Английское название варфарина — Coumadin, китайский перевод: 华法法, Warfarin. Химическая структура: 3-(а-фенилацетон)-4-гидроксикумарин. Механизм действия препарата заключается в ингибировании печеночной эпоксидредуктазы, в результате чего неактивный окисленный (эпоксидного типа) витамин К (ВК) не может быть восстановлен до активного восстановленного (гидрохинонового типа) ВК, что предотвращает циркуляцию ВК и препятствует карбоксилированию ВК-зависимых факторов коагуляции II, VII, IX и X, в результате чего эти факторы коагуляции не могут быть активированы и остаются только в фазе предшественника (антигенной, неактивной), что позволяет достичь цели антикоагуляции. и антикоагуляция достигнута.
Во-вторых, варфарин одновременно с антикоагуляцией подавляет синтез антикоагулянтного протеина С и протеина S. Говоря простым языком, варфарин препятствует образованию новых тромбов путем ингибирования активации факторов свертывания крови, ограничивает расширение и удлинение тромбов, препятствует образованию новых тромбов поверх тромбов, препятствует смещению тромба и эмболии, а также облегчает фибринолитической системе организма очищение образовавшихся тромбов. Варфарин сам по себе не обладает тромболитическим действием. Чэн Дрэй, отделение интервенционной радиологии, больница провинции Аньхой
Антикоагулянтный эффект варфарина начинает действовать не сразу после перорального приема. Антитромботический эффект варфарина зависит от значительного снижения уровня протромбина (фактора II), период полураспада которого составляет около 72 ч. Поэтому для того, чтобы пероральный варфарин оказал реальное действие, требуется не менее 3 дней. В плазме крови он в основном связан с альбумином. Концентрация препарата в крови плода близка к материнским показателям, поэтому варфарин следует применять с осторожностью у беременных женщин. Однако не было установлено, что варфарин присутствует в грудном молоке человека, поэтому он не влияет на грудное вскармливание. Варфарин почти полностью метаболизируется печенью, поэтому нет необходимости корректировать дозу варфарина у пациентов с почечной недостаточностью.
Наиболее важным аспектом использования варфарина является подбор соответствующей дозы. Взаимосвязь доза-ответ (международное нормализованное отношение INR) для варфарина очень изменчива и зависит от многих факторов, поэтому ее необходимо тщательно отслеживать.
Теоретически, варфарин влияет на активность факторов свертывания IIa, VIIa, IXa и Xa, которые относятся к экзогенной системе свертывания, и поэтому доза корректируется после перорального приема варфарина путем мониторинга его влияния на экзогенную систему свертывания (протромбиновое время, ПВ). Однако протромбиновые реагенты, используемые в клинической практике, имеют разные источники, и коагулогенная активность каждой партии протромбина различна, поэтому даже в одной и той же плазме крови ПТ, измеренный с помощью разных реагентов, отличается и не может быть сравнен и стандартизирован, что не облегчает клиническую диагностику и контроль дозирования.
Поэтому в клинической практике для корректировки дозы варфарина используется стандартизированный показатель ПТ — международное нормализованное отношение (МНО). Антитромботический эффект варфарина зависит от значительного снижения уровня протромбина (фактора II), период полураспада которого составляет примерно 72 ч. Поэтому для того, чтобы пероральный варфарин оказал реальное действие, требуется не менее 3 дней, прежде чем исходный уровень фактора II в организме значительно снизится. Из-за короткого периода полураспада фактора VII и белка С (6-8 ч) уровни фактора VII и белка С быстро снижаются после приема варфарина, и измеренный в это время показатель PT (INR) в основном отражает плазменный уровень фактора VII, что не отражает истинный уровень антитромботических препаратов в организме.
Также очень важно внимательно отнестись к начальной дозе и к тому, когда прекратить применение гепарина. Увеличение начальной дозы варфарина не позволяет быстро достичь эффективного антитромботического уровня, поскольку варфарин не ускоряет клиренс уже синтезированного фактора II. Высокая начальная доза может привести к гиперкоагуляционному состоянию в начальной фазе дозирования из-за снижения синтеза и быстрого клиренса протеина С и протеина S, и даже к таким осложнениям, как некроз кожи.
Острые антитромботические препараты следует назначать сначала с низкомолекулярным гепарином, а прекращать прием гепариноидов только после как минимум 4 дней перекрестного приема (желательно поддерживать МНО выше терапевтического диапазона более 2 дней), чтобы варфарин мог достичь эффективного антитромботического уровня после прекращения приема гепарина.
Советы и опыт по дозированию и корректировке дозы варфарина описаны ниже. Целевой показатель INR от 2,0 до 3,0 является предпочтительным для использования варфарина. Пожилым людям старше 75 лет и пациентам с высоким риском кровотечения следует начинать с 2-2,5 мг перорально один раз в день, при этом целевой INR можно поддерживать на уровне 1,6-2,5.
Большая начальная доза не рекомендуется, поскольку большая начальная доза означает превышение поддерживающей дозы для многих пациентов и необходимость переходить от большой дозы к меньшей для достижения целевого МНО, что не только повышает риск, но и усложняет корректировку дозы и заставляет проводить ежедневные измерения МНО. Начальная ударная доза также не рекомендуется, поскольку она может снизить активность протеина С. Это может привести к преходящему гиперкоагуляционному состоянию и даже к тромботическим осложнениям, таким как некроз кожи.
Если INR ниже 1,5, дозу следует увеличить на 0,5 мг/сут; если INR выше 1,5, дозу можно временно не принимать до получения результатов измерения INR через 7 дней; если INR существенно не изменится по сравнению с исходным уровнем, дозу можно увеличить на 1 мг/сут. Опыт показал, что начальная доза 2 мг слишком мала и увеличивает время достижения цели и увеличивает время измерения. время, необходимое для достижения цели, и увеличить количество определений МНО, что может увеличить психологическую и финансовую нагрузку на пациента.
Если INR слишком высокий или слишком низкий, или если доза варфарина изменена по какой-либо причине, следующая доза должна быть определена в соответствии с INR и корректировкой дозы. Время следующего наблюдения за МНО должно определяться на основании значения МНО и корректировки дозы.
Корректировку дозы следует проводить на основании значений МНО, при этом каждое увеличение или уменьшение должно составлять 0,5-1 мг/сут. Перед каждой корректировкой дозы следует тщательно выяснить причину изменения МНО и сослаться на значения МНО, измеренные в предыдущий раз.
Если в прошлом INR был стабильным, но иногда наблюдается повышение INR, дозу можно временно не корректировать и повторно проверить INR через 3-7 дней, если INR не превышает 3,5-4,0. Измерение INR также не следует проводить слишком часто.
Существует множество факторов, которые могут повлиять на МНО, включая путешествия, диету, окружающую среду, физическое состояние, наличие других заболеваний и прием лекарств — все они могут вызвать изменения в МНО, поэтому важно дать рекомендации по жизни пациента и приему лекарств, чтобы обеспечить их безопасность и эффективность. Если у пациента имеются когнитивные проблемы, введение лекарств должно находиться в руках находящегося рядом опекуна или сиделки, и следует избегать неправильного приема лекарств.
При наличии факторов, влияющих на ответ на прием лекарств, например, аспирина у пациентов с простудными заболеваниями, прекращении приема лекарств по какой-либо причине или нерегулярном дозировании, дополнительные МНО следует проводить несколько раз, чтобы вовремя скорректировать дозу лекарства для поддержания МНО в целевом диапазоне лечения.
Некоторые препараты могут влиять на фармакокинетику варфарина, ингибируя синтез ВК-зависимых факторов свертывания, увеличивая метаболический клиренс и вмешиваясь в другие гемостатические пути.
К таким препаратам относятся.
(i) Антибиотики широкого спектра действия: подавляют кишечную флору, снижают уровень витамина К в организме и повышают эффективность пероральных антикоагулянтов;
(ii) Антитромбоцитарные препараты, такие как аспирин: могут оказывать синергическое действие с пероральными антикоагулянтными препаратами, что приводит к усилению побочных эффектов кровотечения;
(iii) Хлоралгидрат, гидроксибутазон, метилсульфонилмочевина, хинидин и др. могут повышать концентрацию варфарина в плазме крови вследствие замещения белков плазмы и усиливать эффект;
(iv) Салицилаты, прометазин, метронидазол, циметидин и др. могут усиливать действие пероральных антикоагулянтов за счет ингибирования печеночных ферментов и снижения печеночного метаболизма варфарина;
(v) Барбитураты, фенитоин натрия, карбамазепин, рифампицин и др. снижают эффект пероральных антикоагулянтов, индуцируя печеночные ферменты и усиливая метаболизм варфарина;
(vi) Оральные контрацептивы способны повышать активность коагулянтов и ослаблять действие варфарина.
Колебания в приеме и всасывании ВК в пище влияют на эффективность варфарина. Печеночная недостаточность нарушает синтез ВК-зависимых факторов свертывания крови и усиливает реакцию на варфарин. Гиперметаболические состояния, такие как гипертиреоз, усиливают метаболизм факторов свертывания крови и повышают эффективность варфарина. Витамин К способен антагонизировать антикоагулянтное действие варфарина, тем самым снижая его антикоагулянтный эффект.
Для поддержания стабильной антикоагулянтной силы варфарина пациенту необходимо соблюдать относительно сбалансированную диету, в частности, относительно сбалансированное потребление зеленых овощей, богатых VK. Примеры влияния препаратов на варфарин следующие: клиренс рацемического изомера R немного ниже у пожилых людей, чем у молодых, в то время как клиренс изомера S не зависит от возраста. Антикоагулянтная реакция на варфарин у пожилых людей старше 60 лет сильнее, чем та, которую показывают показатели PT/INR, и соответствующее снижение дозы может дать такой же антикоагулянтный эффект.
Применение варфарина должно быть строго показано, необходимо исключить возможные противопоказания и в большинстве случаев отказаться от аспирина. Необходимо выяснить возраст пациента, его физическое состояние, историю болезни, историю лечения и приема лекарств, образ жизни и, в частности, любую историю гематологических или кровоточащих заболеваний, особенно если есть какие-либо факторы риска кровотечения, такие как неконтролируемая гипертония, предыдущая история травматической черепно-мозговой травмы или кровоизлияния в мозг, недавняя активная язвенная болезнь и т.д. Перед приемом препарата следует провести обычные анализы крови, мочи, кала и оккультной крови, а также, при необходимости, другие соответствующие исследования, такие как КТ головного мозга и гастроскопия.
Хотя варфарин безопасен при правильном применении, лучше не использовать его, пока врач не разберется в его применении, особенно в тех случаях, когда мониторинг INR недоступен. Фиксированные малые дозы неконтролируемого варфарина, который, как показали зарубежные исследования, менее эффективен в антикоагуляции, не снижают риск кровотечений.
Что делать в случае повышения МНО или кровотечения?
Следующий метод является справочным: было замечено, что при умеренно повышенном INR (от 4,0 до 10,0) прием 1,0-2,5 мг витамина K1 перорально может быстро снизить повышенный INR в течение 24 часов.
1. если INR больше целевого значения, но меньше 5,0, нет кровотечения и не требуется быстрого восстановления INR (например, при хирургическом вмешательстве), то дозу можно уменьшить или прекратить только один раз, а после того, как INR восстановится до целевого значения, применение уменьшить; слабо повышенный INR даже не требует уменьшения дозы.
2. если INR больше 5,0 и меньше 9,0 и нет значительного кровотечения, есть два пути решения проблемы: один способ — остановить варфарин на 1-2 раза, если нет других факторов риска кровотечения, и после того, как INR восстановится до целевого значения, повторить дозу перорально; если у пациента есть другие факторы риска кровотечения, он должен остановить варфарин один раз, принимая витамин K1 1 — 2,5 мг перорально; если необходимо Если требуется быстрое снижение МНО, например, после операции или удаления зуба, можно дать витамин К1 2-4 мг перорально, чтобы значительно снизить МНО в течение 24 часов; если оно все еще высокое, можно снова дать витамин К1 1-2 мг перорально.
3. если МНО превышает 9,0 и нет клинического кровотечения, следует назначить высокую дозу витамина К1 3~5 мг перорально с целью значительного снижения МНО в течение 24~48 часов, с повторным приемом витамина К1 перорально при необходимости; если требуется быстрая реверсия МНО или имеется сильное кровотечение, или МНО превышает 20, то следует назначить витамин К1 10 мг внутривенно, с соответствующим добавлением свежей плазмы или концентрат протромбина и витамин К1 внутривенно можно повторять каждые 12 часов. После прекращения приема варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) требуется около 4 дней, чтобы МНО вернулось к нормальному уровню.
Хотя варфарин является наиболее широко используемым антикоагулянтом, его применение считается противопоказанным в следующих ситуациях.
(1) Беременность Варфарин может вызывать пороки развития и кровоизлияния у плода, поэтому обычно противопоказан беременным или могущим забеременеть женщинам. Если такая необходимость все же возникнет, применение варфарина у таких пациентов должно быть тщательно взвешено с учетом потребностей состояния и фактических обстоятельств пациента. Применение варфарина обычно менее вероятно для воздействия на плод в течение 6 недель ранней беременности. Варфарин противопоказан с 6 до 12 недель и должен быть заменен гепарином или низкомолекулярным гепарином, если антикоагуляция необходима, после 12 недель варфарин может быть использован.
(2) Недавняя или планируемая операция на: 1. центральной нервной системе 2. операция на глазах 3. крупная травматическая операция
(3) Кровотечение или склонность к кровотечению 1. желудочно-кишечные, мочеполовые и респираторные заболевания 2. гематологические заболевания 3. заболевания сетчатки глаза 4. кровоизлияние в мозг 5. внутричерепная аневризма 6. аневризма аорты или коарктация аорты 7. перикардиальный выпот 8. бактериальный эндокардит
(4) Предшествующий аборт, преэклампсия и эклампсия
(5) Отсутствие оборудования для мониторинга КТ/ИНР
(6) Пожилые люди без надзора, алкоголизм, психоз и отказ пациента от сотрудничества
(7) Частые обмороки или эпилепсия, которую нелегко контролировать, частые падения или шаткость походки, подверженность травмам
(8) Люмбальная пункция, другие медицинские операции, когда кровотечение не может быть легко остановлено
(9) Тяжелая гипертония или неконтролируемое артериальное давление
(10) Аллергия на варфарин или другие бикумарины
(11) Лица, занимающиеся энергичными видами спорта или работающие в условиях столкновений