Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Инструкция по применению диспергируемых таблеток Питавастатин Кальций
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата
Общее название: диспергируемые таблетки питавастатина кальция
Английское название: Pitavastatin Calcium Dispersible Tablets
Ханьюй пиньинь: Пифатинггай Фенсанпиан
Ингредиенты
Активным ингредиентом данного препарата является Питавастатин Кальций.
Химическое название: (+)-Бис{(3R,5S,6E)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-3-хинолинил]-3,5-дигидрокси-6-гептеновая кислота} кальций.
Формула химической структуры такова
Молекулярная формула: C50H46CaF2N2O8
Молекулярная масса: 880,98
【Свойства】.
Данный продукт представляет собой белые или небелые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с одной стороны с надписью, после удаления оболочки остаются белыми или небелыми.
Показания к применению
Гиперхолестеринемия, семейная гиперхолестеринемия.
Меры предосторожности.
1. перед применением необходимо провести адекватное обследование для подтверждения наличия гиперхолестеринемии, семейной гиперхолестеринемии, прежде чем рассматривать возможность применения данного препарата.
2. поскольку опыт применения чистых конгенеров при семейной гиперхолестеринемии отсутствует, рассматривайте применение данного препарата в качестве дополнения к нефармакологической терапии, такой как частичное очищение компонентов ЛПНП крови, только в том случае, если это будет признано необходимым для лечения.
Спецификация]
2 мг
Дозировка]
Этот продукт можно проглотить непосредственно или принять перорально, или же его можно принять перорально после разведения в соответствующем количестве теплой кипяченой воды.
Обычно взрослым следует принимать от 1 до 2 мг перорально один раз в день.
Доза может быть увеличена или уменьшена в зависимости от возраста и терапевтического ответа, а также может быть увеличена в случаях недостаточного снижения уровня холестерина ЛПНП, вплоть до максимальной дозы 4 мг в день.
Меры предосторожности.
1. при назначении пациентам с заболеваниями печени начальная доза составляет 1 мг в день, а максимальная доза — 2 мг в день (см. раздел [Меры предосторожности] [Фармакокинетика]).
2. поскольку побочные явления, связанные с рабдомиолизом, могут возникать при увеличении дозы (уровня в крови), увеличьте дозу до 4 мг, обращая внимание на симптомы, предшествующие рабдомиолизу, такие как повышение уровня CK (CPK), миоглобинурия, мышечная боль и слабость. Дозировка выше 8 мг в зарубежных клинических исследованиях была прекращена в связи с возникновением рабдомиолиза и сопутствующих нежелательных явлений.
3. при назначении пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость гломерулярной фильтрации 30-59 мл/мин/1,73м2 и 15-29 мл/мин/1,73м2, не получающим гемодиализ, соответственно) и болезнью почек в конечной стадии, получающим гемодиализ, начальная доза составляет 1 мг один раз в день, максимальная доза — 2 мг один раз в день.
[Неблагоприятные реакции].
В клинических исследованиях, проведенных до одобрения маркетинга питавастатина кальция в Японии, в 197 из 886 случаев (22,2%) наблюдались побочные реакции. Основные симптомы включали боль в животе, сыпь, вялость, онемение и зуд. В 167 случаях (18,8%) наблюдались аномальные показатели клинических анализов, в основном повышенный γ-ГТП, повышенный CK (CPK), повышенная сывороточная АЛТ (GPT) и повышенная сывороточная АСТ (GOT).
Нежелательные реакции возникли у 1082 (5,4%) из 19 921 субъекта анализа безопасности в постмаркетинговом наблюдении за безопасностью (в конце повторного исследования).
В импортных клинических исследованиях питавастатина кальция в Китае побочные реакции возникли у 23 (10,1%) из 227 пациентов, принимавших питавастатин. Основным их проявлением была желудочно-кишечная дисфункция, которая возникла у 6,3% в группе дозы 2 мг. У 0,9% пациентов во время приема препарата наблюдалось более чем 3-кратное повышение печеночных трансаминаз, а в одном случае (1/109) в группе 4 мг наблюдалось >10-кратное повышение CK.
1. серьезные побочные реакции
1) Рабдомиолиз (частота возникновения неизвестна): может возникнуть рабдомиолиз, характеризующийся мышечной болью, чувством слабости, повышением уровня CK (CPK) и повышением миоглобина в крови и моче. Рабдомиолиз может сопровождаться тяжелой почечной дисфункцией, такой как острая почечная недостаточность, и при ее возникновении следует прекратить прием препарата.
2) Миопатия (частота возникновения неизвестна): может развиться миопатия, поэтому при появлении распространенной мышечной боли, мышечной индурации или выраженном повышении уровня CK (CPK) прием препарата следует прекратить.
3) Печеночная дисфункция, желтуха (менее 0,1%): Возможны печеночная дисфункция и желтуха со значительным повышением АСТ (GOT) и АЛТ (GPT), поэтому следует регулярно проводить функциональные печеночные тесты и при обнаружении любых отклонений от нормы прекратить прием препарата и провести соответствующее лечение.
4) Тромбоцитопения (частота возникновения неизвестна): может возникнуть тромбоцитопения, поэтому следует провести анализ крови, и если обнаружены отклонения от нормы, прием препарата следует прекратить и провести соответствующее лечение.
5) Интерстициальная пневмония (частота возникновения неизвестна): может возникнуть интерстициальная пневмония, поэтому даже если препарат принимается длительное время, при обнаружении лихорадки, кашля, одышки и рентгеновских отклонений в грудной клетке, прием препарата следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение путем введения кортикостероидов и т.д.
6) Иммунная некротизирующая миопатия (частота возникновения неизвестна): поскольку наблюдалось возникновение иммунной некротизирующей миопатии, при адекватном наблюдении и обнаружении отклонений от нормы препарат следует немедленно отменить и провести соответствующее лечение.
2. другие побочные реакции (японские данные).
От 0,1% до 2,0% Менее 0,1% заболеваемость Неизвестные аллергииПримечание 1) Сыпь, зуд крапивница эритема Пищеварительный отрыжка, тошнота, желудочное расстройство жажда, диспепсия, боль в животе, вздутие живота, запор, эндофтальмит, рвота, потеря аппетита, воспаление языка, диарея ПеченьПримечание 2) Повышение AST (GOT), повышение ALT (GPT), повышение гамма-GTP, повышение LDH повышенный билирубин, повышение повышение холинэстеразы, повышение ALP ПочечнаяПримечание 3) Повышение CK (CPK), мышечная боль, ощущение слабости мышечные судороги, повышение миоглобина Психоневрологическая Головная боль, ощущение тяжести в голове, онемение, ощущение головокружения и скованности, сонливость, бессонница Анемия крови Тромбоцитопения, гранулоцитопения, лейкопения, эозинофилия, лейкоцитоз, повышение глобулина Положительный тест на антиглобулины в сыворотке крови Эндокринное снижение тестостерона Снижение альдостерона, повышение альдостерона, повышение АКТГ, повышение кортизола Другие вялость, положительный тест на антинуклеарные антитела Учащенное сердцебиение, усталость, боль в коже, приливы жара, артралгия, отеки, нечеткое зрение, мерцание зрения, заложенность ушей, скрытая кровь в моче, повышение мочевой кислоты, повышение сывороточного К, повышение сывороточного Р, ненормальный вкус, окрашенная моча Выпадение волос Частота в зависимости от одобрения и мониторинга безопасности в совокупности на момент утверждения.
(Примечание 1) В это время прием препарата следует прекратить.
(Примечание 2) Необходимо вести адекватное наблюдение и при любых отклонениях от нормы принимать соответствующие меры, например, прекратить прием препарата.
Примечание 3) Могут возникнуть предшествующие симптомы рабдомиолиза, поэтому следует вести адекватное наблюдение и при необходимости прекратить прием препарата.
3. другие зарегистрированные побочные реакции на препараты статинов
1) В ходе постмаркетингового наблюдения за статинами сообщалось о гипергликемических реакциях, нарушении толерантности к глюкозе, повышении уровня гликированного гемоглобина, новом начале диабета, ухудшении гликемического контроля, а также о гипогликемических реакциях при применении некоторых статинов.
(2) Постмаркетинговый опыт: В ходе постмаркетингового наблюдения за статинами за рубежом были получены редкие сообщения о когнитивных нарушениях, проявляющихся в виде потери памяти, провалов в памяти, спутанности сознания и т.д., которые в основном являются несерьезными и обратимыми реакциями и обычно восстанавливаются после прекращения приема препарата.
Противопоказания]
Применение противопоказано следующим пациентам.
1) Пациенты с предшествующей историей гиперчувствительности к ингредиентам данного препарата.
2) Пациенты с тяжелыми заболеваниями печени или окклюзией желчевыводящих путей. Назначение питавастатина кальция таким пациентам может привести к повышению его уровня в крови и увеличению частоты побочных реакций. Существует также риск дальнейшего ухудшения функции печени (см. пункт [Фармакокинетика]).
3) Пациенты, принимающие циклоспорин: может привести к повышению уровня препарата в крови и увеличению частоты побочных реакций. Могут возникнуть серьезные побочные реакции, такие как рабдомиолиз (см. раздел [Лекарственное взаимодействие] [Фармакокинетика]).
(4) Беременные женщины и женщины, которые могут быть беременны и кормящие (см. пункт [Беременность и лактация]).
Меры предосторожности]
1. Осторожность следует проявлять у следующих пациентов.
1) Пациенты с печеночной недостаточностью или ранее перенесенные заболевания, алкоголики. Питавастатин кальция в основном распределяется и действует на печень и способен еще больше ухудшить ее функцию. Кроме того, сообщалось о предрасположенности алкоголиков к рабдомиолизу.
2) Пациенты с заболеванием почек или предшествующим анамнезом Большинство зарегистрированных случаев рабдомиолиза наблюдаются у пациентов с нарушением функции почек, также было установлено, что при рабдомиолизе может произойти быстрое ухудшение функции почек.
3) Пациенты, принимающие фибраты (бензофибрат и т.д.) и ниацин, подвержены рабдомиолизу (см. пункт [Лекарственное взаимодействие]).
4) Сообщалось, что пациенты с гипотиреозом, пациенты с наследственными заболеваниями мышц (миотонические расстройства и т.д.) или с семейной историей рабдомиолиза, а также пациенты, у которых в прошлом были мышечные расстройства, связанные с приемом лекарств, подвержены рабдомиолизу.
5) Пожилые пациенты (см. раздел [Гериатрическое применение]).
2. важные основные меры предосторожности
При использовании данного изделия необходимо уделить должное внимание следующим моментам.
1) Перед применением данного продукта сначала используйте основную терапию гиперхолестеринемии — пищевую терапию, а также снижение факторов риска ишемической болезни сердца, таких как гипертония, курение, и дальнейшую лечебную физкультуру.
(2) У пациентов с аномальными значениями клинических тестов, связанных с функцией почек, используйте этот препарат только в том случае, если будет признано клинически необходимым сочетать его с фибратами. Существует риск развития рабдомиолиза с быстрым ухудшением функции почек. При необходимости комбинированного приема следует проводить периодические исследования функции почек и немедленно прекратить прием лавастатина кальция, если наблюдается ухудшение функции почек, например, спонтанные симптомы (например, боль в мышцах, слабость), повышение уровня CK (CPK), повышение уровня миоглобина в крови и моче и повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
3) Функцию печени следует проверять как минимум один раз в период от начала приема препарата до 12 недель, а также периодически после этого (например, один раз в шесть месяцев).
4) Во время приема препарата следует регулярно проверять показатели липидов в крови и прекратить прием, если нет реакции на лечение.
3. меры предосторожности при использовании
При выдаче этого препарата пациенту проинструктируйте его, чтобы он принял препарат в упаковке PTP после извлечения его из пластины PTP. Имеются сообщения о серьезных осложнениях, таких как перфорация и осложнения медиастинита из-за случайного введения пластины PTP и прокола твердого рога в слизистую пищевода.
4. другие меры предосторожности
1) Имеются сообщения о случаях иммунной некротизирующей миопатии, характеризующейся проксимальной мышечной слабостью, повышением уровня CK (CPK), невоспалительным некрозом миофибрилл и положительным результатом на анти-HMG-CoA редуктазу (HMGCR) антитела, которые сохраняются даже после прекращения приема препарата, поэтому необходимо тщательно следить за состоянием пациента. Кроме того, имеются сообщения о колонках, показывающих улучшение состояния после приема иммуносупрессивных препаратов (см. раздел [Неблагоприятные реакции]).
(2) Испытания перорального применения у собак (3 мг/кг/день в течение более 3 месяцев и 1 мг/кг/день в течение более 12 месяцев) выявили развитие катаракты. Однако подобные случаи не наблюдались у других животных (крыс, обезьян).
[Для беременных и кормящих женщин].
1. применение беременным женщинам или женщинам, которые могут забеременеть, запрещено. Безопасность применения препарата при беременности не подтверждена. В исследованиях на животных (крысы) при перинатальном и лактационном введении (более 1 мг/кг) самки умирали до и после родов. Смертность самок также наблюдалась в испытаниях органогенеза (0,3 мг/кг или более) на кроликах. Сообщалось о пороках развития скелета плода у крыс, получавших большое количество других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Также сообщалось о врожденных пороках развития плода у людей после приема других ингибиторов HMG-CoA редуктазы в третьем триместре беременности.
2. применение в период лактации запрещено. Исследования на животных (крысы) выявили переход в грудное молоко.
[педиатрическое применение].
Безопасность препарата у детей не подтверждена (нет опыта его применения).
[Гериатрическое использование].
Физиологические функции пожилых пациентов обычно снижены, поэтому при появлении побочных реакций следует снизить дозировку. Сообщалось о случаях рабдомиолиза.
Лекарственное взаимодействие]
Питавастатин кальция почти не метаболизируется печеночным ферментом метаболизма лекарственных средств P450 (CYP) (CYP2C9 имеет минимальный метаболизм).
1. противопоказания к комбинированному применению лекарств (не следует комбинировать)
Название препарата и другие клинические признаки — Механизм управления — Факторы риска Циклоспорин склонен к серьезным побочным явлениям, таким как рабдомиолиз, сопровождающийся быстрым ухудшением функции почек. Из-за повышенного уровня кальция питавастатина в крови, вызванного циклоспорином. (Cmax в 6,6 раза, AUC в 4,6 раза) 2. Меры предосторожности при комбинированном применении (меры предосторожности, которые необходимо соблюдать при комбинировании лекарств)
Название препарата и т.д. Клинические симптомы — Механизм лечения — Факторы риска Бетаблокаторы
Бензафибрат и др. склонны к рабдомиолизу, сопровождающемуся быстрым ухудшением функции почек. Немедленно прекратите прием питавастатина кальция, если вы заметили ухудшение функции почек в виде спонтанных симптомов (боль в мышцах, чувство слабости), повышение уровня CK (CPK), повышение миоглобина в крови и моче и повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Сообщалось, что оба препарата вызывают рабдомиолиз.
Фактор риска: ненормальные показатели клинических тестов, связанных с функцией почек. Фактор риска приема ниацина: наличие заболевания почек. Колестивелам способен снижать уровень питвастатина кальция в крови, поэтому после приема колестивелама должен пройти достаточный промежуток времени до приема питвастатина кальция. Одновременный прием может снизить всасывание питавастатина кальция. Эритромицин способен вызвать рабдомиолиз, сопровождающийся быстрым ухудшением функции почек. При ухудшении функции почек, таком как спонтанные симптомы (например, боль в мышцах, чувство слабости), повышение уровня CK (CPK), повышение миоглобина в крови и моче и повышение креатинина сыворотки крови, немедленно прекратите прием питавастатина кальция. Комбинацию питавастатина не следует назначать в дозах более 1 мг/сут. левомеколь может ингибировать печеночное поглощение этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). при комбинации с рифампицином сообщалось об увеличении Cmax в плазме до 2,0 раз и увеличении AUC до 1,3 раз. Суммарная доза питавастатина не должна превышать 2 мг в сутки.[Передозировка].
Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки следует принять необходимые меры симптоматического и поддерживающего лечения. Гемодиализ существенно не ускоряет клиренс питавастатина из-за связывания большого количества питавастатина с белками плазмы.
Фармакология и токсикология]
Питавастатин кальция предотвращает синтез холестерина в печени путем антагонистического ингибирования лимитирующего фермента HMG-CoA редуктазы, который необходим для синтеза холестерина. В результате повышается экспрессия рецепторов ЛПНП в печени, что приводит к увеличению поглощения ЛПНП из крови в печень и, следовательно, к снижению общего холестерина в плазме. Кроме того, продолжающееся нарушение синтеза холестерина в печени также приводит к снижению секреции VLDL в кровь и, следовательно, к снижению уровня триглицеридов в плазме.
1. ингибирование HMG-CoA редуктазы
Питавастатин кальция оказывал антагонистический блокирующий эффект на HMG-CoA редуктазу в тесте с использованием микросом печени крысы, при этом значение IC50 для блокирующего эффекта составило 6,8 нМ (тест in vitro).
2. ингибирование синтеза холестерина
Питавастатин кальция показал концентрационно-зависимое ингибирование синтеза холестерина в тесте с использованием клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека (HepG2) (анализ in vitro). Кроме того, при пероральном введении эффект ингибирования синтеза холестерина был селективным в печени (крысы).
3. Гиполипидемический эффект
Пероральный прием питавастатина кальция значительно снижал уровень общего холестерина и триглицеридов в плазме крови (собака, морская свинка).
4. ингибирование накопления липидов и гипертрофии эндотелия
Питавастатин кальция ингибировал накопление холестериловых эфиров в макрофагах (мышиные моноглобулярные клетки штамма Yorai), содержащих окисленные ЛПНП (тест in vitro). Кроме того, трансоральное введение также показало значительное ингибирование гипертрофии интимы в модели изнашивания сонной артерии (кролики).
5. Механизм действия
1) Повышение экспрессии рецепторов ЛПНП
Кальций питавастатин способствует экспрессии мРНК рецептора ЛПНП в клетках HepG2, увеличивая связывание, поглощение ЛПНП и катаболизм апоВ (анализ in vitro). Кроме того, при пероральном введении экспрессия рецепторов ЛПНП положительно коррелировала с дозировкой (морская свинка).
2) Эффект, снижающий секрецию VLDL
Пероральное введение питавастатина кальция значительно снижало секрецию VLDL-триглицеридов (морские свинки).
6. влияние на QTc ЭКГ
В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, 4-групповом параллельном и моксифлоксацин-положительном контролируемом исследовании с участием 174 здоровых людей питавастатин кальция в дозах до 16 мг в день (в 4 раза выше максимальной рекомендуемой суточной дозы) не привел к клинически значимому удлинению интервала QTc или изменению частоты сердечных сокращений.
7. неклиническая токсикология
1) Канцерогенность, мутагенность, нарушение репродуктивной функции
В 92-недельном исследовании канцерогенности у мышей, получавших питавастатин в максимально допустимой дозе 75 мг/кг/день, максимальная системная экспозиция (на основе AUC) была в 26 раз выше, чем при максимальной клинической дозе 4 мг/день, а опухолей, связанных с приемом препарата, не возникало. В 92-недельном исследовании канцерогенности на крысах частота возникновения опухолей фолликулярных клеток щитовидной железы значительно увеличивалась при дозе 25 мг/кг/день (в 295 раз больше максимальной дозы для человека 4 мг/день на основе системного воздействия AUC) при приеме питавастатина в дозах 1, 5 и 25 мг/кг/день. В 26-недельном исследовании канцерогенности у трансгенных мышей (Tg rasH2), получавших питавастатин в дозе 30, 75 и 150 мг/кг/день с пищей, клинически значимых опухолей обнаружено не было. Питавастатин не был мутагенным в тесте Эймса с или без метаболической активации Salmonella typhimurium и Escherichia coli, в микроядерном тесте на мышах после однократного и многократного дозирования на крысах, в тесте непрограммированного синтеза ДНК на крысах и в тесте кометы на мышах. В тесте хромосомных аберраций хромосомные аберрации наблюдались только при самой высокой дозе, и эта доза также вызывала высокий уровень цитотоксичности. Питавастатин вводился перорально в дозе 10 мг и 30 мг/кг/день самцам и самкам крыс, соответственно, и системная экспозиция была в 56 и 354 раза выше, чем клиническая экспозиция (на основе AUC) 4 мг/день, соответственно, без негативного влияния на фертильность. В исследовании фертильности кроликов, которым вводили питавастатин, самцы и самки кроликов, получавшие 1 мг/кг/день (в 30 раз больше клинической системной экспозиции 4 мг/день на основе AUC) и более высокие дозы, погибли. Хотя причина смерти не была установлена, у кроликов наблюдались визуальные признаки нефротоксичности (побеление почек), свидетельствующие о возможной анемии. Низкие дозы (в 15 раз превышающие воздействие на весь организм человека) не показали значительной токсичности у взрослых мужчин и женщин. Однако наблюдалось снижение имплантации, увеличение реабсорбции и снижение жизнеспособности плодного помета.
2) Токсичность центральной нервной системы
Васкулопатия ЦНС, характеризующаяся периваскулярным кровоизлиянием, отеком и инфильтрацией периваскулярного пространства мононуклеарными клетками, наблюдалась в экспериментах с другими подобными препаратами у собак. У собак при уровне концентрации препарата в плазме крови, примерно в 30 раз превышающем средний уровень препарата, принимаемого в максимальной рекомендованной дозе у людей, химически подобные аналоги вызывали дозозависимые дегенеративные поражения зрительного нерва (валлеровская дегенерация ретинальных волокон геникулярного нерва). В отличие от этого, при использовании питавастатина не наблюдалось валлеровской дегенерации. Катаракта и помутнение хрусталика наблюдались при терапевтической дозе 1 мг/кг/день (9-кратный уровень клинического воздействия, основанный на максимальной дозе AUC для человека 4 мг/день), применяемой собакам в течение 52 недель.
Фармакокинетика]
1. Фармакокинетический профиль у здоровых взрослых
1) Концентрации в крови после однократного приема пероральной дозы
Пролекарство и его основной метаболит, эндосомы, преимущественно присутствовали в плазме крови при однократном пероральном приеме питавастатина кальция в дозах 2 мг и 4 мг у каждого из шести здоровых взрослых японских мужчин натощак. фармакокинетические параметры пролекарства после приема 2 мг представлены в таблице ниже. Влияние пищи на фармакокинетику пролекарства заключалось в том, что задержка Tmax и снижение Cmax происходили при однократном приеме постпрандиальной дозы по сравнению с однократным приемом натощак, но существенной разницы между до- и постпрандиальным приемом по AUC не было.
Tmax (час) Cmax (нг/мл) AUC (нг.час/мл) Постпрандиальный 0.826.158.8 Постпрандиальный 1.816.854.3
В клиническом исследовании I фазы применения питавастатина кальция в диапазоне доз от 1 до 8 мг у здоровых взрослых китайских мужчин, по сравнению с японцами, любая из доз питавастатина быстро поступала в плазму после приема и распадалась двух- или трехфазным образом после достижения максимальных концентраций в крови, хотя концентрации в крови были несколько ниже. В этом исследовании не было обнаружено существенных различий в фармакокинетических параметрах между китайцами и японцами, также не было выявлено влияния диеты на фармакокинетические параметры.
2) Концентрации в крови при многократном пероральном приеме
Шесть здоровых взрослых японских мужчин принимали питавастатин кальций 4 мг перорально один раз в день после завтрака и повторяли дозировку в течение 7 дней подряд. Фармакокинетические параметры представлены в таблице ниже. Повторная дозировка вызвала минимальные изменения с T1/2 приблизительно 11 часов.
Tmax (час) Cmax (нг/мл) Cmin (нг/мл) AUC (нг.ч/мл) T1/2 (час) День 1 дозирования 1.755.61.417410.5 День 7 дозирования 1.159.52.222111.6 Кроме того, когда питавастатин кальция 2 мг назначался перорально один раз в день в течение 5 дней подряд 6 пожилым людям против 5 не пожилых людей Значительных различий в фармакокинетических параметрах между двумя группами не было.
В клиническом исследовании фазы I, включавшем 7 последовательных дней перорального многократного приема питавастатина кальция в диапазоне доз 1-4 мг у здоровых взрослых китайских мужчин, питавастатин достигал устойчивого состояния на 2-3 день приема с незначительным накоплением. В этом исследовании не было обнаружено существенных различий в фармакокинетических параметрах между китайцами и японцами.
2. фармакокинетические характеристики у пациентов с печеночной дисфункцией
1) Пациенты с циррозом печени (неяпонские данные)
У 12 пациентов с циррозом и 6 здоровых взрослых, принимавших однократную пероральную дозу питавастатина кальция 2 мг, концентрация в плазме крови была в 1,3 раза выше у пациентов с классом А по Чайлд-Пью с Cmax и в 1,6 раза выше по AUC и в 2,7 раза выше у пациентов с классом В по Чайлд-Пью с Cmax и в 3,9 раза выше по AUC по сравнению со здоровыми взрослыми.
2) Жирная печень (японские данные)
Шесть пациентов с печеночной дисфункцией (жировая печень) против шести пациентов с нормальной функцией печени получали питавастатин кальций 2 мг перорально один раз в день в течение 7 дней подряд, при минимальном влиянии на динамику препарата.
3. фармакокинетические характеристики у пациентов с нарушением функции почек (японские данные)
У 6 пациентов с гиперхолестеринемией с нарушением функции почек (креатинин крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы) по сравнению с 6 пациентами с гиперхолестеринемией с нормальной функцией почек пероральный прием питавастатина кальция 2 мг один раз в день в течение 7 дней подряд привел к концентрации в плазме крови на 7-й день приема препарата, которая была в 1,7 раза выше у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, при этом Cmax была в 1,7 раза выше, а AUC — в 1,9 раза выше.
4. Лекарственное взаимодействие
1) Тесты in vitro
Питавастатин кальция не влиял на метаболизм толуолсульфонилмочевины, субстрата для CYP2C9, или тестостерона, субстрата для CYP3A4, в тесте на повреждение модельного субстрата для класса молекул CYP. Кроме того, полипептид OATP1B1 (OATP-C/OATP2), транспортирующий органические анионы, участвовал во внутрипеченочном поглощении кальция питавастатина, которому препятствовали циклоспорин, эритромицин и рифампицин.
2) Клинические испытания
(1) Циклоспорин (бактериоцин) (японские данные)
У 6 здоровых взрослых мужчин питавастатин кальций 2 мг назначался перорально один раз в день в течение 6 дней. За 1 час до приема питавастатина кальция на 6-й день была введена однократная пероральная доза циклоспорина (бактериоцина) 2 мг/кг, и концентрация питавастатина в плазме крови увеличилась до 6,6-кратной Cmax и 4,6-кратной AUC.
(2) Эритромицин (неяпонские данные)
У 18 здоровых взрослых эритромицин 500 мг принимали внутрь 4 раза в день в течение 6 дней, а утром 4-го дня принимали 4 мг питавастатина кальция в комбинации с питавастатином кальция, что увеличило Cmax питавастатина в плазме в 3,6 раза и AUC в 2,8 раза по сравнению с одним только питавастатином кальция.
(3) Рифампицин (неяпонские данные)
У 18 здоровых взрослых рифампицин 600 мг назначался перорально один раз в день в течение 15 дней, а при сочетании с 4 мг питавастатина кальция один раз в день в дни 11-15, Cmax питавастатина в плазме увеличилась в 2,0 раза, а AUC увеличилась в 1,3 раза по сравнению с питавастатином кальция.
(4) Бетаблокаторы (неяпонские данные)
24 здоровых взрослых принимали питавастатин кальций 4 мг перорально один раз в день в течение 6 дней. При совместном приеме фенофибрата или гемфиброзила в течение 7 дней, начиная с 8-го дня, концентрация питавастатина в плазме (AUC) увеличивалась в 1,2 раза при совместном приеме с фенофибратом и в 1,4 раза при совместном приеме с гемфиброзилом.
5. выделение с мочой (японские данные)
Выведение с мочой однократных пероральных доз питавастатина кальция 2 мг и 4 мг у каждого из 6 здоровых взрослых мужчин было низким: менее 0,6% для пролекарства и менее 1,3% для эндосом, и менее 2% в целом. Скорость выведения с мочой пролекарств и эндосом у шести здоровых взрослых японских мужчин, принимавших один раз в день перорально питавастатин кальция 4 мг в течение 7 дней подряд, не увеличивалась от первой дозы до 7-го дня приема и быстро снижалась при прекращении приема.
6. метаболизм
Питавастатин кальция метаболизируется in vivo путем циклизации до лактонных тел, бета-окисления боковой цепи, гидроксилирования хинолинового кольца и лактонизации глюкуронида или аминоэтансульфоновой кислоты и выводится в основном с фекалиями (крыса, собака). У людей пролекарство и его основной метаболит, лактосомы, были обнаружены в крови; другие метаболиты, такие как производные пропионовой кислоты и 8-позиционные гидроксилаты, были обнаружены только в очень небольших количествах. Аналогичным образом в моче были обнаружены лишь очень небольшие количества пролекарств, лактонов, дегидролактонов, 8-сайтовых гидроксилатов и их лигандов.
7. ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты
Питавастатин кальция лишь в редких случаях метаболизировался в ходе метаболических тестов с использованием микросом печени человека и в основном вырабатывался CYP2C9 в виде 8-сайтового гидроксилата (тесты in vitro).
8. связывание белков плазмы
Степень связывания кальция питавастатина с белками плазмы высокая: 99,5%-99,6% с человеческой плазмой и 4% сывороточного альбумина человека, и 94,3%-94,9% с 0,06% человеческого альфа-1 кислого гликопротеина (тест in vitro).
Хранение]
Хранить в тени и герметично закрыть.
Упаковка
Полиамид/алюминий/ПВХ холодного прессования твердые фармацевтические ламинированные твердые таблетки и фармацевтическая алюминиевая фольга, 6 таблеток/коробка, 12 таблеток/коробка, 7 таблеток/коробка, 14 таблеток/коробка, 10 таблеток/коробка, 20 таблеток/коробка, 28 таблеток/коробка.
[Дата истечения срока действия].
12 месяцев
【Стандарт исполнения】 【Стандарт
【Номер разрешения】
Государственный сертификат подлинности наркотиков H20130115
[Лицензиат по маркетингу лекарственных средств
Название: Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co.
Зарегистрированный адрес: № 800 Восточный проспект Синьчан, улица Юлин, уезд Синьчан, провинция Чжэцзян
Почтовый индекс: 312500
Контакт: Горячая линия продаж (0575)86096832 Телефон для жалоб (0575)86098209
Факс: (0575)86096898
Веб-сайт: www.jingxinpharm.com
【Производитель】
Название компании: Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co.
Адрес производства: № 800 Восточный проспект Синьчан, улица Юлин, уезд Синьчан, провинция Чжэцзян
Почтовый индекс: 312500
Контакт: Горячая линия продаж (0575)86096832 Телефон для жалоб (0575)86098209
Факс: (0575)86096898
Веб-сайт: www.jingxinpharm.com