В 1968 году американский врач Кеннеди сообщил о сцепленном с полом генетическом заболевании с клиническим преобладанием атрофии и слабости проксимальных мышц конечностей и языка. Позже это заболевание стало называться Х-сцепленной спинальной и бульбарной мышечной атрофией (SBMA), также известной как болезнь Кеннеди (KD).
[Этиология и патогенез].
Сцепленное с полом наследование КД определяет расположение его причинного гена на Х-хромосоме. В 1991 году Ла Спада и др. выявили аномально длинный CAG-повтор в первом экзоне гена AR у пациентов с КД. У здоровых людей количество повторов варьировалось от 11 до 33, в среднем 21, в то время как у пациентов с КД количество повторов варьировалось от 38 до 72, в среднем 46. В Японии, нашем соседе, количество CAG у здоровых людей варьировалось от 14 до 32 (21±3) раз, в то время как у пациентов с КД количество CAG варьировалось от 44 до 50 (47±3) раз. У трансгенных мышей, содержащих 97 CAG-повторов, могли проявляться клинические признаки и патологические особенности, сходные с таковыми при КД, причем имелись половые различия. Это подтверждает, что амплификация последовательности CAG-повтора гена AR ответственна за KD.
В отечественной и зарубежной литературе показано, что, подобно другим заболеваниям, связанным с тринуклеотидными повторами, количество CAG-повторов у пациентов с КД обратно коррелирует с возрастом начала заболевания, т.е. чем выше количество CAG-повторов, тем раньше возраст начала заболевания. Однако нет значительной связи между последовательностями CAG-повторов и скоростью и тяжестью прогрессирования заболевания, что связано с продолжительностью болезни пациента. Кроме того, не существует значительной ранней генетической презентации KD, и количество последовательностей CAG-повторов существенно не различается между поколениями.
Ген AR кодирует AR, регулятор транскрипции целевой ДНК, связанный с лигандом, который включает аминоконцевой, карбоксиконцевой и центральный сегменты.
AR находится в цитоплазме до связывания со своим лигандом, андрогеном, и образует стабильную связь с молекулярным белком-компаньоном. Когда андроген попадает в клетку и связывается с АР, он заставляет АР перемещаться в ядро и связываться с целевой ДНК для осуществления транскрипционной регуляции. Это его нормальный физиологический процесс.
Поскольку у большинства пациентов с КД имеются симптомы гипоандрогенизма, ранее считалось, что мутации в гене AR приводят к снижению функции кодируемого им AR. Однако функциональный анализ мутировавшего АР показал, что его способность связывать гормоны, способность к вытеснению и физиологические функции не отличаются от таковых у нормального рецептора. Более того, лечение андрогенами трансгенных крыс KD не улучшает течение болезни, а скорее ухудшает симптомы миастении гравис. Андрогенная терапия у пациентов с КД также оказалась неэффективной.
Общей патологической особенностью пациентов с КД и трансгенных крыс с КД является наличие аномальных внутриядерных включений в остаточном двигательном нейроне (ДН). Общей патологической особенностью пациентов с КД и трансгенных крыс с КД является наличие аномальных внутриядерных включений в оставшемся двигательном нейроне (ДН). Иммуногистохимические исследования показали, что основным компонентом телец включения является разрушенный аминоконцевой участок AR. Неспособность этих телец включения к деградации предполагает, что мутантные белки аномально кластеризуются в ядре, что может быть основной причиной гибели нейронов.
Точный патогенез КД до конца не изучен, и было предложено несколько гипотез образования внутриядерных телец включения и их воздействия на клетки. Было высказано предположение, что глутамин является целевым сайтом для действия глутаминилтрансферазы, и что при увеличении Poly Q мутантный АР становится донором глутамина, с которым глутаминилтрансфераза в мозге образует нерасщепляемый связывающий белок, что приводит к токсичности нейронов. Также было высказано предположение, что усиленный Poly Q токсичен для нейронов за счет образования ионами водорода кольцевых b-связей, которые затем обеспечивают неспецифическое связывание между транскрипционными факторами с образованием неразрушаемых тел включения. В некоторых животных моделях наблюдается снижение уровня нефосфорилированной тяжелой цепи нейрофиламента (NF-H) в поврежденных нейронах.
heavy (NF-H) снижается, что говорит о возможном нарушении аксонального транспорта клеток. В заключение следует отметить, что патогенез КД может включать множество механизмов, таких как апоптоз, аксональный транспорт, цитопротекция и транскрипционная регуляция. Исследования на животных показали, что андрогены могут приводить к ядерной транслокации мутантных АР и образованию внутриядерных тел включения. Каким бы ни был механизм, он достигается за счет связывания андрогенов с мутантными АР.
Патология]
Общей патологией КД является обширная редукция двигательных нейронов ствола головного и спинного мозга с легким глиозом. Ли и др. изучали сенсорную невропатологию у пациентов с КД. обнаружили, что количество крупных миелинизированных волокон было снижено как в центральных сегментах (задние корешки L4, задние канатики L4, T7 и C6), так и в периферических сегментах (тучные нервы), в то время как мелкие миелинизированные и немиелинизированные волокна были сохранены, а демиелинизация и аксональная атрофия преобладали. Патология спинальных ганглиев показала уменьшение количества крупных клеток и увеличение количества мелких клеток, без существенного изменения общего количества нервных клеток. Мышечная патология у пациентов с КД носит неспецифический и нейрогенный характер, проявляясь умеренной или тяжелой атрофией мышечных волокон, с фасцикулярным распределением атрофированных волокон и видимым гистогенезом. Наблюдается увеличение интерстициального жира в мышечных волокнах без воспалительной клеточной инфильтрации.
Характерным патологическим признаком КД является наличие аномальных ядерных тел включений в оставшихся двигательных нейронах ствола головного и спинного мозга и в некоторых висцеральных клетках. Иммуногистохимические исследования показали, что основным компонентом ядерных телец включения является разрушенный мутировавший аминоконцевой участок AR.
Клиническая картина
Пациенты с КД — все мужчины и имеют положительный семейный анамнез, что соответствует Х-сцепленному типу наследования, хотя в некоторых случаях семейный анамнез может быть неочевиден. Возраст начала заболевания — средний, но есть семьи с молодым началом заболевания. Клинические проявления делятся на два аспекта: неврологический и эндокринный.
1. неврологический.
Симптомам мышечной слабости предшествует длительная история болезненных мышечных спазмов у многих пациентов, преимущественно ночью или после напряженной деятельности, и наиболее выраженных в гастрокнемиальной мышце.
Чаще всего мышечная слабость появляется в проксимальных отделах двух нижних конечностей, причем, по данным Atsuta, в 70,5% случаев начальным симптомом была проксимальная слабость в обеих нижних конечностях. Среди 27 пациентов, о которых сообщили Lu et al. в Китае, было 20 случаев с проксимальным началом заболевания обеих нижних конечностей. Пациенты жаловались на трудности при подъеме по лестнице и трудности при вставании после сидения на корточках. Заболевание прогрессирует медленно и может постепенно перейти на проксимальные концы обеих верхних конечностей. Пациенты жалуются на трудности при поднятии обеих рук и удержании тяжелых предметов, генерализованную пульсацию в теле. У пациентов с более длительным течением заболевания может развиться атрофия мышц проксимальных отделов конечностей. Тонкие движения, такие как письмо, застегивание и держание палочек, в основном нормальные, что говорит о том, что у пациента хорошая дистальная мышечная сила. Продолжительность заболевания составила 6,41±3,27 лет у 27 пациентов, учтенных ЛУ, а балл по шкале Аппеля, отражающий степень нарушения двигательных функций, составил 35,93±3,53 (от 30 до 45). В целом, степень нарушения двигательных функций была не тяжелой.
При осмотре преобладают признаки нижнего двигательного нейрона: утиная походка, слабость проксимальных конечностей, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов и отрицательные патологические рефлексы, такие как барорефлекс, хотя у некоторых пациентов могут быть признаки верхнего двигательного нейрона, такие как пальмарные и нижнечелюстные рефлексы.
Атрофия и фибрилляция мышц языка могут проявиться через один-два года после начала заболевания. По данным литературы, примерно у 10% пациентов атрофия мышц языка является начальным симптомом. В отличие от болезни двигательных нейронов (БДН), у пациентов с КД наблюдается тяжелая атрофия мышц языка, но ранняя функция мяча хорошо сохранена. Обычно проходит от 10 до 20 лет после начала заболевания, прежде чем развиваются дизартрия, захлебывание водой или дисфагия. Поскольку большинство пациентов в конечном итоге умирают от пневмонии вследствие аспирации, дисфункция клубочков, хотя и не очевидная на ранних стадиях заболевания, является важным признаком того, что болезнь достигла продвинутой стадии, и часто предвещает наступление терминальной стадии.
Пациенты обычно не жалуются на сенсорные нарушения, и при осмотре глубина ощущений в основном нормальная. Однако электрофизиологическое исследование выявляет значительное аксональное повреждение сенсорных нервов. Соматосенсорный вызванный потенциал (SEP)
SEP (соматосенсорный вызванный потенциал) часто свидетельствует о повреждении глубокого сенсорного проводящего пути.
2. Эндокринная система.
У некоторых пациентов наблюдаются симптомы гипофункции андрогенов, такие как бесплодие, олигоспермия или азооспермия, гинекомастия.
Распространенность эндокринных отклонений, таких как сахарный диабет, у пациентов с КД выше, чем в нормальной популяции. Обычно у пациентов наблюдаются нарушения липидного обмена, в частности, повышенное содержание триглицеридов. Повышение уровня мочевой кислоты в крови также часто встречается, но явных симптомов подагры обычно нет. Уровень тироксина обычно нормальный.
У женщин-носителей, как правило, не наблюдается значительной мышечной атрофии или слабости. Однако у женщин-носителей заболевания отмечались очень легкие клинические или субклинические проявления, такие как легкая атрофия мышц языка, аномалии ЭМГ и повышение уровня мышечных ферментов. Часто эти симптомы настолько слабые, что их невозможно заметить. Пациенты также не обращаются за медицинской помощью в связи с этими симптомами.
Как и при других нарушениях, связанных с повторяющимися последовательностями CAG, количество последовательностей CAG у пациента обратно пропорционально времени появления симптомов миастении гравис. То есть, чем выше число последовательностей CAG, тем раньше наступление. Однако нет значительной корреляции между количеством последовательностей CAG и степенью нарушения двигательной функции, которая связана с длительностью заболевания, т.е. чем дольше начало заболевания, тем больше нарушена двигательная функция.
Статистика 227 пациентов с КД, проведенная Atsuta et al., показала, что время от начала заболевания до возникновения потребности в поддержке составляет 5 лет, время до возникновения дизартрии — 6 лет, а время до возникновения дисфагии — 10 лет, при этом общая продолжительность заболевания составляет примерно 20-30 лет, до наступления смерти от дыхательной недостаточности или аспирационной пневмонии вследствие бульбарного паралича. Средний возраст наступления смерти у пациентов с КД на 10-15 лет ниже, чем в общей популяции.
Лабораторные исследования]
Уровень креатинкиназы (CK) в сыворотке крови значительно повышен, а у некоторых пациентов повышен уровень аланин-аминотрансферазы (ALT) и лактатдегидрогеназы (LDH), что свидетельствует о различной степени разрушения мышечных волокон.
У некоторых пациентов наблюдается повышение уровня триглицеридов (ТГ) и мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови, а также аномальный тест на толерантность к глюкозе или постпрандиальная глюкоза в течение 2 часов. Уровень тироксина был в норме.
Почти у всех пациентов уровень андрогенов не был низким, а уровень тестостерона сохранялся на высоком уровне даже у пожилых людей, что позволяет предположить, что симптомы гипоандрогенизма у пациентов с КД не связаны с уровнем андрогенов в организме. Более высокий уровень тестостерона в их организме может быть обусловлен компенсаторным механизмом после аномальной функции АР.
ЭМГ показывает неспецифическое нейрогенное повреждение, с потенциалами фибрилляции и положительными острыми волнами, видимыми в состоянии покоя, значительно более высокой амплитудой волны MUAP и удлиненной временной рамкой во время сокращений малой силы, и простой или простой смешанной фазой во время сокращений большой силы. В отличие от болезни двигательного нейрона (ALS), хотя ЭМГ у пациентов с КД также показывает нейрогенные изменения, увеличение амплитуды волны MUAP и удлинение временной границы значительно выше, чем у пациентов с ALS, что позволяет предположить, что повреждение переднего рога у пациентов с КД является относительно хроническим процессом. Скорость проводимости двигательного нерва нормальная, но амплитуда SNAP сенсорного нерва может быть снижена, а у некоторых пациентов скорость проводимости сенсорного нерва (SCV) может быть замедлена. Имеются сообщения об аномальных моторных вызванных потенциалах (MEP) у пациентов с КД, что свидетельствует о повреждении пирамидного тракта. Кроме того, наблюдаются отклонения в тригеминально-цервикальном рефлексе (TCR).
МРТ мышц свидетельствует об атрофии мышц в проксимальном отделе конечности, атрофированные мышцы могут быть замещены жировой тканью. По данным зарубежной литературы, МРТ мышц у пациентов с КД показывает избирательную атрофию мышц и жировую дегенерацию, что отличается от генерализованной атрофии мышц у пациентов с ALS. МРТ мышц может эффективно определить степень и степень атрофии мышц у пациентов с КД.
Биопсия мышц предполагает неспецифическое нейрогенное повреждение. Мышечные волокна умеренно или сильно атрофированы, с небольшим пучковым распределением и скоплением, наблюдаемым при окрашивании NADH. При окрашивании GRM, ORO, PAS и положительном окрашивании Dys накопление патологического материала отсутствует, обычно без воспалительной клеточной инфильтрации. Биопсия малоберцового нерва показала уменьшение количества крупных миелинизированных волокон, несколько волокон были демиелинизированы и дегенерацию шванновских клеток. В литературе сообщалось о наличии внутриклеточных специфических ядерных тел включения в биоптатах кожи мошонки пациентов с КД.
[Диагностика].
Диагноз основывается на семейном анамнезе заболевания, сцепленного с полом; пациент мужского пола с началом заболевания в среднем возрасте; медленно прогрессирующая мышечная слабость и атрофия, в основном в язычных мышцах и проксимальных конечностях; признаки преимущественно нижних двигательных нейронов при осмотре; повышенное содержание CK в сыворотке крови и электромиография, наводящие на мысль о нейрогенном повреждении. Если число CAG-повторов >40, диагноз KD может быть подтвержден.
Дифференциальная диагностика
1. боковой амиотрофический склероз (БАС): согласно диагностическим критериям БАС, для постановки диагноза БАС необходимо наличие признаков повреждения как верхних, так и нижних двигательных нейронов. У пациентов с КД обычно отсутствуют или минимальны признаки поражения верхнего двигательного нейрона, что является важным критерием для разграничения этих двух заболеваний. Кроме того, отсутствие семейного анамнеза ALS, преобладание мышечной слабости и атрофии в дистальных отделах конечностей, быстрое прогрессирование заболевания и раннее появление таких симптомов, как дизартрия и захлебывание водой, также являются важными аспектами для дифференциации. Клинически отличить КД от АЛС несложно, но в литературе сообщается, что примерно 2% пациентов с КД ошибочно диагностируются с АЛС. Поэтому для пациентов с клинически атипичным АЛС следует рассмотреть возможность КД, а окончательная дифференциация должна основываться на генетическом тестировании.
2. Спинальная мышечная атрофия (СМА): СМА является аутосомно-генетическим заболеванием и может быть классифицирована на 4 типа в зависимости от способа наследования, причинного гена и возраста начала заболевания. Типы I-III имеют инфантильное или ювенильное начало; тип IV — взрослое начало. Основными симптомами IV типа являются медленно прогрессирующая слабость и атрофия проксимальных конечностей и, на поздних стадиях, медуллярный паралич, который может встречаться у женщин и обычно не связан с эндокринными или метаболическими нарушениями. Окончательная дифференциация основывается на генетическом тестировании.
3. Миотоническая дистрофия: Некоторые специфические типы миотонической дистрофии могут иметь взрослое начало, с клиническим преобладанием слабости проксимальных конечностей и повышенным уровнем CK в сыворотке крови. Однако при миотонической дистрофии часто не бывает значительной атрофии мышц языка и мышечных фибрилляций, а ее электрофизиология и биопсия мышц часто свидетельствуют о миогенном повреждении, которое можно дифференцировать.
Лечение
Общее лечение включает физические упражнения и восстановление функции конечностей.
В настоящее время не существует эффективных препаратов для специфического лечения КД. В соответствии с патогенезом КД были предложены различные возможные пути лечения. Ядерные тельца включения могут играть важную роль в патогенезе КД и являются важной причиной дегенеративной гибели клеток нейронов. Напротив, эксперименты на клетках и животных показали, что андрогены, лиганды АР, ускоряют ядерную транслокацию в мутантных АР и что ядерное накопление в мутантных АР является лиганд (андроген)-зависимым. Симптомы миастении гравис у самцов трансгенных крыс могут быть значительно улучшены, а продолжительность их жизни продлена после кастрации или фармакологического депо-лечения, в то время как симптомы ухудшаются после введения тестостерона, а тестостерон также может вызвать миастению гравис и слабость у бессимптомных в остальном самок трансгенных крыс, что указывает на ключевую роль андрогенов в патогенезе КД. Клинические испытания по назначению фармакологической депо-терапии (леупролид) пациентам с КД в настоящее время находятся в фазе III.
Куркумин — это натуральный фенольный пищевой краситель, добываемый из куркумы, растения семейства имбирных. В последние годы было установлено, что он обладает противовоспалительным и антиоксидантным фармакологическим действием с низкой токсичностью. В 2007 году исследование, проведенное Янг и др., показало, что куркумин значительно улучшил клинические признаки, уменьшил атрофию мышц и вызвал уменьшение ядерных телец включения у трансгенных крыс KD. Кроме того, куркумин не влияет на уровень андрогенов в сыворотке крови и поэтому теоретически не вызывает значительных нарушений в жизни пациентов. Благодаря своей несомненной эффективности и низкой токсичности в исследованиях на животных, куркумин предполагается использовать в клинической практике, однако результаты исследований на людях пока отсутствуют.
В последние годы актуальной темой также является исследование терапевтического воздействия молекулярных сопутствующих белков на КД. Пока мутантные АР не связываются с андрогенами и не вытесняются в ядро, АР образуют стабильные связи с белками молекулярного шаперона. Молекулярные белки-шапероны обычно представляют собой белки теплового шока (HSP). Фундаментальные исследования показали, что сверхэкспрессия определенных молекулярных белков-шаперонов, таких как HSP70 или HSP105a, может улучшить клинические признаки или патологические повреждения у трансгенных крыс с КД. Однако для применения этих препаратов в клинических условиях необходимы более систематические клинические исследования.