I. Гонадотропин-рилизинг гормон ГнРГ импульсный насос (гипофизарный насос) лечение определение ГнРГ импульсный насос (гипофизарный насос) лечение представляет собой использование управляемого искусственным интеллектом миниатюрного устройства ввода ГнРГ, через импульсную подкожную инъекцию аналогов ГнРГ, имитируя гипоталамус ГнРГ физиологический паттерн секреции импульса, чтобы эффективно стимулировать гипофиз к секреции гонадотропина, который в свою очередь способствует развитию гонад, секреции Это метод стимуляции гипофиза для секреции гонадотропина, что в свою очередь приводит к развитию гонад, секреции половых гормонов, гаметогенезу и фертильности. (1) Принцип работы пульс-терапии ГнРГ: Половое созревание — необходимый этап перехода от детства к взрослой жизни и процесс, посредством которого биологические особи продвигаются к половой зрелости и обретению фертильности. Начало полового созревания в физиологическом состоянии характеризуется пульсирующим высвобождением ГнРГ во время сна в гипоталамусе, постепенно формируя регулярные пики импульсов ГнРГ с частотой около 60-90 минут/время. Выделение импульсов ГнРГ стимулирует гипофиз к секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), которые в свою очередь побуждают гонады к секреции половых гормонов и гаметогенезу, составляя систему обратной и отрицательной связи для гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Система обратной и отрицательной обратной связи гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Если импульсы ГнРГ секретируются аномально, происходит задержка полового созревания, низкий уровень половых гормонов и даже бесплодие. Среди врожденных нарушений наиболее часто встречается идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (ИГГ). Среди приобретенных факторов у женщин чаще встречается вторичная центральная аменорея. Импульсная терапия ГнРГ проводится с помощью импульсного насоса ГнРГ, искусственно управляемого, регулируемого миниатюрного импульсного насоса, который имитирует секрецию гипоталамических импульсов ГнРГ посредством подкожной инфузии препаратов ГнРГ для достижения процесса полового созревания, содействия развитию гонад и, в конечном итоге, фертильности, что наиболее соответствует физиологической регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Это наиболее соответствует физиологической регуляции гипоталамо-гипофизарной оси. Импульсный насос ГнРГ состоит из 4 частей: системы управления с искусственным интеллектом, содержащей микроэлектронный чип, механической насосной системы, работающей на батарейках, резервуара для лекарства и подключенного к нему устройства для подкожной инфузии. В рабочем состоянии механическая система насоса получает инструкции от системы управления и приводит в движение поршень в резервуаре, чтобы доставить аналог ГнРГ через инфузионную трубку в кожу в заранее заданном положении. (2) История развития импульсной терапии ГнРГ и статус применения Клиническое применение импульсной терапии ГнРГ началось в 1982 году и в основном использовалось для лечения ИГХ. В этот же период был разработан и опробован в клинике отечественный импульсный насос ГнРГ. В начале 21 века был разработан новый импульсный насос с микромоторной технологией и специально разработанной системой управления с искусственным интеллектом, который значительно меньше по размеру и может вводиться регулярно и количественно; частота и доза регулируются; импульсная инфузия быстрая и точная; эксплуатация удобна и безопасна. В настоящее время единственным зарегистрированным за рубежом насосом является микроимпульсный инфузионный насос CRONOFE. Микроимпульсный инфузионный насос Zyklomat, который имеет функцию регулировки времени импульса и дозы, все еще находится на стадии клинических исследований. Клинические данные о пульс-терапии ГнРГ Согласно отечественной и зарубежной литературе, 2-летний уровень сперматогенеза традиционного хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в сочетании с мочеполовым гонадотропином человека (ЧМГ) для лечения пациентов с мужским ИГХ составляет около 30-50%, однако пациенты плохо соблюдают требования, и при длительном применении может возникнуть вторичная недостаточность; для лечения пациентов с женским ИГХ эффект стимулирования развития вторичных половых признаков слабый. Пульс-терапия ГнРГ в большей степени соответствует физиологической картине и значительно превосходит традиционные методы лечения по показателям достигаемости и эффективности. (1) Восстановление гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, эффективно имитирующее начало полового созревания; (2) Значительное увеличение размеров яичек у мужчин, позволяющее крипторхизму опуститься в мошонку; (3) Значительное увеличение размеров яичников и развитие фолликулов у женщин. 2. изменения в гонадальной функции (1) более высокая скорость и качество производства спермы; (2) регулярный овуляторный менструальный цикл; (3) более высокий уровень зачатия; (4) эффективное дополнение методов искусственной репродукции (ВРТ); 3. изменения во вторичных половых признаках (1) проявляется ростом бороды и волос, выдающимися горловыми узлами, толстыми костями и низким голосом; (2) развитие женской груди, тонкая кожа, обильный подкожный жир, широкий таз широкий, и пронзительный голос. 4. качество жизни (физическая форма, плотность костной ткани, удовлетворенность и т.д.) (1) Снижение риска содействия овуляции; (2) Снижение побочных эффектов; (3) Улучшение комплаентности; (4) Улучшение физической формы пациента, плотности костной ткани, сексуальной удовлетворенности. Цели, показания и противопоказания к пульс-терапии ГнРГ 1. Целями пульс-терапии ГнРГ являются имитация физиологического паттерна импульсной секреции ГнРГ гипоталамусом и ручное введение аналогов ГнРГ в определенном ритме пульса для непрерывной инфузии для достижения цели восстановления эндокринной функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. 2. Цели пульс-терапии ГнРГ Краткосрочные цели (≤6 месяцев): (1) восстановление овуляторных менструальных циклов и зачатия у женщин; (2) подтверждение соматической задержки полового созревания (ЗПР) у подростков и индукция начала полового созревания. Долгосрочные цели (>6 месяцев): (1) Продвижение и поддержание вторичных половых признаков (2) Восстановление фертильности (3) Улучшение минеральной плотности костной ткани и профилактика остеопороза 3. Показания Как устройство для непрерывной подкожной инфузии ГнРГ, пульс-терапия ГнРГ в принципе показана всем пациентам с аномальной секрецией импульсов ГнРГ, с неповрежденным гипофизарно-гонадным резервом и желанием иметь детей. Мужчины (1) Пациенты с клинически подтвержденным диагнозом ВГН; (2) Диагностика и лечение КДП. Женщины (1) Пациенты с клинически подтвержденным диагнозом ВГН; (2) Диагностика и лечение КДП (3) Идиопатическая центральная вторичная аменорея, коррекция менструального цикла и содействие беременности; (4) Не страдающие ожирением PCOS, коррекция менструального цикла и содействие беременности. 4. Противопоказания (1) Первичная гонадальная недостаточность; (2) Гипопитуитаризм; (3) Аллергия на препараты импульсной помпы ГнРГ или инфузионные трубки; (4) Сочетание других заболеваний, которые клинические специалисты считают нецелесообразными. V. Пульс-терапия ГнРГ 1. Препараты ГнРГ, используемые в пульс-терапии ГнРГ Гонарелин (молекулярная формула C55H75N17O13) — это химически синтезированный декапептид ГнРГ с пиковой концентрацией в крови в течение 2 минут после внутривенного введения и периодом полураспада 20 минут, что идеально подходит для имитации импульсов ГнРГ. Другие типы аналогов ГнРГ длительного действия обычно используются для вмешательства в нормальную секрецию ГнРГ в гипоталамусе и поэтому не рекомендуются для пульс-терапии. 2. начальная установка для импульсной терапии ГнРГ (1) Конфигурация и установка раствора гонарелина Гонарелин для инъекций, набранный в резервуар и помещенный в импульсный насос ГнРГ в концентрации 200 мкг/мл (600 мкг для 6 доз за один раз), соединенный с инфузионной трубкой и устройством для подкожной инфузии. (2) Начальные настройки дозы и частоты Настройте импульсный насос на 1 импульс каждые 90 минут, 10 мкг на одну подкожную инфузию, всего 16 импульсов в течение 24 часов. (3) Период пробного использования (3-5 дней): наблюдение за побочными реакциями: аллергия, степень ограничения активности, принятие пациентом; оценка эффективности: если после лечения уровень ЛГ и/или ФСГ в сыворотке крови составляет ≥1mIU/мл, это свидетельствует об эффективности импульсов ГнРГ. В этот период пациентки должны получить знания и оперативное обучение, связанное с пульс-терапией. 3.Регулировка дозы импульсной инфузии ГнРГ: принцип корректировки дозы основан на собственном сексуальном опыте (утренняя эрекция, частота эрекции; частота мастурбации, семенная эмиссия, либидо, качество сексуальной жизни, оценка качества жизни), физическом обследовании (распределение волос на лобке, яички, развитие наружных половых органов, оценка развития молочных желез по Таннеру), исследовании половых гормонов (ФСГ, ЛГ, Е2, Т, Р, ПРЛ) и УЗИ гонад. Результаты динамически корректируются и должны отслеживаться каждые 1-3 месяца. Для пациентов мужского пола, получающих лечение более 6 месяцев, следует также провести рутинное исследование спермы. Доза должна корректироваться под руководством медицинского работника и не должна легко изменяться. 4, регулировка частоты входного импульса ГнРГ: общая частота импульса ГнРГ фиксирована на 90 минут, для всех пациентов мужского пола и более 80% пациентов женского пола может иметь идеальный эффект лечения, не нужно регулировать. Однако, для небольшого числа пациенток с МГН фиксированная частота импульсов ГнРГ может только способствовать образованию фолликулов (ЛГ, ФСГ, Е2 в нормальном диапазоне фолликулярной фазы, УЗИ указывает на поликистоз яичников и эндометрий <8 мм) и не может вызвать овуляцию и менструальный поток. Для этой группы пациенток, если ановуляторные менструальные циклы все еще отсутствуют после 6 месяцев лечения с фиксированной частотой, может быть рассмотрен вопрос о частотной пульс-терапии ГнРГ. 5. период элюции препарата перед импульсной терапией ГнРГ (1) Перед импульсной терапией ГнРГ следует прекратить прием ХГЧ, ХМГ, андрогенов или эстроген-прогестиновой заместительной терапии как минимум на 1 месяц. (2) Во время пульс-терапии ГнРГ старайтесь избегать применения препаратов, связанных с половыми гормонами, которые нарушают гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. 6. прекращение лечения (1) исходя из физиологических механизмов и клинического опыта применения, пациенткам рекомендуется оперативно прекратить пульс-терапию ГнРГ в течение 2 месяцев беременности, но существует недостаток доказательной медицинской базы; (2) все пациентки, которые успешно родили ребенка с помощью пульс-терапии ГнРГ и не имеют желания иметь больше детей, могут прекратить пульс-терапию ГнРГ и перейти на заместительную терапию половыми гормонами для поддержания; (3) после 24 месяцев применения по-прежнему пациентки, у которых не происходит развития гонад, должны прекратить импульсную терапию ГнРГ. Импульсная терапия ГнРГ у детей Из-за малого количества клинических отчетов у педиатрических пациентов с МГН до сих пор не хватает клинических исследований вмешательства на больших выборках педиатрических пациентов. Дети и подростки являются особой ключевой популяцией, которая требует более строгого соблюдения научно стандартизированной клинической практики. Отсутствие в настоящее время научных стандартов контроля качества клинического обследования и лабораторных тестов влияет на общую стандартизацию и качество анализируемых данных, поэтому необходимо долгосрочное систематическое наблюдение и контроль, что более полезно для разработки рациональных педиатрических планов лечения. 8. адъювантная пульс-терапия ГнРГ Во время пульс-терапии ГнРГ следует пополнять запас микроэлементов, необходимых для пубертатного развития, соблюдать разумную диету, умеренно заниматься спортом и вести правильный образ жизни. Импульсная терапия ГнРГ повышает тестостерон, который может значительно увеличить плотность костной ткани. Использование добавок кальция или витамина D во время пульс-терапии ГнРГ может улучшить BMD. В литературе сообщалось, что у пациентов с ВГН, которые длительное время не получали лечения, чаще развиваются нарушения обмена глюкозы и липидов, что, в свою очередь, повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. У некоторых пациентов на момент консультации наблюдается низкая самооценка, тревога, депрессия и сопротивление. Необходимо своевременно проводить психологические вмешательства, чтобы помочь пациентам укрепить свою уверенность и лучше сотрудничать с лечением для достижения лучших результатов. Однако в плане психологического вмешательства для пациентов в Китае все еще существует пробел, который требует активного участия психологов.