинилэстрадиол, может увеличить AUC этинилэстрадиола приблизительно на 20%. Плазменный уровень этинилэстрадиола может повышаться под действием аскорбиновой кислоты и ацетаминофена, вероятно, за счет ингибирования связывания. Ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол или кетоконазол, могут повышать плазменный уровень гормона. [См. раздел [Лекарственное взаимодействие]]
Ингибиторы ВИЧ-протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: значительные изменения (повышение и понижение) уровня эстрогена и прогестерона в плазме крови наблюдались в некоторых случаях при совместном применении ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. [См. раздел [Лекарственное взаимодействие]]
Антибиотики: сообщалось о случаях беременности при одновременном применении гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические фармакокинетические исследования не показали последовательного влияния антибиотиков на концентрацию анаболических стероидов в плазме крови. [См. раздел [Лекарственное взаимодействие]]
Влияние комбинированных оральных контрацептивов на другие препараты
КОК, содержащие этинилэстрадиол, могут подавлять метаболизм других соединений. Было установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, возможно, за счет индукции глюкуронидного связывания ламотриджина. Это может снизить эффект ламотриджина по борьбе с судорогами, поэтому может потребоваться корректировка дозы ламотриджина. Для получения дополнительной информации о взаимодействии с КОК или потенциальных изменениях ферментов обратитесь к инструкции к используемому препарату [см.
Метаболизм дроспиренона и потенциальное влияние дроспиренона на печеночные ферменты цитохрома P450 (CYP) были изучены в исследованиях in vitro и in vivo. В анализах in vitro дроспиренон не влиял на скорость превращения модельных субстратов CYP1A2 и CYP2D6 и ингибировал скорость превращения модельных субстратов для CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, причем CYP2C19 был наиболее чувствительным ферментом. В клиническом фармакокинетическом исследовании было изучено потенциальное влияние дроспиренона на активность CYP2C19 с использованием омепразола в качестве маркерного субстрата. У 24 постменопаузальных женщин в этом исследовании [включая 12 женщин с чистым (дикого типа) генотипом CYP2C19 и 12 женщин с гетерозиготным генотипом CYP2C19], 14 дней однократного ежедневного перорального приема 3 мг дроспиренона не повлияли на пероральный клиренс омепразола (40 мг дроспиренона при суборальном приеме) или 5-гидроксилирование продукта CYP2C19. омепразол. Кроме того, дроспиренон не оказал существенного влияния на системный клиренс препарата CYP3A омепразола сульфата. Эти результаты позволяют предположить, что дроспиренон не ингибирует CYP2C19 и CYP3A4 in vivo. 2 дополнительных клинических исследования лекарственного взаимодействия были проведены у 24 постменопаузальных женщин с использованием симвастатина и мидазолама в качестве маркерных субстратов для CYP3A4. Результаты этих исследований показали, что стабильные концентрации дроспиренона, достигнутые после приема 3 мг дроспиренона в день, не влияют на фармакокинетику субстратов CYP3A4. [См. раздел [Лекарственное взаимодействие]]
Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать концентрацию калия в крови
У женщин, принимающих данный препарат в сочетании с препаратами, повышающими уровень калия, возможно повышение уровня калия [см.
У 24 женщин с мягкой постменопаузальной гипертензией, принимавших эналаприла малеат, было проведено исследование лекарственного взаимодействия с дроспиреноном 3 мг/эстрадиолом (Е2) 1 мг, который сравнивался с плацебо. У всех испытуемых концентрация калия в крови измерялась каждые два дня в течение 2 недель. В группе дроспиренона/эстрадиола средняя концентрация калия в крови была на 0,22 мэкв/л выше относительно исходного изменения, чем в группе плацебо. Концентрация калия в крови также измерялась на исходном уровне и в нескольких временных точках в течение 24 часов на 14-й день. На 14-й день отношение Cmax и AUC калия в группе дроспиренона/эстрадиола к группе плацебо составило 0,955 (90% ДИ: 0,914, 0,999) и 1,010 (90% ДИ: 0,944, 1,08), соответственно. Ни у одного пациента в обеих группах лечения не развилась гиперкалиемия (концентрация калия в сыворотке крови >5,5 мэкв/л).
[Хранение].
Хранить при температуре ниже 30°C.
Упаковка
Материал упаковки: блистерная упаковка, состоящая из алюминиевой фольги и прозрачной пленки ПВХ (термозапечатанная по краям).
Спецификация упаковки: 28 таблеток/планшет/коробка
【Срок действия】.
60 месяцев
【 Стандарт исполнения
Стандарт регистрации импортного препарата: JX20130288
Номер утверждения
Свидетельство о регистрации импортного препарата № XXXX
【Производитель】
Производственный завод
Название компании: Bayer Weimar GmbH und Co. KG
Адрес производства: Döbereinerstrabe 20, 99427 Веймар, Тюрингия, Германия
Тел: 0049 3643 4331354
Факс: 0049 3643 4332611354
Иностранное упаковочное предприятие: Bayer Pharma AG
Адрес: Mullerstrabe 178 13353 Берлин, Германия
Тел: 0049 30 4681 4875
Факс: 0049 30 4681 1570
Контакт в Китае
Bayer Pharma Health Care Co.
7 Восточная улица Жунцзин, район экономического и технологического развития Пекина
Почтовый индекс: 100176
Номер телефона: 010 59218282
Номер факса: 010 59218181
Горячая линия
400 810 0360
Если у вас возникли вопросы, вы можете связаться с производителем.