Дата утверждения: месяц и год
Инструкция по применению таблеток Анрисентан
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача
Предупреждение: Противопоказан при беременности.
Применение анирацетама у беременных женщин может вызвать серьезные врожденные дефекты — эффект, который часто наблюдается при применении этого препарата у животных (см. раздел [Противопоказания]). Поэтому перед началом лечения необходимо исключить беременность. Для контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после прекращения приема препарата следует использовать подходящий метод контрацепции. Тесты на беременность проводятся каждый месяц.
Название препарата]
Общее название: таблетки Амбрисентан
Английское название: Ambrisentan Tablets
Ханьюй пиньинь: Аньлишэнтан пиань
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является амбризентан.
Химическое название: (+)-(2S)-2-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси]-3-метокси-3,3-дифенилпропаноиновая кислота
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C22H22N2O4
Молекулярная масса: 378,42
Свойства].
Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые желтой пленочной оболочкой, которые после удаления пленочной оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Данный препарат показан для лечения пациентов с легочной гипертензией II или III класса по ВОЗ (группа ВОЗ 1) с целью улучшения физической работоспособности и замедления клинического ухудшения. Исследования, подтверждающие эффективность анрисентана, в основном включали пациентов с идиопатическим или наследственным ПАГ (64%) или ПАГ, связанным с заболеваниями соединительной ткани (32%).
Спецификация]
5 мг
Дозировка]
Решение о начале лечения этим препаратом должно приниматься врачом, имеющим опыт лечения легочной артериальной гипертензии, а курс лечения должен контролироваться.
Взрослая доза
Начальная доза составляет 5 мг перорально один раз в день натощак или после еды; если препарат переносится, можно рассмотреть возможность корректировки до 10 мг один раз в день.
Таблетки можно принимать натощак или после еды. Таблетки не следует ломать пополам, дробить или разжевывать. Исследования у пациентов с легочной артериальной гипертензией в дозах, превышающих 10 мг один раз в день, не проводились. Контролируйте функцию печени до и во время начала лечения анирацетамом (см. раздел [Меры предосторожности]).
Женщины с детородным потенциалом
Женщины должны получать лечение только в том случае, если у них отрицательный тест на беременность и они используют подходящий метод контрацепции для предохранения от беременности. Женщины детородного возраста, принимающие анирацетам, должны проходить ежемесячные тесты на беременность (см. разделы [Противопоказания] и [Меры предосторожности]).
предсуществующее повреждение печени
Исследований влияния предшествующей печеночной недостаточности на фармакокинетику анирацетама не проводилось. Поскольку данные in vivo и in vitro свидетельствуют о том, что клиренс анирацетама в значительной степени зависит от печеночного метаболизма и желчевыделения, ожидается, что печеночная недостаточность окажет значительное влияние на фармакокинетику анирацетама. Применение анирацетама не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Нет информации о применении анирацетама у пациентов с предсуществующей легкой печеночной недостаточностью; однако воздействие анирацетама на таких пациентов может быть повышенным.
Повышенные печеночные трансаминазы
Другие антагонисты эндотелиновых рецепторов (ERA) были связаны с повышением трансаминаз (АСТ, АЛТ), гепатотоксичностью и случаями печеночной недостаточности. Пациенты, у которых после начала приема анирацетама развивается поражение печени, должны быть полностью обследованы на предмет причины поражения печени. Прекратите прием анирацетама, если трансаминазы повышены >5x ULN или повышенные трансаминазы сопровождаются билирубином >2x ULN, или если присутствуют признаки или симптомы печеночной недостаточности и другие причины могут быть исключены.
Комбинация с циклоспорином А
При использовании в комбинации с циклоспорином А доза анирацетама должна быть ограничена 5 мг один раз в день (см. раздел [Лекарственное взаимодействие], [Фармакокинетика]).
[Неблагоприятные реакции].
Опыт проведения ключевых клинических исследований
Клинические испытания, проведенные более чем на 480 пациентах с ПАГ, оценили безопасность анирацетама. Неблагоприятные лекарственные реакции (НЛР), полученные из данных клинических исследований, обобщены ниже по классификации системных органов и частоте возникновения. Частота встречаемости была скорректирована по плацебо и определена как распространенная (≥1/100, <1/10) и нечастая (≥1/1000, <1/100). Частота побочных реакций основана на эмпирической классификации клинических исследований и не обязательно отражает частоту побочных явлений в обычной клинической практике.
Гематологические нарушения и нарушения лимфатической системы
Общие: Анемия (снижение гемоглобина и/или объема эритроцитов)
Отклонения в работе иммунной системы
Необычные: аллергия (например, ангионевротический отек, кожная сыпь)
Неврологические аномалии
Общие: головная боль
Сердечные аномалии
Общие: учащенное сердцебиение
Нарушения функции сосудов
Общие: промывка
Дыхательные, торакальные и медиастинальные аномалии
Общие: заложенность носа, синусит, назофарингит
Частота возникновения заложенности носа в зависимости от дозы во время лечения анирацетамом
Нарушения в работе желудочно-кишечного тракта
Общие: боль в животе, запор
Системные заболевания и различные реакции в месте введения препарата
Общие: задержка жидкости, периферические отеки
Опыт долгосрочных клинических исследований
Долгосрочная безопасность анирацетама была оценена у более чем 500 пациентов с ПАГ (> 3 месяца). Ниже перечислены нежелательные лекарственные реакции, выявленные на основании данных неплацебо-контролируемых клинических исследований. Частота реакции определялась как очень частая (≥1/10) и частая (≥1/100, <1/10).
Гематологические нарушения и нарушения лимфатической системы
Очень часто: анемия (снижение гемоглобина и/или объема эритроцитов)
Отклонения в работе иммунной системы
Общие: аллергия (включая аллергию на лекарства)
Аномалии нервной системы
Очень часто: головокружение, головная боль
Сердечные аномалии
Очень часто: учащенное сердцебиение
Нарушения функции сосудов
Очень часто: гиперемия (включая приливы жара)
Дыхательные, торакальные и медиастинальные аномалии
Очень часто: заложенность носа, синусит, назофарингит, диспноэ (затрудненное дыхание при движении)
Нарушения в работе желудочно-кишечного тракта
Очень часто: боль в животе (включая боль в верхней и нижней части живота), тошнота
Общие: рвота, запор
Аномалии кожи и подкожной клетчатки
Общие: сыпь (эритематозное высыпание, окруженная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь)
Системные заболевания и различные реакции в месте введения препарата
Очень часто: усталость, задержка жидкости (включая перегрузку жидкостью), периферические отеки
Общие: слабость
Аномалии глазных органов
Общие: нарушение зрения (включая нечеткость зрения)
Постмаркетинговый опыт
В дополнение к побочным реакциям, выявленным в ходе клинических исследований, на этапе использования после утверждения были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти события были спонтанно зарегистрированы в популяциях неизвестного размера, оценить их частоту не представляется возможным.
Аномалии кровеносной и лимфатической системы
Неизвестно: Анемия, требующая переливания крови
Сердечные аномалии
Неизвестно: сердечная недостаточность (связанная с задержкой жидкости)
Гепатобилиарные аномалии
Общие: повышенная печеночная трансфераза
Неизвестно: повреждение печени, аутоиммунный гепатит
В ходе лечения анирацетамом сообщалось об аутоиммунном гепатите (включая обострение аутоиммунного гепатита) и его причинах
неизвестное поражение печени.
Сосудистые аномалии
Неизвестно: Гипотония
Противопоказано]
Применение анирацетама беременными женщинами может привести к повреждению плода. Анрисентан является тератогенным при пероральных дозах ≥15 мг/кг/день у крыс и ≥7 мг/кг/день у кроликов, соответственно; исследования для более низких доз отсутствуют. У животных обоих видов наблюдались пороки развития нижней челюсти, твердого и мягкого нёба, а также сердца и крупных сосудов, нарушение формирования тимуса и щитовидной железы. Тератогенность — это класс эффектов антагонистов эндотелиновых рецепторов. Данные о применении анирацетама у беременных женщин отсутствуют.
Анрисентан противопоказан женщинам, которые беременны или могут забеременеть. Если препарат применяется во время беременности или если беременность наступила во время применения препарата, пациентка должна быть проинформирована о возможных рисках для плода.
У женщин, имеющих детородный потенциал, перед началом лечения необходимо исключить беременность и использовать подходящий метод контрацепции во время и в течение 1 месяца после лечения, а также рекомендуется повторять тесты на беременность каждый месяц во время применения препарата до 4 недель после прекращения лечения.
Идиопатический легочный фиброз (IPF)
Анирацетам противопоказан пациентам с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ) с вторичной легочной гипертензией или без нее.
Тяжелая печеночная недостаточность
Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к анирацетаму, сое или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток анирацетама.
Меры предосторожности]
Решение о начале лечения этим препаратом должно приниматься врачом с большим опытом лечения легочной гипертензии, а курс лечения должен строго контролироваться. Перед назначением этого препарата следует ознакомиться с медицинским информационным листком к нему и проинформировать пациента о мерах предосторожности, которые необходимо соблюдать при использовании этого препарата. Перед началом лечения данным препаратом пациенты должны ознакомиться с медицинским информационным листком к данному препарату (раздел для пациентов).
Исследования не проводились на достаточном количестве пациентов, чтобы взвесить пользу и риск применения данного препарата для лечения легочной артериальной гипертензии I класса ВОЗ. Эффективность данного препарата в качестве монотерапии у пациентов с легочной гипертензией IV класса ВОЗ не установлена.
Женщины с детородным потенциалом: беременность должна быть исключена до начала лечения. Тест на беременность следует проводить до первого приема данного препарата и ежемесячно во время лечения. Подтвердите, что перед выдачей препарата было проведено тестирование на беременность. Во время лечения и в течение 1 месяца после него следует использовать подходящий метод контрацепции. Свяжитесь с врачом, назначившим препарат, если беременность наступила во время приема этого препарата или в течение 30 дней после прекращения его приема.
Потенциальное повреждение печени
При применении антагонистов эндотелиновых рецепторов (ERA) наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов.
Перед началом лечения анрисентаном следует оценить функцию печени, и не рекомендуется принимать анрисентан, если трансаминазы (глутатион-аминотрансфераза, АЛТ или глутатион-аминотрансфераза, АСТ) превышают верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.
Для пациентов с клинически выраженной недостаточностью правого сердца, предшествующими заболеваниями печени, предшествующим повышением аминотрансфераз или комбинированными препаратами, которые могут вызвать повышение аминотрансфераз, риск повышения аминотрансфераз может возникнуть во время лечения анритсуантаном, и аминотрансферазы должны контролироваться в соответствии с клиническими показаниями.
Если у пациентов наблюдается стойкое, необъяснимое и клинически значимое повышение АЛТ и/или АСТ, или если повышение АЛТ и/или АСТ сопровождается признаками или симптомами поражения печени (например, желтухой), лечение анирацетамом следует прекратить.
Если у пациента нет признаков или симптомов поражения печени или желтухи, можно рассмотреть возможность повторного введения анирацетама после того, как нарушения ферментов печени исчезнут.
Известно, что у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) развивается повреждение печени и аутоиммунный гепатит, а у пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензией (ИЛАГ) часто появляются аутоантитела. При применении анирацетама было зарегистрировано несколько случаев аутоиммунного гепатита (включая возможное обострение основного аутоиммунного гепатита) и повреждения печени, и роль анирацетама в этих событиях неизвестна.
Поэтому симптомы поражения печени следует наблюдать клинически и использовать с осторожностью при применении анирацетама отдельно или в комбинации с другими препаратами, которые, как известно, ассоциируются с поражением печени, поскольку неизвестно, оказывает ли анирацетам наложенное действие с этими препаратами. Лечение аутоиммунного гепатита у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) должно быть оптимизировано до и во время начала лечения анирацетамом. Если у пациента появляются признаки или симптомы гепатита или ухудшается течение аутоиммунного гепатита, прием анирацетама следует прекратить.
Гематологические изменения
После приема антагонистов эндотелиновых рецепторов, включая анирацетам, наблюдалось снижение концентрации гемоглобина и давления эритроцитов, а в некоторых случаях это приводило к анемии, иногда требовавшей переливания крови. Эти снижения произошли в первые несколько недель после начала лечения анирацетамом и в дальнейшем оставались стабильными. В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов, получавших анирацетам, среднее снижение гемоглобина в конце лечения составило 0,8 г/дл по сравнению с исходным уровнем, а в долгосрочном открытом расширенном исследовании фазы 3 основного клинического исследования концентрация гемоглобина снизилась в среднем на 0,9-1,2 г/дл по сравнению с исходным уровнем в течение 4-летнего периода лечения анирацетамом.
У семи процентов пациентов, получавших анирацетам (10% из них принимали суточную дозу 10 мг), наблюдалось значительное снижение гемоглобина (на >15% от исходного уровня и ниже нижней границы нормы в абсолютном выражении) по сравнению с только 4% пациентов в группе плацебо. Причина падения гемоглобина неизвестна, но, по-видимому, она не связана с кровотечением или гемолизом.
Гемоглобин следует проверить перед началом лечения анирацетамом, в течение первого месяца после начала лечения и периодически в дальнейшем.
Лечение анирацетамом не рекомендуется, если у пациента наблюдается клинически значимая анемия. Если во время лечения у пациента развивается клинически значимая анемия и исключены другие причины, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения анирацетамом.
Удержание жидкости
Периферические отеки — известный эффект препаратов-антагонистов эндотелиновых рецепторов, а также клиническое последствие ухудшения легочной гипертензии и легочной артериальной гипертензии. В плацебо-контролируемых исследованиях частота возникновения периферических отеков была выше у пациентов, получавших 5 или 10 мг анирацетама, по сравнению с группой плацебо (см. раздел [Нежелательные реакции]). В большинстве случаев отек был легкой или средней степени тяжести.
Кроме того, были постмаркетинговые сообщения о задержке жидкости в организме у пациентов с легочной гипертензией в течение нескольких недель после лечения анирацетамом. Пациентам требуются диуретики, ограничение потребления жидкости или, в некоторых случаях, госпитализация из-за сердечной недостаточности. Если у пациента ранее наблюдалась перегрузка жидкостью, перед применением анирацетама следует провести соответствующее клиническое лечение.
При дальнейшем развитии клинически значимой задержки жидкости (с увеличением или без увеличения веса) следует провести дополнительное обследование для уточнения этиологии (например, анирацетам или основная сердечная недостаточность) и, при необходимости, провести специальное лечение или прервать прием анирацетама.
Снижение количества сперматозоидов
В другом 6-месячном исследовании с использованием антагониста эндотелиновых рецепторов (бозентан) оценивалось влияние препарата на функцию яичек у 25 мужчин с легочной гипертензией III и IV функционального класса по ВОЗ и нормальными исходными показателями спермограммы. После 3 или 6 месяцев лечения бозентаном у 25% пациентов наблюдалось снижение количества сперматозоидов не менее чем на 50%. У одного пациента наблюдалось значительное снижение количества сперматозоидов в течение 3 месяцев, и при двух последующих визитах в течение следующих 6 недель количество сперматозоидов оставалось низким. Через два месяца после прекращения лечения бозентаном количество сперматозоидов вернулось к исходному уровню. У 22 пациентов, завершивших 6 месяцев лечения, количество сперматозоидов оставалось в пределах нормы, не наблюдалось изменений в морфологии, подвижности сперматозоидов и уровне гормонов. На основании этих данных и доклинических данных по антагонистам эндотелиновых рецепторов (см. раздел [Фармакология и токсикология]) нельзя исключить, что антагонисты эндотелиновых рецепторов, такие как анирацетам, оказывают негативное влияние на сперматогенез.
Легочная вено-окклюзионная болезнь
Если у пациента развивается острый отек легких во время начальной фазы лечения вазодилататором (например, антагонистом рецепторов эндотелина), следует рассмотреть возможность развития веноокклюзионной болезни легких и, в случае подтверждения, отменить препарат.
Вспомогательные вещества.
Этот препарат содержит лактозу, и существуют редкие генетические проблемы переносимости галактозы. Не принимайте этот препарат пациентам с дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.
[Для беременных и кормящих женщин].
Беременные пациенты
Анрисентан противопоказан женщинам, которые беременны или могут забеременеть. Если препарат применяется во время беременности или если беременность наступила во время применения препарата, пациентка должна быть проинформирована о возможных опасностях для плода. (см. раздел [Противопоказания]).
Кормящие матери
Неизвестно, выделяется ли анирацетам с грудным молоком. Во время приема анирацетама не рекомендуется кормить грудью. Доклиническое исследование на крысах показало, что введение анирацетама матерям с конца беременности до отъема от матери приводило к снижению выживаемости новорожденных мышат (средние и высокие дозы) и влияло на размер и созревание яичек у мышей (высокие дозы). Обнаруженные дозы в 17, 51 и 170 раз превышали максимальную пероральную дозу (10 мг) для человека (низкая, средняя и высокая дозы, соответственно) в мг/мм2.
[Педиатрическая дозировка].
Безопасность и эффективность данного препарата для применения у педиатрических пациентов не установлены.
Гериатрическое использование]
В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях анирацетама 21% пациентов были в возрасте ≥65 лет, а 5% — в возрасте ≥75 лет. Пожилые пациенты (≥65 лет), получавшие анирацетам, продемонстрировали меньшее улучшение дистанции ходьбы, чем более молодые пациенты, однако результаты таких подгрупповых анализов следует интерпретировать с осторожностью. Периферические отеки чаще встречались у пожилых пациентов, чем у молодых.
[Лекарственное взаимодействие].
Исследования in vitro
Исследования с использованием тканей печени человека показали, что анирацетам метаболизируется CYP3A, CYP2C19, 5′-дифосфоглюкозилтрансферазами (UGTs), 1A9S, 2B7S и 1A3S. Эксперименты in vitro показывают, что анрисентан является субстратом для белка-переносчика органических анионов (OATP), а также субстратом (а не ингибитором) P-gp.
Исследования in vivo
Комбинация анирацетама со следующими препаратами не приводит к клинически значимым изменениям воздействия анирацетама.
Кетоконазол
омепразол
Кеторфин
Силденафил или тадалафил
Рифампицин
Совместное применение анирацетама не приводит к изменению экспозиции к
Варфарин
Дигоксин
Кеторфин
Силденафил или тадалафил
Этинилэстрадиол/норетиндрон
Циклоспорин А
Клиническое исследование на здоровых людях показало, что стабильная доза 10 мг анирацетама не оказывает существенного влияния на фармакокинетику однократной дозы этинилэстрадиола или норэтиндрона, входящих в состав комбинированного орального контрацептива (Ortho-Novum 1/35). На основании данного фармакокинетического исследования не ожидается, что анирацетам повлияет на воздействие контрацептивов на основе эстрогена или прогестерона.
В сочетании с циклоспорином А (ингибитором P-gp и OATP) стабильный уровень анирацетама в крови у здоровых добровольцев повышался в 2 раза. Поэтому при совместном приеме с циклоспорином А доза анирацетама должна быть ограничена 5 мг один раз в день (см. раздел [Дозировка]).
раздел). Клинически значимого влияния анрицувана на экспозицию циклоспорина А не наблюдалось (см. раздел [Фармакокинетика]).
После первого совместного приема анирацетама и рифампицина (ингибиторы OATP, сильные индукторы CYP3A и 2C19, индукторы P-gp и UGTs) у здоровых добровольцев экспозиция анирацетама транзиторно увеличилась (примерно в 2 раза). Однако стабильный прием рифампицина не оказал клинически значимого влияния на экспозицию анирацетама на 7-й день после приема. Поэтому коррекции дозы анирацетама при его применении в комбинации с рифампицином не требуется (см. раздел [Фармакокинетика]).
Передозировка].
Опыт передозировки анирацетама отсутствует. Высшая разовая доза анирацетама, применяемая у здоровых добровольцев, составляла 100 мг, а у пациентов с легочной гипертензией — 10 мг один раз в день. У здоровых добровольцев разовые дозы 50 мг и 100 мг (в 5-10 раз превышающие максимальную рекомендуемую дозу) вызывали головную боль, гиперемию лица, головокружение, тошноту и заложенность носа. Тяжелая передозировка может привести к гипотензии, требующей терапевтического вмешательства.
Фармакология и токсикология]
Фармакологические эффекты
Эндотелин-1 (ЭТ-1) является мощным аутокринным и паракринным пептидом. Два подтипа рецепторов (ETA и ETB) совместно регулируют действие ET-1 в сосудистых гладких мышцах и эндотелиальных клетках; основными эффектами ETA являются вазоконстрикция и пролиферация клеток, в то время как основными эффектами ETB являются вазодилатация, ингибирование пролиферации и клиренс ET-1.
У пациентов с легочной гипертензией концентрация ЭТ-1 в плазме крови была увеличена в десять раз и коррелировала с увеличением среднего давления в правом предсердии и тяжестью заболевания. Концентрация ET-1 и мРНК ET-1 была увеличена в 9 раз в легочной ткани пациентов с легочной гипертензией, в основном в эндотелиальных клетках легочной артерии. Эти данные позволяют предположить, что ЭТ-1 может играть важную роль в патогенезе и прогрессировании легочной гипертензии.
Анрисентан является антагонистом рецепторов, который высоко связывается с ETA (Ki=0,011 нМ) и является высокоселективным (>4000-кратным) для ETA по сравнению с ETB, и клинические последствия высокой селективности для ETA неизвестны.
В рандомизированном, позитивном и плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах здоровые люди были разделены на три группы: первая группа получала анирацетам по 10 мг один раз в день, а затем увеличивала до 40 мг один раз в день; вторая группа получала плацебо, а затем перешла на 400 мг моксифлоксацина один раз в день; а третья группа получала только плацебо. При приеме анирацетама 10 мг один раз в день значительного влияния на интервал QTc не наблюдалось. Анирацетам 40 мг удлинял средний QTc с Tmax 5 мс и верхним 95% доверительным интервалом 9 мс. У пациентов, принимающих анирацетам 5-10 мг ежедневно и не использующих сопутствующие ингибиторы метаболизма, значительного удлинения QTc не ожидается.
Токсикологические исследования
Генотоксичность.
Тест на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека для анирацетама был положительным, а тест Эймса и микроядерный тест крысы in vivo (анализ синтеза ДНК) были отрицательными.
Репродуктивная токсичность.
Хроническое применение антагонистов эндотелиновых рецепторов у грызунов может привести к атрофии канальцев яичек и нарушению фертильности.
Дегенерация канальцев яичек наблюдалась у крыс, получавших перорально ≥10 мг/кг/день [в 8 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD)] в течение двух лет, и повышенная частота повреждения яичек наблюдалась у мышей, получавших перорально ≥50 мг/кг/день (в 28 раз больше MRHD) в течение двух лет. В тесте на фертильность у самцов крыс, получавших перорально анирацетам ≥50 мг/кг/день (в 236 раз больше MRHD), наблюдалось влияние на количество сперматозоидов, морфологию сперматозоидов, способность к спариванию и фертильность; при приеме анирацетама>10 мг/кг/день значительного влияния на фертильность не наблюдалось, наблюдалось влияние на сперматозоиды и гистопатологические изменения в семенниках.
Перинатальное пероральное введение анирацетама крысам привело к снижению выживаемости новорожденных (средняя и высокая доза) и повлияло на размер и созревание неонатальных семенников (высокая доза), при этом низкая, средняя и высокая дозы были в 17, 51 и 170 раз больше максимальной клинической пероральной дозы (10 мг), соответственно, экстраполированной на площадь поверхности тела.
Канцерогенность.
В двухлетнем пероральном исследовании канцерогенности начальные дозы 10, 30 и 60 мг/кг/день для крыс в 8-48 раз превышали MRHD, экстраполированные на площадь поверхности тела, а начальные дозы 50, 150 и 250 мг/кг/день для мышей в 28-140 раз превышали MRHD. У крыс доза была снижена до 20 и 40 мг/кг/день на 51-й неделе для средней и высокой доз из-за влияния на выживаемость, и была прекращена на 69-й и 93-й неделях для самцов и самок в группе с высокой дозой, соответственно. Совокупная частота доброкачественных кожных/подкожных базальноклеточных опухолей и базальноклеточных карцином у самцов крыс в группе средних доз (группа высоких доз не была включена в анализ) и частота фиброаденом молочной железы у самцов в группе высоких доз была увеличена. У мышей доза была снижена до 150 мг/кг/день на 39 неделе в группе с высокой дозой и прекращена на 96 неделе (самцы) или 76 неделе (самки). Ни в одной из групп дозирования у мышей не наблюдалось увеличения заболеваемости опухолями, связанного с дозированием.
Фармакокинетика]
Фармакокинетика
Фармакокинетика анирацетама (S-анирацетама) у здоровых людей пропорциональна дозе. Абсолютная биодоступность анирацетама неизвестна. Всасывание анирацетама происходит быстро, пик концентрации наступает примерно через 2 часа после перорального приема как у здоровых людей, так и у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Исследования in vitro показали, что анирацетам является субстратом для P-gp. Анрисентан очень прочно (99%) связывается с белками плазмы. Клиренс анирацетама происходит в основном через внепочечные пути, но относительный вклад метаболизма и билиарного клиренса недостаточно хорошо изучен. В плазме крови AUC 4-гидроксиметил-анрисентана составляет приблизительно 4% от AUC материнского препарата. Превращение S-анрисентана в R-анрисентан in vivo незначительно. Средний пероральный клиренс анирацетама у здоровых людей и у пациентов с легочной гипертензией составил 38 мл/мин и 19 мл/мин, соответственно. Хотя конечный период полураспада анирацетама составляет 15 часов, средняя концентрация анирацетама при стабильном состоянии составляет приблизительно 15% от средней пиковой концентрации, а кумулятивный коэффициент после длительного ежедневного приема составляет приблизительно 1,2, что свидетельствует о том, что эффективный период полураспада анирацетама составляет приблизительно 9 часов. .
Данные in vitro показывают, что концентрации до 300 мкМ анирацетама существенно не ингибируют активность UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 и ферментов цитохрома P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4. Кроме того, исследования in vitro показали, что анирацетам не ингибирует P-гликопротеин (P-gp), рецепторный белок рака молочной железы (BCRP), изоформу-2 белка множественной лекарственной устойчивости (MRP2) или насос экспорта желчных солей (BSEP) при концентрации до 100 мкМ, а также демонстрирует слабое ингибирование in vitro OATP1B3 и котранспортера таурохолата натрия (NTCP) со значениями IC50 47 мкМ. Кроме того, анирацетам не индуцировал MRP2, P-gp и BESP.
На основании данных исследований in vitro ожидаемые клинически значимые концентрации анирацетама мало влияют на транспорт in vitro через BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 или NTCP.
Влияние повторного приема циклоспорина А (100 — 150 мг дважды в день) на фармакокинетику устойчивого состояния анирацетама (5 мг один раз в день) и влияние повторного приема анирацетама (5 мг один раз в день) на фармакокинетику устойчивого состояния циклоспорина А (100 — 150 мг два раза в день) изучалось у здоровых людей. Влияние многократного приема (5 мг один раз в день) анирацетама на фармакокинетику устойчивого состояния циклоспорина А (100-150 мг два раза в день). Cmax и AUC (0- τ) анирацетама увеличивались после повторного приема циклоспорина А (48% и 121% соответственно). Исходя из этих изменений, при назначении циклоспорина А в комбинации с анирацетамом доза анирацетама должна быть ограничена 5 мг один раз в день (см. раздел [Дозировка]). Однако повторный прием анирацетама не оказывает клинически значимого влияния на воздействие циклоспорина А, поэтому при совместном приеме корректировка дозы циклоспорина А не требуется.
Влияние острого и повторного приема рифампицина (600 мг один раз в день) на фармакокинетику анирацетама (10 мг один раз в день) в стабильном состоянии было изучено у здоровых людей. На этапе начального введения рифампицина наблюдалось преходящее увеличение AUC (0- τ) анирацетама (87% и 79% увеличение после первого и второго введения рифампицина, соответственно). Однако после 7 дней приема рифампицина клинически значимого влияния на воздействие анирацетама больше не наблюдалось. Поэтому корректировка дозы при сочетании анирацетама и рифампицина не требуется.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику анирацетама: популяционный фармакокинетический подход был подтвержден у пациентов с легочной гипертензией с клиренсом креатинина от 20 до 150 мл/мин. Легкое или умеренное нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на воздействие анирацетама. Поэтому коррекции дозы анирацетама у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек не требуется. Данные о применении анирацетама у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Исследований по распределению анирацетама при гемодиализе нет.
Поражение печени
Исследований о влиянии предшествующей печеночной недостаточности на фармакокинетику анирацетама не проводилось. Поскольку данные in vivo и in vitro свидетельствуют о том, что клиренс анирацетама в значительной степени зависит от печеночного метаболизма и желчевыделения, ожидается, что печеночная недостаточность окажет значительное влияние на фармакокинетику анирацетама. Применение анирацетама не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Нет информации о применении анирацетама у пациентов с предсуществующей легкой печеночной недостаточностью; однако воздействие анирацетама на таких пациентов может быть повышенным.
Повышенные печеночные трансаминазы
Другие антагонисты эндотелиновых рецепторов (ERA) были связаны с повышением трансаминаз (АСТ, АЛТ), гепатотоксичностью и случаями печеночной недостаточности. Пациенты, у которых после начала приема анирацетама развивается поражение печени, должны быть полностью обследованы на предмет причины поражения печени. Прекратите прием анирацетама, если трансаминазы повышены >5x ULN или если повышение трансаминаз сопровождается повышением билирубина >2x ULN, или если присутствуют признаки или симптомы печеночной недостаточности и можно исключить другие причины.
На основании окончательной популяционной фармакокинетической модели, использующей данные пациентов, получавших анирацетам в клинических испытаниях, можно обнаружить значительную связь между CL/F анирацетама и функцией печени путем оценки общего билирубина. Однако изменение общего билирубина было относительно небольшим.
Хранение]
Хранить при температуре ниже 30℃, в защищенном от света и герметичном месте.
Упаковка
Алюминиево-пластиковая упаковка, 10 таблеток/таблетка х 1 таблетка/коробка.
Срок годности
24 месяца
Стандарт исполнения
Номер официального утверждения】
【Производитель】
Название компании: Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co.
Адрес производства: № 8 Лушань Роуд, Зона экономического и технологического развития Ляньюньган
Почтовый индекс: 222047
Служба поддержки клиентов Тел: 4008285227
Web
Адрес: http://www.hansoh.cn