Лечение прогрессирующей/метастатической почечно-клеточной карциномы

Прогрессирующая/метастатическая почечно-клеточная карцинома относится к почечно-клеточной карциноме, прорвавшей почечную фасцию, с внерегиональными метастазами в лимфатические узлы или отдаленными метастазами, включая стадию TNM T4N0-1M0/T1-4N0-1M1 и клиническую стадию IV.
Системная лекарственная терапия является основной, дополняемая паллиативной хирургией или радиотерапией первичного очага или метастазов. Лечение метастатической почечно-клеточной карциномы требует всестороннего учета первичных и метастатических очагов, оценки факторов риска опухоли и физического статуса пациента, а также выбора соответствующего комплексного плана лечения.
1. хирургическое лечение
Хирургия является адъювантным методом лечения метастатической почечно-клеточной карциномы, включая уменьшение первичного очага и паллиативную резекцию метастазов, и обычно проводится в дополнение к системной терапии для улучшения клинических симптомов и выживаемости. При хирургическом вмешательстве у высоко отобранных пациентов можно добиться более длительной выживаемости.

(1)
Хирургическое лечение первичных поражений почек
: Хирургическое уменьшение должно проводиться на основе эффективной системной терапии. Ретроспективные исследования показали, что субтрактивная нефрэктомия и метастазэктомия все еще могут дать преимущество в выживании в эпоху целевой терапии почечно-клеточной карциномы. В настоящее время субтрактивная нефрэктомия больше подходит для пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, которые находятся в хорошем общем состоянии (оценка по шкале ECOG <2, отсутствие или легкая выраженность сопутствующих симптомов, низкая метастатическая нагрузка и умеренные факторы риска для значительного снижения опухолевой нагрузки с помощью операции, и субтрактивная нефрэктомия обычно не рекомендуется до начала системной терапии. Кроме того, паллиативная нефрэктомия или эмболизация почечных артерий может быть показана пациентам с тяжелой гематурией или болью, связанной с опухолями почек, для облегчения симптомов и улучшения качества жизни. (2) Хирургическое лечение метастазов (2) Хирургическое лечение метастазов: При изолированных метастазах, если пациент хорошо себя ведет, метастазы могут быть удалены хирургическим путем. Легкие являются наиболее распространенным местом метастазирования почечно-клеточной карциномы, и хирургическая резекция метастаза в одном легком или метастаза, расположенного в одной доле легкого, может помочь продлить выживание. Кость также является распространенным местом метастазирования почечно-клеточной карциномы, и хирургическое вмешательство может быть использовано для удаления метастазов или для профилактики и лечения явлений, связанных с костями. Пациенты с резектабельными или резектабельными первичными поражениями и только одним костным метастазом должны подвергаться агрессивному хирургическому лечению. Хирургическое лечение предпочтительно у пациентов с несущей нагрузку костью с риском перелома, и во избежание костных событий следует проводить профилактическую внутреннюю фиксацию. Пациенты, у которых развились патологические переломы или компрессия спинного мозга, также подлежат хирургическому лечению, если ожидается, что пациент проживет > 3 месяцев, находится в хорошем физическом состоянии и операция улучшит качество жизни. Метастазэктомия должна выполняться на основе эффективной системной терапии, при этом благоприятными факторами являются нефрэктомия до обнаружения метастазов ≥1 года, солитарные метастазы, полная резекция метастазов, простые легочные метастазы и возраст ≤60 лет.
2. системная терапия
(1)
Клинические испытания
: Рекомендация участвовать в клинических испытаниях остается приоритетной опцией для пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой.
(2)
Системная терапия почечно-клеточной карциномы с преобладанием четких клеток
См. таблицу 14.

(1) Первая линия лечения почечно-клеточной карциномы с преобладанием ячеек.

(1) Пабролизумаб в комбинации с акситинибом: Пабролизумаб — это моноклональное антитело, которое связывается с программируемой смертью-1 (PD-1). Акситиниб — мультитаргетный ингибитор тирозинкиназы нового поколения рецепторов VEGFR1 — 3. Рандомизированное контролируемое исследование III фазы KEYNOTE426 оценивало эффективность и безопасность паблизумаба в комбинации с акситинибом по сравнению с сунитинибом в первой линии лечения метастатической почечной светлоклеточной карциномы. 861 пациент был рандомизирован на паблизумаб (200 мг внутривенно раз в 3 недели) в комбинации с акситинибом (5 мг перорально дважды в день) (432 пациента) и сунитинибом (50 мг перорально один раз в день в течение 4 недель/ 2 недели перерыв) (429 пациентов). По сравнению с сунитинибом, пабролизумаб в сочетании с акситинибом значительно улучшил время общей выживаемости пациентов (HR=0,53, 95 CI 0,38-0,74, p<0,0001), медиану безпрогрессивной выживаемости (15,1 против 11,1 месяцев, HR=0,69, 95 CI 0,57-0,84, p=0,0001) и частоту объективной ремиссии ( 59,3% против 35,7%, P<0,0001). Хорошая эффективность пабролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась во всех подгруппах, включая группу риска IMDC и подгруппу с лигандом программируемой смерти-1 (PD-L1)-экспрессирующим. Частота связанных с лечением нежелательных явлений 3-5 классов составила 62,9% в группе паблизумаба в сочетании с акситинибом и 58,1% в группе сунитиниба. (ii) Пабролизумаб в комбинации с ленватинибом: ленватиниб - ингибитор рецепторной тирозинкиназы, который ингибирует VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (FLT4), рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) от 1 до 4, рецептор тромбоцитарного порошка. Эти киназы, помимо своих нормальных клеточных функций, участвуют в патологическом ангиогенезе, росте и прогрессии опухолей. Рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы KEYNOTE581/CLEAR (исследование 307) включало 1069 нелеченных пациентов с распространенной почечной светлоклеточной карциномой, которые были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения ленватиниба (20 мг перорально 1 раз в день) + пабролизумаб (200 мг внутривенно 1 раз в 3 недели) или ленватиниба (18 мг перорально 1 раз в день). перорально, 1 раз в день) + эверолимус (5 мг, перорально, 1 раз в день) или сунитиниб (50 мг, перорально, 1 раз в день, назначается на 4 недели/ 2 недели перерыв). Результаты показали, что группа ленватиниба в комбинации с пабролизумабом значительно увеличила медиану выживаемости без прогрессирования по сравнению с группой сунитиниба (23,9 против 9,2 месяцев, HR=0,39, 95 CI 0,32 - 0,49, P<0,001); независимо от уровня экспрессии PD-L1 у пациентов, стратификации риска IMDC, ленватиниб в комбинации с пабролизумабом привел к значительному увеличению выживаемости без прогрессирования. прогрессирующее выживание. Медиана общей выживаемости не была достигнута, но была увеличена в группе ленватиниба в комбинации с пабролизумабом по сравнению с группой сунитиниба (HR=0,66, 95 CI 0,49-0,88, p=0,005). В группе ленватиниба в комбинации с пабролизумабом наблюдалась более высокая частота объективной ремиссии (71,0 против 36,1) и более высокая частота полной ремиссии (16,1 против 4,2). Побочные реакции, связанные с лечением, имели степень ≥3, соответственно 71,6 и 58,8. (iii) Навулизумаб в комбинации с кабозантинибом: Навулизумаб - это анти-PD-1 моноклональное антитело. Кабозантиниб - пероральный маломолекулярный ингибитор киназ, направленный на VEGFR, MET, AXL и другие мишени. В рандомизированном открытом клиническом исследовании III фазы Checkmate 9ER оценивалась эффективность и безопасность набритумомаба в комбинации с кабозантинибом по сравнению с сунитинибом в первой линии лечения метастатической почечной светлоклеточной карциномы. 651 пациент был рандомизирован на набритумомаб (240 мг внутривенно раз в 2 недели) в комбинации с кабозантинибом (40 мг перорально раз в день) (323 пациента) и сунитинибом (50 мг перорально раз в день в течение 4 недель/ 2 недели перерыв) (328 пациентов). По сравнению с сунитинибом, набритумомаб в сочетании с кабозантинибом значительно улучшил медиану выживаемости без прогрессирования (17,0 против 8,3 месяцев, HR=0,52, 95 CI 0,43-0,64, P<0,0001), медиану общей выживаемости (NR против 29,5, HR=0,66, 95 CI 0,50-0,87, P=). 0,0034) и частота объективной ремиссии (54,8 против 28,4). Исследование CheckMate214 - многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы, оценивающее набритумомаб в комбинации с ибритумомабом в сравнении с Результаты показали, что при почечно-клеточной карциноме (ПКК) высокого риска IMDC лечение заболевания было более эффективным. Результаты показали значительное преимущество в первой линии лечения распространенной почечно-клеточной карциномы промежуточного риска IMDC с точки зрения частоты объективной ремиссии (42 против 27, P<0.001) и медианы общей выживаемости (не достигнута против 26 месяцев, P<0.001) в группе комбинированной терапии по сравнению с группой сунитиниба. На основании результатов этого исследования в апреле 2018 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило навулизумаб в комбинации с эпиримизумабом в качестве стандартной терапии первой линии при распространенной почечно-клеточной карциноме высокого риска в ММДЦ. ⑤ Пезопаниб: Пезопаниб - мульти-тирозинкиназный ингибитор, который ингибирует VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, FGFR1, FGFR3, KIT, индуцируемую рецептором интерлейкина-2 Т-клеточную киназу, лейкоцит-специфическую белковую тирозинкиназу и тирозинкиназу рецепторов гликопротеинов, пронизывающих мембрану. Клинические данные по пегаптанибу при метастатической почечно-клеточной карциноме, полученные в ходе международного многоцентрового клинического исследования III фазы, показали медиану выживаемости без прогрессирования 11,1 месяца и частоту объективной ремиссии 30%, что значительно лучше, чем в контрольной группе плацебо, а медиана общей выживаемости составила 22,6 месяца при окончательном анализе выживаемости. Другое международное многоцентровое клиническое исследование III фазы пегаптаниба против сунитиниба для первой линии лечения метастатической почечно-клеточной карциномы (исследование COMPARZ), в котором участвовали несколько центров в Китае, независимо оценило среднюю выживаемость без прогрессирования в 8,4 и 9,5 месяцев для пегаптаниба и сунитиниба, соответственно, которые статистически не отличались друг от друга, а также вторичные конечные точки исследования: частота объективной ремиссии 31% и 25%, соответственно, и средняя общая выживаемость 22,6 месяца. Показатели объективной ремиссии составили 31% против 25%, медиана выживаемости - 28,4 против 29,3 месяцев, а показатели качества жизни были лучше у пегаптаниба по сравнению с сунитинибом. В исследование были включены 367 азиатских пациентов, включая китайцев, и анализ подгрупп показал, что медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,4 месяца в группе, получавшей лечение пегаптанибом, что существенно не отличалось от европейской и американской популяций. Рекомендуемая доза пегаптаниба: 800 мг перорально один раз в день без еды (не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи). Корректировка дозы: 200 мг перорально один раз в день при умеренной печеночной недостаточности на исходном уровне. Не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Сунитиниб: Сунитиниб - это многоцелевой ингибитор рецепторной тирозинкиназы, основными мишенями которого являются VEGFR1-2, PDGFRα, PDGFRβ, c-KIT и FMS-подобная тирозинкиназа 3 (FLT3), оказывающий антиангиогенное и ингибирующее действие на пролиферацию опухолевых клеток. В 2007 году журнал New England Journal of Medicine сообщил о клиническом исследовании III фазы сунитиниба против TNF-α в сравнении 1:1 для лечения первой линии метастатической почечной светлоклеточной карциномы, в котором приняли участие 750 пациентов, 90 из которых имели низкий или умеренный риск МСККК, с медианой выживаемости без прогрессирования 11 и 5 месяцев, соответственно (HR 0,42, 95 CI от 0,32 до 0,54, P<0,001), частота объективных ремиссий - 31 и 6 (P<0,001), медиана выживаемости - 26,4 и 21,8 месяцев, соответственно (P=0,051). Это позволило утвердить сунитиниб в качестве первой линии лечения почечной светлоклеточной карциномы. Многоцентровое исследование IV фазы сунитиниба в первой линии лечения китайских пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой показало объективную эффективность 31,1%, при этом медиана выживаемости без прогрессирования составила 14,2 месяца, а медиана общей выживаемости - 30,7 месяца. На основании этих клинических данных сунитиниб рекомендован для первой линии лечения распространенной светлоклеточной почечно-клеточной карциномы в дозе 50 мг, принимаемой перорально один раз в день по схеме 4/2 (4 недели приема, 2 недели перерыва). Учитывая высокую частоту гематологической токсичности при режиме дозирования сунитиниба 4/2, можно было бы выбрать режим 2/1 (2 недели дозирования и 1 неделя перерыва) с улучшенной переносимостью и не сниженной эффективностью. (vii) Акситиниб: в 2013 году журнал Lancet сообщил о рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы, в котором 288 пациентов были включены в исследование 2:1 по сравнению с сорафенибом в первой линии лечения распространенной почечной светлоклеточной карциномы с медианой выживаемости без прогрессирования 10,1 и 6,5 месяцев соответственно (HR 0,77, 95 CI 0,56-1,05). Несмотря на увеличение безрецидивной выживаемости на 3,6 месяца, которое не было статистически значимым из-за небольшого количества включенных случаев, была продемонстрирована эффективность акситиниба в первой линии лечения почечной светлоклеточной карциномы. На основании данных клинических исследований акситиниб рекомендуется в качестве первой линии терапии для пациентов с распространенной почечной светлоклеточной карциномой в дозе 5 мг дважды в день. Многоцентровое рандомизированное исследование II фазы (CABOSUN) сравнивало эффективность кабозантиниба и сунитиниба в первой линии лечения пациентов с почечной светлоклеточной карциномой промежуточного или высокого риска (по шкале Хенга). 157 пациентов были рандомизированы 1:1 на первую линию лечения кабозантинибом (60 мг один раз в день) или сунитинибом (50 мг, режим 4/2), и результаты показали, что в группе кабозантиниба выживаемость без прогрессирования увеличилась. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,2 против 5,6 месяцев (p = 0,012), частота объективной ремиссии - 46% против 18%, а общая выживаемость - 30,3 против 21,8 месяцев. На основании данных зарубежных клинических исследований кабозантиниб рекомендуется в качестве первой линии терапии для пациентов с распространенной прозрачно-клеточной карциномой почек промежуточного и высокого риска в дозе 60 мг один раз в день. Тезиломокс: Тезиломокс - это ингибитор mTOR, который, помимо противоопухолевого действия за счет ингибирования сигнализации mTOR, также подавляет ангиогенез, в основном за счет ингибирования транскрипции гипоксия-индуцибельного фактора HIF-1 и снижения стимуляции сосудисто-ассоциированных факторов роста, таких как VEGF/PDGF/трансформирующий фактор роста, тем самым подавляя опухолевый ангиогенез. Клинические данные международной многоцентровой рандомизированной контролируемой фазы III клинического исследования (ARCC study) у пациентов с высоким баллом прогноза показали среднюю общую выживаемость 10,9 месяцев и среднюю выживаемость без прогрессирования 5,5 месяцев при монотерапии тезилимоксом, что было значительно лучше, чем в группе лечения ИФН-α. Нерандомизированное, одноручное, открытое клиническое исследование II фазы тезилимокса в азиатской популяции, включавшее 82 пациента с метастатической почечно-клеточной карциномой в Китае, Японии и Корее, показало, что клиническая польза составила 48%, объективная эффективность - 11%, а медиана выживаемости без прогрессирования - 7,3 месяца. Тезиломокс не одобрен для продажи в Китае, но на основании этих клинических данных тезиломокс рекомендуется для лечения первой линии пациентов с распространенной ясноклеточной почечно-клеточной карциномой с высоким риском развития заболевания в дозе 25 мг один раз в неделю. Цитокиновая терапия: Цитокиновая терапия была сосредоточена на более ранних исследованиях, в основном ИФН-α и интерлейкин-2. 2002 JCO сообщил о ретроспективном анализе 463 пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой, получавших лечение ИФН-α. В 2003 году Cancer сообщил о ретроспективном анализе 173 пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, получавших терапию на основе интерлейкина-2, с медианой выживаемости 13 месяцев и показателями выживаемости 92, 61 и 41 через 1, 3 и 5 лет соответственно. Цитокиновая терапия может быть рекомендована в качестве альтернативного лечения для пациентов с метастатической почечной ясноклеточной карциномой, которые не могут получать целевую лекарственную терапию. 1 раз в 12 часов в дни с 1 по 2 и 9 млн МЕ один раз в день в дни с 3 по 5 в течение 3 недель, повторяя после 1-недельного перерыва. ИФН-α следует вводить в виде подкожных инъекций по 9 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 12 недель. 2) Последующее лечение почечно-клеточной карциномы с преобладанием четких клеток 1) Акситиниб: В 2011 году в журнале Lancet было опубликовано рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы (исследование AXIS), в котором приняли участие 723 пациента, получавших лечение 1:1 акситинибом и сорафенибом при распространенной почечно-клеточной карциноме, не прошедших терапию первой линии (в подавляющем большинстве цитокины или сунитиниб), при этом медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,7 месяца и 4,7 месяца соответственно (HR 0,665, 95 CI). HR 0,665, 95 CI 0,544 - 0,812, P<0,0001), показатели эффективности 19 и 9 соответственно (P=0,0001), медиана выживаемости без прогрессирования 12,1 месяца и 6,5 месяца для первой линии цитокиновой терапии (P<0,0001) и 4,8 месяца и 3,4 месяца для первой линии сунитиниба (P=0,0001) соответственно. (P=0,01) и медианой выживаемости 20,1 и 19,3 месяца, соответственно. Регистрационное исследование азиатских пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, получавших лечение акситинибом во второй линии, в основном в Китае, показало, что медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,5 месяцев, а показатель объективной эффективности акситиниба - 23,7%. Анализ подгрупп показал, что медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,7 месяца при применении акситиниба во второй линии у пациентов, ранее получавших лечение сунитинибом. На основании результатов этих клинических исследований акситиниб рекомендован в качестве препарата второй линии лечения метастатической почечно-клеточной карциномы в виде акситиниба 5 мг дважды в день. (ii) Эверолимус: эверолимус является перорально применяемым ингибитором mTOR, и клинические данные о его применении при метастатической почечно-клеточной карциноме получены в основном в результате международного многоцентрового рандомизированного контролируемого клинического исследования III фазы (исследование RECORD-1), результаты которого были опубликованы в журнале Lancet в 2008 году. Пациенты с распространенной почечно-клеточной карциномой, прогрессировавшие после лечения сунитинибом или сорафенибом, получали эверолимус и плацебо в соотношении 2:1, при этом конечная статистически значимая медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,9 месяца и 1,9 месяца соответственно (HR, 0,33; P <0,001), а 80 пациентов перешли в группу эверолимуса после прогрессирования в группе плацебо, что привело к незначительной разнице в медиане выживаемости между двумя группами - 14,8 месяца и 14 месяцев соответственно. Медиана выживаемости составила 14,8 месяца и 14,4 месяца соответственно. Распространенными побочными эффектами эверолимуса были гастрит, сыпь и недомогание. Эффективность и безопасность эверолимуса в качестве целевой терапии второй линии после неудачной терапии ТКИ была подтверждена в многоцентровом регистрационном исследовании (исследование L2101) у китайских пациентов с частотой контроля заболевания 61%, медианой выживаемости без прогрессирования 6,9 месяцев, частотой клинического эффекта 66%, 1-летней выживаемостью 56% и 1-летней выживаемостью без прогрессирования 36%. На основании вышеприведенных результатов клинических исследований эверолимус рекомендуется в качестве препарата второй линии лечения метастатической почечно-клеточной карциномы после неудачи терапии TKI, по показаниям эверолимус 10 мг один раз в день. Сорафениб: Сорафениб - первый многоцелевой ингибитор рецепторной тирозиназы, представленный на рынке для лечения метастатической почечно-клеточной карциномы и обладающий двойным противоопухолевым действием: он ингибирует сигнальный путь RAF/MEK/ERK, с одной стороны, и действует на VEGFR, PDGFR, c-KIT, FLT-3, MET и другие мишени для подавления роста опухоли - с другой. В 2009 году журнал Journal of Clinical Oncology сообщил о клиническом исследовании II фазы сорафениба против TNF-α 1:1 в первой линии лечения метастатической почечной ясноклеточной карциномы. 189 пациентов были включены в исследование, при этом сорафениб принимали по 400 мг два раза в день, а TNF-α - по 9 млн ЕД три раза в неделю, что можно было увеличить до 600 мг два раза в день после прогрессирования в группе сорафениба и переходить на сорафениб после прогрессирования в группе интерферона. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,7 месяцев для сорафениба и 5,6 месяцев для TNF-α, а доля уменьшения опухоли составила 68,2 и 39,0 для двух групп, соответственно, при этом в группе сорафениба были лучше показатели качества жизни и переносимости. В настоящее время руководство NCCN не рекомендует сорафениб для первой линии лечения почечной светлоклеточной карциномы из-за отсутствия валидированных крупных исследований и растущей доступности альтернативных препаратов, и использует его в основном в качестве лечения второй линии. В китайском многоцентровом исследовании был проведен ретроспективный анализ выживаемости и прогностических факторов 845 пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой, получавших лечение сорафенибом или сунитинибом, который показал, что медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,1 месяца и 10,0 месяцев в группах сорафениба и сунитиниба, соответственно (p = 0,028), при этом медиана общей выживаемости между двумя группами не отличалась, оба показателя составили 24 месяца. Сорафениб по-прежнему рекомендуется в качестве первой линии лечения для некоторых пациентов с почечно-клеточной карциномой в Китае из-за его хорошей переносимости и высокой эффективности, показанной в азиатских популяциях. В 2009 году журнал Journal of Clinical Oncology сообщил о рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы, в котором приняли участие 903 пациента с распространенной почечной светлоклеточной карциномой, не прошедшие терапию первой линии (в подавляющем большинстве случаев цитокиновую) и получавшие сорафениб и плацебо в течение не менее 8 месяцев с оценкой по шкале ECOG от 0 до 1. Медиана выживаемости составила 17,8 месяца и 14,3 месяца для двух групп (HR = 0,78, p=0,029). В ретроспективном исследовании, результаты которого были опубликованы в JCO в 2006 году, 63 пациента с цитокинопрогрессирующей почечно-клеточной карциномой, получавшие лечение сунитинибом во второй линии, достигли показателя эффективности 40 и медианы выживаемости без прогрессирования 8,7 месяцев. Аналогичным образом, в 2006 году JAMA сообщила о ретроспективном исследовании 106 пациентов с показателем эффективности 34 и медианой выживаемости без прогрессирования 8,3 месяца. В 2016 году в журнале Lancet Oncol были опубликованы окончательные результаты исследования METEOR, в котором пациенты с почечной светлоклеточной карциномой, прогрессировавшей после лечения первой линией VEGFR-TKI, получали 1:1 кабозантиниб против эверолимуса, при этом медиана выживаемости составила 21,4 месяца и 16,5 месяца соответственно. (HR 0,66, 95 CI 0,53-0,83, p=0,000 26), опять же со значительным улучшением времени безпрогрессивной выживаемости на 17 и 3, соответственно. Кабозантиниб еще не утвержден для продажи в Китае, но на основании результатов вышеуказанных зарубежных клинических исследований кабозантиниб рекомендуется в качестве препарата второй линии для лечения метастатической почечно-клеточной карциномы после неудачи терапии ТКИ, а именно кабозантиниб 60 мг один раз в день. (6) Набритумомаб: исследование CheckMate 025 2015 года показало, что у пациентов с почечной светлоклеточной карциномой, прогрессировавшей после 1-2 курсов лечения, медиана выживаемости составила 25,0 месяцев и 19,6 месяцев при применении набритумомаба и эверолимуса в соотношении 1:1, с коэффициентом эффективности 25 и 5, соответственно, и медианой выживаемости без прогрессирования 4,6 месяца и 4,4 месяца, соответственно. Частота нежелательных явлений класса 3/4 составила 19 и 37 соответственно. (7) Ленватиниб + эверолимус: в 2016 году журнал Lancet Onco сообщил о результатах клинического исследования II фазы ленватиниба в комбинации с эверолимусом для лечения второй линии почечной светлоклеточной карциномы. 153 пациента были рандомизированы на ленватиниб в комбинации с эверолимусом, монотерапию ленватинибом и монотерапию эверолимусом, медиана выживаемости без прогрессирования составила 14,6 месяца и 5,5 месяца в группах комбинации и эверолимуса, соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 14,6 месяца и 5,5 месяца в группе комбинации, а медиана выживаемости - 25,5 месяца и 15,4 месяца в группе эверолимуса, соответственно, и 18,4 месяца в группе монотерапии ленватинибом. (viii) Пепкопаниб: В исследовании фазы III по применению пепкопаниба в первой линии терапии у 202 пациентов, прогрессировавших после цитокиновой терапии, медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,4 месяца и 4,2 месяца для пепкопаниба по сравнению с плацебо, соответственно. Другое исследование II фазы, включавшее 56 пациентов, показало, что пегаптаниб был 27 эффективным, с медианой выживаемости без прогрессирования 7,5 месяцев и 2-летней выживаемостью 43 для пациентов, которые потерпели неудачу после лечения сунитинибом или бевацизумабом. ⑨ Тикломоксиб: Тикломоксиб в качестве второй линии лечения пациентов с почечно-клеточной карциномой, которые не прошли курс лечения сунитинибом, имеет медиану выживаемости без прогрессирования 4,28 месяца и медиану выживаемости 12,27 месяца. Тивозаниб: Тивозаниб - это ингибитор тирозинкиназы, который подавляет фосфорилирование VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3 и рост других киназ, включая c-KIT и PDGFRβ, а также различных опухолевых клеток, включая почечно-клеточную карциному человека. Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной распространенной почечно-клеточной карциномой после 2 или более предшествующих системных методов лечения. Рекомендуемая доза: 1,34 мг один раз в день натощак или во время еды в течение 21 дня с перерывом на 7 дней (28-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью дозу следует снизить до 0,89 мг после 21 дня лечения, а затем прекратить прием препарата на 7 дней (28-дневный цикл). Таблица 14 Стратегии медикаментозного лечения метастатической или нерезектабельной ясноклеточной почечно-клеточной карциномы (3) Системная терапия неклеточной почечно-клеточной карциномы (3) Системная терапия неклеточной почечно-клеточной карциномы: из-за небольшого размера выборки пациентов с распространенной неклеточной карциномой нет соответствующих крупных рандомизированных контролируемых клинических исследований. Расширенные клинические исследования с использованием сунитиниба, сорафениба и эверолимуса, а также исследования II фазы на небольших образцах показали, что эти целевые агенты эффективны в лечении неясноклеточной почечно-клеточной карциномы, но их эффективность уступает таковой при ясноклеточной почечно-клеточной карциноме (Таблица 15). Таблица 15 Стратегии медикаментозного лечения метастатической или нерезектабельной неклеточной почечно-клеточной карциномы В одном исследовании, включавшем 31 пациента, эффективность сунитиниба при неклеточной карциноме составила 36, а медиана выживаемости без прогрессирования - 6,4 месяца; в другом исследовании, включавшем 53 пациента, эффективность сунитиниба/сорафениба составила 23, а медиана выживаемости без прогрессирования - 10,6 месяца. В исследовании ASPEN 108 пациентов с первичной неклеточной карциномой были рандомизированы на сунитиниб и эверолимус, медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,3 месяца и 5,6 месяца, соответственно, а медиана выживаемости без прогрессирования - 14,0 месяца против 5,7 месяца и 6,5 месяца против 4,9 месяца в группах низкого и промежуточного риска, соответственно; в группе высокого риска наблюдалось небольшое, но не статистически значимое преимущество эверолимуса ( В группе высокого риска наблюдалось небольшое, но не статистически значимое преимущество эверолимуса (4,0 против 6,1 месяца). В исследовании ESPN 68 пациентов были рандомизированы на сунитиниб и эверолимус, медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,1 месяца и 4,1 месяца соответственно (p=0,6), а медиана выживаемости - 16,2 месяца и 14,9 месяца соответственно (p=0,18) в группе первой линии лечения. (2) Акситиниб: Эффективность и безопасность акситиниба у пациентов с неклеточной почечно-клеточной карциномой неясна, исследования продолжаются. (3) Сорафениб: В ретроспективном клиническом исследовании II фазы 53 пациента с неклеточной почечно-клеточной карциномой, получавшие лечение сунитинибом или сорафенибом, имели эффективность 10, медиану выживаемости без прогрессирования 8,6 месяцев и медиану выживаемости 19,6 месяцев. 19,6 месяцев. (4) Бевацизумаб: клиническое исследование II фазы показало, что 41 пациент с папиллярной карциномой почек, получавший лечение бевацизумабом + эрлотинибом, 19 из которых получали по крайней мере одну системную терапию, имели эффективность 60 при наследственной гладкомышечной болезни и почечно-клеточной карциноме и 29 при диссеминированной папиллярной карциноме, при этом медиана выживаемости без прогрессирования составила 24,2 месяца и 7,4 месяца соответственно. В другом исследовании II фазы 34 пациента с первичной неклеточной карциномой, получавшие лечение бевацизумабом + эверолимус, имели медиану выживаемости без прогрессирования 11,0 месяцев и общую выживаемость 18,5 месяцев, соответственно, с показателем эффективности 29. (5) Кабозантиниб: Эффективность и безопасность кабозантиниба у пациентов с неклеточной почечно-клеточной карциномой неясна, и исследования продолжаются. (6) Эрлотиниб: в клиническом исследовании II фазы 41 пациент с папиллярной карциномой почек лечился бевацизумабом + эрлотинибом, 19 из которых получали по крайней мере одну системную терапию, при этом эффективность составила 60 при наследственной гладкомышечной болезни и почечно-клеточной карциноме и 29 при диссеминированной папиллярной карциноме, а медиана выживаемости без прогрессирования - 24,2 месяца и 7,4 месяца соответственно. (7) Эверолимус: в клиническом исследовании II фазы 34 пациента с первичной неклеточной карциномой, получавшие лечение бевацизумабом + эверолимус, имели медиану выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости 11,0 месяцев и 18,5 месяцев, соответственно, с эффективностью 29. (8) Ленватиниб + эверолимус: Эффективность и безопасность ленватиниба + эверолимуса у пациентов с неклеточной почечно-клеточной карциномой неясна, и исследования продолжаются. (9) Навулизумаб: Эффективность и безопасность навулизумаба у пациентов с неклеточной почечно-клеточной карциномой неясна, и исследования продолжаются. В ретроспективном итальянском исследовании 37 пациентов с неклеточной почечно-клеточной карциномой получали лечение пегаптанибом в первой линии, при этом показатель контроля заболевания составил 81, показатель эффективности - 27, а медиана выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости - 15,9 месяцев и 17,9 месяцев соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составила 15,9 месяцев и 17,3 месяцев соответственно. (11) Тезиломокс: ретроспективное исследование ARCC показало среднюю продолжительность выживания 11,6 месяцев для тезиломокса при неклеточной карциноме, при этом тезиломокс рекомендован как класс I для групп высокого риска по классификации MSKCC. (12) Химиотерапия: При саркоматоидном и быстро прогрессирующем РКС может быть предложена комбинация гемцитабина и доксорубицина, а именно доксорубицин (50 мг/м2) и гемцитабин (1500 или 2000 мг/м2) в течение 30 минут каждые 2-3 недели, с поддерживающей терапией гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. 3. Паллиативная радиотерапия Паллиативная радиотерапия может быть использована для облегчения боли и улучшения качества жизни у пациентов с местными рецидивами опухолевых очагов, метастазами в регионарные или отдаленные лимфатические узлы, скелетными или легочными метастазами. 4. Принципы лечения метастазов в определенных местах Распространенными местами метастазирования почечно-клеточной карциномы являются легкие (45,2 %), кости (29,5 %), лимфатические узлы (21,8 %), печень (20,3 %), надпочечники (8,9 %), мозг (8,1 %) и забрюшинное пространство (6,9 %). Среди них метастазы в печень, кости и мозг имеют некоторые особенности в плане лечения в связи с такими их характеристиками, как сдавление периферических нервов или тканей, серьезное влияние на качество жизни и плохой прогноз. (1) Костные метастазы при почечно-клеточной карциноме (1) Костные метастазы почечно-клеточной карциномы: большинство метастазов обнаруживается в позвоночнике, тазу и проксимальных костях конечностей, а основным симптомом является прогрессирующая боль в месте поражения. Этих пациентов следует лечить комбинацией целевых препаратов, хирургии, радиотерапии и остеопротекторных средств. Тело позвонка является распространенным местом костных метастазов почечно-клеточной карциномы. Согласно протоколу лечения метастазов позвоночника NOMS (неврологический, онкологический, механический и системный), SBRT или хирургия в сочетании с SBRT рекомендуется при метастазах в позвонки, включая почечно-клеточную карциному, которые не чувствительны к обычной радиотерапии. В литературе сообщается, что SBRT при вертебральных метастазах почечно-клеточной карциномы имеет 1-летний показатель местного контроля 71-90, 1-летний показатель контроля боли 82 и 0-2 вероятность тяжелых побочных эффектов 3 степени и выше. Может быть рассмотрена возможность хирургической резекции изолированных или несущих вес метастазов; профилактическая внутренняя фиксация может быть использована для предотвращения событий, связанных с костями, у пациентов с несущими вес метастазами костей с риском перелома. Хирургическое вмешательство рекомендуется пациентам с патологическим переломом или компрессией спинного мозга, которые соответствуют следующим трем критериям. (i) ожидается, что пациент проживет >3 месяцев; (ii) пациент находится в хорошем физическом состоянии; и (iii) качество жизни пациента будет улучшено после операции, что облегчит дальнейшее проведение целенаправленной терапии, радиотерапии и ухода. Чрескожная вертебропластика может быть использована для лечения остеолитической деструкции позвоночника и патологического коллапса тела позвонка, для улучшения жесткости и силового сдавливания в месте метастазирования и для облегчения локальной боли. Местная паллиативная низкодозная радиотерапия полезна для облегчения болезненных костных метастазов. Кроме того, одновременное применение остеопротекторных средств, включая бисфосфонаты, деносумаб и радий-223, может снизить частоту событий, связанных с костями.
Анализ подгрупп исследования METEOR, проведенный на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии в 2016 году, показал, что из 658 пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой, включенных в исследование METEOR, у 142 были костные метастазы, а у 112 из этих пациентов были как костные, так и висцеральные метастазы. Результаты показали, что медиана выживаемости без прогрессирования для пациентов с костными метастазами составила 7,4 месяца после лечения кабозантинибом по сравнению с 2,7 месяцами в группе эверолимуса, а для пациентов с костными и висцеральными метастазами медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,6 месяца и 1,9 месяца после лечения кабозантинибом или эверолимусом соответственно, что позволяет предположить, что кабозантиниб может быть пригоден для лечения пациентов с костными метастазами почечно-клеточной карциномы.
(2)
Метастазы в головной мозг при почечно-клеточной карциноме
(2) Метастазы в мозг от почечно-клеточной карциномы: При метастазах в мозг радиотерапия более эффективна, чем хирургическое лечение, и радиотерапия может справиться с множественными метастазами в мозг, а вместе с дексаметазоном и дегидратирующими средствами может значительно уменьшить зону опухоли и отека и снять внутричерепную гипертензию и другие неврологические симптомы. Для пациентов в хорошем физическом состоянии с простыми метастазами в головной мозг (менее 3 метастазов, максимальный диаметр метастазов менее 3 см) предпочтительна стереотаксическая радиотерапия (γ-нож, X-нож, 3D-конформная радиотерапия, конформная радиотерапия с модуляцией интенсивности) или операция на головном мозге в сочетании с радиотерапией; для пациентов с множественными метастазами в головной мозг (>3 метастазов, максимальный диаметр метастазов >3 см) может быть рассмотрена возможность проведения радиотерапии всего черепа. Для пациентов с множественными метастазами в головной мозг (>3 метастазов и наибольший диаметр метастазов в головной мозг >3 см) может быть рассмотрена возможность проведения лучевой терапии всего черепа.
(3)
Почечно-клеточная карцинома с метастазами в печень
Если системное лечение неэффективно, местное лечение метастазов печени, такое как абляционная терапия, химиоэмболизация транспеченочной артерии, SBRT и высокоинтенсивная сфокусированная ультразвуковая терапия, может рассматриваться как часть комплексного лечения для улучшения местного контроля метастазов печени, а использование только лечения имеет мало значения.