При большинстве генетических заболеваний лечение затруднено. Однако для некоторых генетических заболеваний существуют специфические методы лечения, поскольку их патогенез ясен, например, при определенном типе глутаровой ацидурии добавление рибофлавина в организм может привести к полной ремиссии заболевания. Идеальным методом лечения всех генетических заболеваний является изменение генов пациента, то есть генная терапия, но генная терапия требует длительного и дорогостоящего пути от фундаментальных исследований до клинических. Даже потратив деньги, не всегда удается получить хороший результат. В результате государственная поддержка генной терапии практически отсутствует, особенно в отношении болезни Кеннеди, которая является сиротским заболеванием из-за крайне низкой заболеваемости. Хорошо то, что по сравнению с большинством генетических заболеваний, болезнь Кеннеди, можно сказать, имеет некоторые относительные стратегии лечения, потому что ее механизмы более четко определены. Причиной болезни Кеннеди является мутация в гене андрогенного рецептора (AR), в результате чего он связывается с андрогенами (тестостероном) и перемещается из цитоплазмы в ядро, где может выполнять некоторые физиологические функции, но в конечном итоге не очищается ядром, где при электронной микроскопии можно увидеть большое количество телец включения, что приводит к токсичности и дегенеративному апоптозу клеток нейронов. Зная это, легко понять, почему раннее лечение андрогенными добавками не дает результата. Это связано с тем, что причиной КД является не андрогенный дефицит, а аномалии в структуре АР, и чем больше используется андрогенная добавка, тем больше она приводит к ускорению патологического процесса. Подавляя андрогены в организме, теоретически можно затормозить этот патологический процесс, тем самым замедляя прогрессирование заболевания, что и является механизмом терапии андрогенной супрессии. Андрогеноподавляющая терапия в широком смысле включает в себя как лекарственные препараты (леупролид), так и хирургическое вмешательство (дебулирование), но поскольку хирургическое дебулирование необратимо, и существуют огромные этические проблемы, единственное лечение, которое действительно доступно в клинике — это лекарственные препараты. Основной процесс исследования лекарственных препаратов: фундаментальные исследования (испытания на клетках или животных) — клинические исследования (фаза 1) — клинические исследования (фаза 2) — клинические исследования (фаза 3) -Клинические исследования (фаза 4), что относится ко всем препаратам. Исследования на животных показали, что леупролид обеспечивает полную ремиссию клинических симптомов и нормализацию продолжительности жизни у трансгенных крыс с КД до уровня клинического излечения, что является крайне желательным результатом. Поскольку сам леупролид используется в клинической практике уже более 20 лет и в принципе безопасен для внутренних органов (печени и почек), нет необходимости в проведении клинических испытаний фазы 1. До начала Фазы 2 было проведено несколько открытых исследований леупролида для лечения КД, все они показали, что в некоторых случаях леупролид может задерживать прогрессирование заболевания. Все исследования фаз 2, 3 и 4 были рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми и поэтому научно обоснованными и заслуживающими доверия. В 2009 году в журнале Ann Neurol было опубликовано первое исследование фазы 2 лейпролида для лечения КД. Результаты показали, что леупролид значительно улучшил патологические отклонения (внутриядерные тела включения) у пациентов с КД, и что группа леупролида имела лучшие показатели глотания и клинические показатели по сравнению с контрольной группой, причем различия были значительными. В 2010 году в престижном журнале Lacet Neurol было опубликовано соответствующее клиническое исследование фазы 3 (JASMITT), которое имело больший размер выборки и использовало только тест с бариевой пищей. оценить влияние леупролида на функцию глотания у пациентов с КД. Результаты показали отсутствие общей разницы между двумя группами после 1 года лечения, однако в группе леупролида наблюдалась тенденция к улучшению, а анализ подгрупп показал, что у пациентов с небольшой продолжительностью заболевания и ранней диагностикой функция глотания значительно улучшилась по сравнению с контрольной группой. На сегодняшний день леупролид остается наиболее хорошо документированным и клинически хорошо изученным препаратом для лечения КД. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что леупролид очень эффективен в исследованиях на животных и менее эффективен в исследованиях на людях, чем в исследованиях на животных, но все же есть доказательства замедленного прогрессирования, и чем раньше назначается препарат, тем он эффективнее. Лично я думаю, что причины этих явлений следующие: 1. внутренняя среда человека отличается от внутренней среды животных; 2. абсолютный период исследований на животных и людях обычно составляет 1 год, но относительный период для людей намного короче; 3. человеческий организм обладает сильной компенсаторной способностью, и когда появляются клинические симптомы, такие как слабость, 30-50% двигательных нейронов уже дегенерированы и апоптотичны, а если диагноз окончательно подтверждается после длительного лечения, то процент дегенерированных нейронов фактически составляет Доля дегенерированных нейронов часто достигает 80%, а двигательные нейроны не могут быть восстановлены, поэтому лекарства могут защитить только недегенерированные нейроны, вот почему чем раньше применяются лекарства, тем лучше результаты. 4. Хотя результаты клинических испытаний третьей стадии не идеальны, индекс оценки слишком единый, и для оценки функции глотания пациента используется только тест с бариевой пищей, а оценка функции конечностей отсутствует. В отличие от этого, на ранней стадии КД в основном страдает функция проксимальных конечностей, а глотание затрагивается только на поздней стадии, поэтому трудно полностью отразить общую эффективность леупролида с точки зрения экспериментального дизайна. Конечно, сам леупролид имеет серьезные побочные эффекты, проявляющиеся на ранних стадиях климактерического синдрома, когда пациенты могут испытывать такие неприятные ощущения, как тревога, приливы жара, шум в ушах и ночная потливость, и долгосрочные негативные эффекты, главным образом, на фертильность и сексуальную функцию, к тому же препарат относительно дорогой. Однако все эти побочные эффекты исчезают после прекращения приема препарата и являются обратимыми. Недавнее открытое исследование в журнале Neurology, посвященное небольшой выборке кленбутерола для лечения КД, похоже, показывает, что кленбутерол улучшает двигательную функцию у пациентов с КД. Это единственное клиническое исследование препарата, отличного от леупролида, в отношении КД. Кленбутерол — это бета2-агонист, который избирательно расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и используется для лечения астмы. Кленбутерол, с другой стороны, широко известен как «протеин для худых», который увеличивает синтез белка и улучшает сухую мышечную массу у животных. Исследования показали, что применение 0,04 мг кленбутерола в день Он улучшил способность к 6-минутной ходьбе примерно на 12% через 3 и 12 месяцев, но не улучшил мышечную силу или показатели ALS-FRS, а также привел к значительному повышению уровня мышечных ферментов в крови. Лично я вижу несколько проблем в этом исследовании: 1. бессрочный дизайн; 2. оно только принудительно увеличивает синтез мышц и не устраняет причину КД, т.е. повреждение двигательных нервных клеток, иннервирующих мышцы; 3. тест на 6-минутную ходьбу больше зависит от субъективных факторов, таких как эмоции, и менее объективен, чем показатели мышечной силы и шкалы; 4. степень улучшения в тесте на 6-минутную ходьбу через 3 месяца аналогична степени улучшения через 12 месяцев. 5. оценка мышечной силы и двигательной функции не улучшилась; 6. повышение уровня CK указывает на усиление повреждения мышц. Теоретически этот препарат должен оказывать эффект увеличения мышечной силы и улучшения атрофии мышц у всех пациентов с миастенией и миастенией гравис, но нет достаточных доказательств того, что он задерживает прогрессирование заболевания. По этим причинам я лично считаю, что необходимо провести более научное и крупное рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Поскольку данное исследование не является клиническим исследованием фазы 2 или фазы 3, пациентам не рекомендуется самостоятельно принимать кленбутерол. Клинические исследования производных куркумина продолжаются, и их результаты еще не опубликованы. Для KD существует еще одна терапевтическая мишень — белки теплового шока. Это происходит потому, что в отсутствие андрогенов АР образует стабильную связь с белками теплового шока в цитоплазме, а когда андрогены попадают в клетку, АР отделяется от белков теплового шока, связывается с андрогенами и перемещается в ядро. Если заставить АР сильнее связываться с белками теплового шока, можно остановить патологический процесс КД, и исследования в этом направлении находятся на начальной стадии.