Дата утверждения:05/04/2007
Дата пересмотра:18/04/2013 01/12/2015
Капсулы флуконазол инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата]
Общее название: капсулы флуконазола
Английское название: Fluconazole Capsules
Ханьюй пиньинь: Фуканьцзуо Цзяонань
Ингредиенты
Основным ингредиентом данного препарата является флуконазол, химическое название которого: α-(2,4-дифторфенил)-α-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)
Химическое название: α-(2,4-дифторфенил)-α-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-1,2,4-триазол-1-илэтанол.
Формула химической структуры
Молекулярная формула: C13H12F2N6O
Молекулярная масса: 306,28
Свойства
Данный продукт представляет собой капсулу с белым или небелым порошкообразным содержимым.
Показания к применению
Этот препарат показан при следующих грибковых инфекциях.
Взрослые
(1) Данный препарат показан для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых пациентов
Криптококковый менингит.
Кокцидиоидомикоз.
Инвазивный кандидоз.
Мукокожный кандидоз, включая орофарингеальный и пищеводный кандидоз, кандидурию и хронический кожный мукококожный кандидоз.
Хронический атрофический кандидоз полости рта (протезный стоматит), когда гигиена полости рта или местное лечение неэффективны.
Лечение острого или рецидивирующего вагинального кандидоза при отсутствии подходящих вариантов местного лечения.
Лечение кандидозных гланд при отсутствии подходящих вариантов местного лечения
лечение кожных грибковых заболеваний, включая tinea pedis, стригущий лишай, опоясывающий лишай и кожные инфекции Candida, когда показано системное лечение
Лечение стригущего лишая ногтей (грибка ногтей), когда другие подходящие препараты недоступны.
(2) Данный препарат показан для профилактики следующих грибковых инфекций у взрослых пациентов.
Рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива.
Рецидив орофарингеального или пищеводного кандидоза у пациентов с высоким риском рецидива при ВИЧ-инфекции.
Снижение частоты рецидивирующего вагинального кандидоза (четыре и более эпизодов в год).
Инфекция Candida у пациентов с нейтропенией (например, у пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями, получающих химиотерапию, или у пациентов, получающих трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).
2. новорожденные на полном сроке беременности, младенцы, малыши, дети и подростки в возрасте от 0 до 17 лет
Этот препарат показан для лечения мукокожного кандидоза (ротоглотки, пищевода), инвазивного кандидоза и криптококкового менингита.
Показан для профилактики инфекций Candida у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Он может использоваться в качестве поддерживающей терапии для профилактики рецидива криптококкового менингита у педиатрических пациентов с высоким риском рецидива.
Инструкция по применению.
Применение данного препарата можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; однако после получения результатов следует соответствующим образом скорректировать антиинфекционную терапию.
Для разумного использования противогрибковых препаратов следует обращаться к официальным руководствам.
Тинеа капит: Были проведены исследования по использованию флуконазола для лечения тинеа капитала у детей. Результаты показали, что флуконазол не превосходит ашвагандху, а общий процент успеха составил менее 20%. Поэтому его не следует использовать при тинеа капите.
Криптококкоз: Данные об эффективности флуконазола для лечения криптококкоза в других местах (например, легочного и кожного криптококкоза) скудны, поэтому его применение не рекомендуется, и рекомендации по дозировке не приводятся.
Эндемические глубокие грибковые заболевания: Данные об эффективности флуконазола при лечении других видов эндемических грибковых заболеваний (например, паракокцидиоидомикоза, кожного лимфангиоидомикоза и гистоплазмоза) скудны, поэтому его применение не рекомендуется, и рекомендации по дозировке не приводятся.
Спецификация】50мг
Дозировка]
1. дозировка
Дозировка должна определяться в зависимости от характера и тяжести грибковой инфекции. Инфекции, требующие применения нескольких доз, следует лечить непрерывно до тех пор, пока клинические параметры или лабораторные анализы не покажут, что активная грибковая инфекция разрешилась. Неадекватное лечение может привести к рецидиву активных инфекций.
Для взрослых.
ПоказанияРежим дозированияКриптококкоз — Лечение криптококкового менингитаНагрузочная доза: 400 мг в день 1
Последующая доза: от 200 мг до 400 мг один раз в день обычно в течение не менее 6-8 недель. Суточная доза может быть увеличена до 800 мг при угрожающих жизни инфекциях — Поддерживающая терапия для профилактики рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива 200 мг один раз в день 200 мг ежедневно Непрерывное дозирование Кокцидиоидомикоз 200-400 мг один раз в день в течение 11 месяцев до 24 месяцев или дольше, в зависимости от состояния пациента. При некоторых инфекциях, особенно при менингите, может быть рассмотрен вопрос о применении 800 мг в день. Инвазивный кандидоз Загрузочная доза: 800 мг в день 1
Последующая доза: 400 мг один раз в день Обычно рекомендуемый курс лечения кандидемии составляет 2 недели после первой отрицательной культуры крови и разрешения признаков и симптомов кандидемии Лечение мукокожного кандидоза — кандидоза ротоглотки Загрузочная доза: от 200 мг до 400 мг в день 1
Последующая доза: от 100 мг до 200 мг один раз в день в течение 7-21 дня (до ремиссии орофарингеального кандидоза)
Может потребоваться больше времени у пациентов с ослабленным иммунитетом — Нагрузочная доза при кандидозе пищевода: от 200 до 400 мг в день 1.
Последующая доза: от 100 мг до 200 мг один раз в день в течение 14-30 дней (пока кандидоз пищевода не достигнет ремиссии).
Пациентам с ослабленным иммунитетом может потребоваться более длительный срок — моча Кандида 200 мг — 400 мг один раз в день в течение 7-21 дня Пациентам с ослабленным иммунитетом может потребоваться более длительное время — Хронический атрофический кандидоз 50 мг один раз в день в течение 14 дней — Хронический кожно-слизистый кандидоз 50-100 мг один раз в день до 28 дней Долгосрочное лечение зависит от тяжести инфекции или основного иммунного компромисса и профилактики рецидива мукокожного кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива — Орофарингеальный кандидоз 100 мг — 200 мг один раз в день или 200 мг 3 раза в неделю у хронических пациентов с иммуносупрессией при нерегулярном дозировании — Пищеводный кандидоз От 100 мг до 200 мг один раз в день или 200 мг 3 раза в неделю для хронических пациентов с иммуносупрессией Нерегулярное дозирование при генитальном кандидозе — Острая вагинальная кандидозная инфекция
— Candida glabrata 150 мг
Однократный прием — Лечение и профилактика рецидивирующего вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год) 150 мг каждые 3 дня в течение 3 доз (день 1, день 4 и день 7), затем поддерживающая доза 150 мг еженедельно Непрерывный курс лечения: 6 месяцев Дерматофития — Tinea pedis
— Tinea corporis
— Tinea corporis
— Кандидозная инфекция
Tinea pedis 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день в течение 2-4 недель, Tinea pedis может потребовать до 6 недель лечения — Tinea pedis 300 мг-400 мг один раз в неделю в течение 1-3 недель 50 мг один раз в день в течение 2-4 недель — Tinea nail (грибок ногтей) 150 мг один раз в неделю поддерживающее лечение, пока зараженные ногти не покроются (нормальные ногти отрастут). Обычно для отрастания ногтей требуется от 3 до 6 месяцев, а для ногтей на ногах — от 6 до 12 месяцев. Однако скорость роста сильно варьируется в зависимости от возраста человека. Иногда ногти могут деформироваться даже после успешного лечения длительных хронических инфекций. Профилактика кандидозной инфекции у пациентов с нейтропенией Лечение 200 мг — 400 мг один раз в день следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала нейтропении и продолжать в течение 7 дней после выздоровления (повышенное количество нейтрофилов выше 1000/мм3)
Лекарства для особых групп населения.
Пожилые люди
Дозу следует корректировать в зависимости от функции почек (см. «Нарушение функции почек»).
Нарушенная функция почек
Данный препарат выводится в основном с мочой в виде прототипа активного вещества. При лечении одной дозой корректировка дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции почек (включая детей), получающих многократные дозы флуконазола, начальная доза должна составлять от 50 мг до 400 мг, в зависимости от рекомендуемой суточной дозы по показаниям. После начальной нагрузочной дозы суточная доза должна определяться в соответствии со следующей таблицей (в зависимости от показаний).
Клиренс креатинина (мл/мин) % от рекомендуемой дозы >50100% ≤ 50 (не на гемодиализе) 50% гемодиализ 100% после каждого гемодиализа
Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса гемодиализа; пациенты в дни, не связанные с диализом, могут получать меньшую дозу в зависимости от клиренса креатинина.
Печеночная недостаточность
Данные о дозировании у пациентов с нарушением функции печени ограничены, поэтому флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью (см. [Неблагоприятные реакции] и [Меры предосторожности]).
Педиатрическое население
Максимальная доза для педиатрической популяции не должна превышать 400 мг в день.
Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, курс лечения основывается на клинической и грибковой реакции. Этот препарат следует принимать один раз в день.
О применении у педиатрических пациентов с нарушенной функцией почек см. раздел «Нарушенная функция почек». Фармакокинетика флуконазола не изучалась у детей с почечной недостаточностью (см. ниже о дозировании у «срочных новорожденных», основным проявлением которых является незрелая функция почек).
Младенцы, малыши и дети (от 28 дней до 11 лет).
Рекомендации по дозировке — мукокожный кандидоз Начальная доза: 6 мг/кг
Последующая доза: 3 мг/кг один раз в день в первый день для более быстрого достижения стабильного уровня — Инвазивный кандидоз
— Доза для лечения криптококкового менингита: 6-12 мг/кг один раз в день в зависимости от тяжести заболевания — Поддерживающая доза для профилактики рецидива криптококкового менингита у педиатрических пациентов с высоким риском рецидива: 6 мг/кг один раз в день в зависимости от тяжести заболевания — Профилактика иммунного компромисса Доза при кандидозной инфекции у пациентов: 3-12 мг/кг один раз в день в зависимости от степени и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозировка для взрослых).
Подростки (12-17 лет).
В зависимости от массы тела и пубертатного развития, назначающий врач должен определить, какая дозировка (взрослая или педиатрическая) является наиболее подходящей. Клинические данные показывают, что клиренс флуконазола у детей выше, чем у взрослых. Соответствующие педиатрические дозы для получения приблизительного системного воздействия взрослых доз 100, 200 и 400 мг составляют 3, 6 и 12 мг/кг.
Безопасность и эффективность показаний к применению при генитальном кандидозе в педиатрической популяции не установлена. Имеющуюся информацию о безопасности для других педиатрических показаний можно найти в разделе [Неблагоприятные реакции]. При необходимости лечения генитального кандидоза у подростков в возрасте от 12 до 17 лет можно использовать ту же дозу, что и у взрослых.
Полноценные новорожденные (0 — 27 дней).
У новорожденных выведение флуконазола происходит медленнее. Существует мало фармакокинетических данных, подтверждающих дозировку препарата у новорожденных срочной беременности.
Рекомендации по дозировке для возрастных групп Полноценные новорожденные (0-14 дней) Та же доза мг/кг, что и для младенцев, детей и подростков, должна даваться каждые 72 часа Максимальная доза не должна превышать 12 мг/кг каждые 72 часа Полноценные новорожденные (15-27 дней) Та же доза мг/кг, что и для младенцев, детей и подростков, должна даваться каждые 48 часов Максимальная доза не должна превышать 12 мг/кг каждые 48 часов
2. Способ применения
Данный препарат может назначаться перорально (капсулы, порошок для сухой суспензии для перорального применения и сироп) или внутривенно (раствор для инфузий), способ введения зависит от клинического состояния пациента. При переходе с внутривенного на пероральный прием и наоборот изменения суточной дозы не требуется.
Врач должен назначить наиболее подходящую форму и размер дозировки в соответствии с возрастом, весом и дозой. Капсулы не подходят для применения у младенцев и детей; для этой группы больше подходит пероральный жидкий режим приема флуконазола.
Капсулу следует проглатывать целиком, ее прием не зависит от приема пищи.
Неблагоприятные реакции]
Наиболее часто (>1/10) отмечались следующие побочные реакции: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение аланиновой аминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение щелочной фосфатазы крови и кожная сыпь.
В следующей таблице представлены побочные реакции, наблюдаемые во время лечения флуконазолом, и их частота: очень распространенные (≥1/10); распространенные (≥1/100 до <1/10); редкие (≥1/1 000 до <1/100); редкие (≥1/10 000 до <1/1 000); очень редкие (<1/10 000); неизвестные (информация доступна не может быть подтверждена).
Классификация системных органов Общие Редкие Редкие Неизвестные Нарушения крови и лимфатической системы Анемия Дефицит гранулоцитов, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения Нарушения иммунной системы Аллергические реакции Нарушения обмена веществ и питания Потеря аппетита Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия Психические нарушения Сонливость, бессонница Нарушения нервной системы Головная боль Эпилептические припадки, сенсорные аномалии, головокружение, тремор инверсия вкуса Ухо и Лабиринтные нарушения Головокружение Сердечные нарушения Желудочковая тахикардия с верхушечным толчком, удлинение интервала QT Желудочно-кишечные нарушения Боль в животе, рвота, диарея, тошнота и запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту Гепатобилиарные нарушения Повышение аланиновой аминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение щелочной фосфатазы крови Холестаз, желтуха, повышение билирубина Печеночная недостаточность, некроз гепатоцитов, гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение Нарушения кожи и подкожных тканей сыпь лекарственная сыпь*, крапивница, зуд, повышенное потоотделение токсический эпидермолиз буллезный, синдром Стивенса-Джонсона, острое генерализованное эруптивное импетиго, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция ареата и лекарственные реакции с системными симптомами (DRESS) нарушения скелетных мышц и соединительной ткани миалгия системные нарушения и состояния в месте введения препарата Усталость, недомогание, плохое самочувствие, лихорадка * включая фиксированную лекарственную сыпь
Педиатрическое население
Типы и частота побочных реакций и аномальных лабораторных тестов, зарегистрированных у педиатрических пациентов в клинических исследованиях, кроме тех, которые проводились по показаниям для лечения генитального кандидоза, были примерно такими же, как и у взрослых пациентов.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после получения лицензии на препарат, чтобы можно было постоянно отслеживать соотношение пользы и риска препарата. Медицинские работники обязаны сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях.
Противопоказания]
Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к флуконазолу, его неактивным компонентам или другим азолам.
Одновременный прием терфенадина противопоказан пациентам, получающим многократные дозы флуконазола в дозе 400 мг в день или выше, на основании результатов исследования взаимодействия нескольких доз препарата.
Пациентам, получающим терапию флуконазолом, противопоказан одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся ферментами цитохрома P450 CYP3A4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, эритромицин.
Меры предосторожности]
Почечная система
Данный препарат следует с осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью.
Недостаточность коры надпочечников
Известно, что кетоконазол вызывает адренокортикальную недостаточность. В редких случаях показан также флуконазол. Об адренокортикальной недостаточности, связанной с комбинацией преднизона, см. раздел [Лекарственное взаимодействие].
Гепатобилиарная система
Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью.
Серьезная гепатотоксичность, включая летальную гепатотоксичность, иногда возникала у пациентов после применения флуконазола, в основном у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями или состояниями. Гепатотоксичность после приема флуконазола не наблюдалась у пациентов в зависимости от их суточной дозы, продолжительности терапии, пола и возраста. Гепатотоксичность обычно обратима после прекращения приема флуконазола.
Пациенты с нарушением функции печени во время применения флуконазола должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития более тяжелого поражения печени. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах, указывающих на тяжелую печеночную реакцию (тяжелое недомогание, потеря аппетита, постоянная тошнота, рвота и желтуха). Пациенты должны немедленно прекратить лечение флуконазолом и проконсультироваться с врачом.
Неблагоприятные кожные реакции
Эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермолизный буллез, иногда возникали у пациентов во время лечения флуконазолом. Пациенты с ВИЧ более склонны к тяжелым кожным реакциям на многочисленные препараты. Если после приема флуконазола у пациентов с поверхностными грибковыми инфекциями развивается сыпь, прием препарата следует прекратить. Если сыпь развивается у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и прекратить прием флуконазола, как только появятся макулопапулезные поражения или мультиформная эритема.
Терфенадин
Необходимо тщательно контролировать сопутствующее применение терфенадина у пациентов, принимающих флуконазол (доза <400 мг в день) (см. [Противопоказания] и [Лекарственное взаимодействие]).
Реакции гиперчувствительности
В редких случаях сообщалось о реакциях анафилактического шока.
Сердечно-сосудистая система
Некоторые азольные противогрибковые препараты, включая флуконазол, связаны с удлинением интервала QT на ЭКГ. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT за счет ингибирования выпрямительных токов калиевых каналов (Ikr). Удлинение интервала QT, вызванное другими препаратами (например, амиодароном), может быть усилено ингибированием цитохрома P450 (CYP) 3A4. Постмаркетинговый мониторинг безопасности пациентов, принимающих флуконазол, показал, что было зарегистрировано очень мало случаев удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии. Эти отчеты включали критические случаи с множеством сложных факторов риска (например, органические заболевания сердца, электролитные нарушения и комбинированное употребление лекарств, которые могут привести к вышеуказанному). У пациентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью повышен риск развития угрожающих жизни желудочковых аритмий и желудочковой тахикардии.
Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с уже существующими потенциально аритмогенными состояниями. Пациентам, получающим терапию флуконазолом, противопоказано одновременное применение других препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT или метаболизируются цитохромом P450 (CYP) 3A4.
Галофантрин
Галофантрин удлиняет интервал QTc в рекомендуемых терапевтических дозах и является субстратом для CYP3A4. Поэтому рекомендуется избегать одновременного применения флуконазола с галофантрином (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Цитохром P450
Флуконазол является умеренным ингибитором CYP2C9 и CYP3A4. Флуконазол также является мощным ингибитором изофермента CYP2C19. Пациенты, получающие лечение флуконазолом, должны находиться под тщательным наблюдением при одновременном применении препаратов, которые метаболизируются CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 и имеют узкое терапевтическое окно (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Вспомогательные вещества
Капсула содержит моногидрат лактозы. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактолитического фермента Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать этот продукт.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования влияния флуконазола на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить о возможности возникновения головокружения или судорог во время приема флуконазола и рекомендовать прекратить вождение автомобиля или работу с механизмами при появлении любого из этих симптомов.
Для беременных и кормящих женщин].
Использование во время беременности
Обсервационное исследование показало повышенный риск самопроизвольного аборта при использовании флуконазола у женщин в первом триместре беременности.
Сообщалось о многочисленных врожденных аномалиях (включая деформацию короткой головы, гипоплазию ушей, большой родничок, дугообразную форму бедра и сращение брахиорадиального сустава) у младенцев от матерей с кокцидиоидомикозом, получавших высокие дозы флуконазола (от 400 до 800 мг ежедневно) в течение 3 месяцев и более. Неизвестно, связаны ли эти аномалии с применением флуконазола.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность этого продукта.
Во время беременности следует избегать краткосрочного применения стандартных доз флуконазола, если нет четких показаний.
Во время беременности следует избегать применения высоких доз и/или длительного лечения флуконазолом, за исключением случаев возникновения потенциально опасных для жизни инфекций.
Использование в период лактации
Флуконазол выделяется через грудное молоко, концентрация в котором сходна с концентрацией в плазме (см. [Фармакокинетика]). При однократном приеме флуконазола в дозе 150 мг можно продолжать грудное вскармливание. После приема нескольких доз или высоких доз флуконазола рекомендуется прекратить грудное вскармливание. Польза грудного вскармливания для развития ребенка должна быть сопоставлена с клинической потребностью матери в данном продукте и потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от данного продукта или основного заболевания матери.
Фертильность
Флуконазол не влияет на фертильность самцов и самок крыс.
Использование в педиатрии]
См. раздел [Дозировка и применение] Особые группы населения и [Фармакокинетика] Фармакокинетика у детей.
Гериатрическое использование
См. раздел [Дозировка и применение] Препараты для особых групп населения - пожилые люди и [Фармакокинетика] Фармакокинетика у пожилых людей.
Лекарственное взаимодействие]
1. запрещается сочетание данного препарата со следующими лекарственными средствами
Цизаприд: сообщалось, что одновременное применение флуконазола и цизаприда вызывало побочные явления со стороны сердца, включая желудочковую тахикардию. Контролируемое исследование показало, что сочетание флуконазола (200 мг один раз в день) и цизаприда (20 мг четыре раза в день) вызвало значительное повышение уровня цизаприда в крови и значительное удлинение интервала QTc. Комбинация цизаприда противопоказана пациентам, получающим лечение флуконазолом (см. [Противопоказания]).
Терфенадин: Было проведено несколько исследований лекарственного взаимодействия, поскольку комбинация азольных противогрибковых препаратов и терфенадина может вызвать удлинение интервала QTc и вторичные тяжелые аритмии. В одном исследовании с применением флуконазола в дозе 200 мг в день не было выявлено удлинения интервала QTc. В другом исследовании флуконазол назначался по 400 мг и 800 мг ежедневно, и было показано, что комбинация флуконазола по 400 мг ежедневно или выше значительно повышает уровень терфенадина в крови. Комбинация флуконазола с терфенадином противопоказана при дозах 400 мг и более в сутки (см. [Противопоказания]). Если флуконазол назначается в дозах менее 400 мг в день и совместно с терфенадином, следует внимательно следить за уровнем терфенадина в крови.
Астемизол: комбинация астемизола и флуконазола может замедлить клиренс астемизола, повышение уровня которого в крови может привести к удлинению интервала QT и редким желудочковым тахикардиям типа "крученый наконечник". Поэтому комбинация астемизола и флуконазола противопоказана (см. [Противопоказания]).
Пимозид: Хотя исследования in vitro и in vivo отсутствуют, комбинация этих двух препаратов может ингибировать метаболизм пимозида, а повышение уровня последнего в крови может привести к удлинению интервала QT и редкой желудочковой тахикардии с перекручиванием. Комбинация пимозида и флуконазола противопоказана (см. [Противопоказания]).
Хинидин: Хотя исследования in vitro и in vivo отсутствуют, комбинация этих двух препаратов может ингибировать метаболизм хинидина, применение которого связано с удлинением интервала QT и редкими желудочковыми тахикардиями. Комбинация хинидина и флуконазола противопоказана (см. [Противопоказания]).
Эритромицин: комбинация флуконазола и эритромицина может повысить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия tip-twisting) и, следовательно, может повысить риск внезапной сердечной смерти. Следует избегать комбинации этих двух препаратов (см. [Противопоказания]).
2. не рекомендуется сочетать данный препарат со следующими лекарственными средствами
Галофантрин: флуконазол ингибирует CYP3A4 и поэтому может повышать уровень галофантрина в крови. Комбинация флуконазола и галофантрина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия с перекручиванием) и, следовательно, может увеличить риск внезапной сердечной смерти. Следует избегать комбинации этих двух препаратов (см. [Противопоказания]).
3. комбинации препаратов следует использовать с осторожностью
Амиодарон: совместное применение флуконазола и амиодарона может увеличить удлинение интервала QT. Необходимо соблюдать осторожность при комбинированном применении флуконазола и амиодарона, особенно при использовании высоких доз флуконазола (800 мг).
4. Следует соблюдать осторожность и корректировать дозу при использовании в комбинации с
1) Влияние других препаратов на флуконазол
Рифампицин: комбинация флуконазола и рифампицина может уменьшить площадь под кривой "лекарство-время" (AUC) флуконазола на 25% и период полувыведения на 20%. Пациентам, получающим комбинированное лечение рифампицином, следует рассмотреть возможность соответствующего увеличения дозировки флуконазола.
Результаты исследований лекарственного взаимодействия не показали существенного ухудшения всасывания флуконазола, когда флуконазол принимался перорально с пищей, циметидином и антацидами, или когда пациенты получали флуконазол после системной радиотерапии для трансплантации костного мозга.
Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия сочетание нескольких доз гидрохлоротиазида у здоровых людей, получавших флуконазол, привело к повышению уровня флуконазола в крови на 40%. Эффект такой величины позволяет предположить, что коррекции дозировки флуконазола у пациентов, принимающих совместно с диуретиками, не требуется.
2) Влияние флуконазола на другие препараты
Флуконазол является промежуточным ингибитором изоферментов цитохрома P450 (CYP) 2C9 и 3A4. Флуконазол также является мощным ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к наблюдаемым или документированным ниже взаимодействиям, флуконазол может повышать уровень в крови других препаратов, метаболизируемых CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4, при использовании в комбинации с этими препаратами. Поэтому комбинацию этих препаратов следует использовать с осторожностью и тщательно контролировать. Флуконазол имеет длительный период полувыведения, поэтому ингибирование ферментов флуконазолом может сохраняться в течение 4-5 дней после прекращения приема препарата (см. [Противопоказания]).
Альфентанил: AUC10 альфентанила увеличилась в 2 раза при одновременном лечении флуконазолом (400 мг) и внутривенным альфентанилом (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев. Механизм действия этого эффекта может заключаться в ингибировании CYP3A4 флуконазолом.
В этой ситуации может потребоваться корректировка дозы альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол повышает эффективность как амитриптилина, так и нортриптилина. Может потребоваться измерение уровня 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в крови на начальном этапе и через 1 неделю совместного приема. При необходимости доза амитриптилина/нортриптилина может быть скорректирована.
Амфотерицин B: Комбинация флуконазола и амфотерицина B в нормальной и иммуносупрессивной мышиных моделях грибковой инфекции показала следующие результаты: небольшое увеличение противогрибковой эффективности при системных инфекциях Candida albicans; отсутствие изменений в эффективности при внутричерепных инфекциях Cryptococcus neoformans; антагонизм между двумя препаратами при системных инфекциях Aspergillus fumigatus. Клиническое значение этих результатов неясно.
Антикоагулянты: постмаркетинговые клинические отчеты свидетельствуют о том, что, подобно другим азольным противогрибковым препаратам, могут возникать геморрагические нежелательные явления (подкожные экхимозы, эпистаксис, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и черный стул) при увеличении протромбинового времени у пациентов, получающих флуконазол и сопутствующую терапию варфарином. Протромбиновое время должно тщательно контролироваться у пациентов, получающих сопутствующую антикоагулянтную терапию кумаринами или индандионами. При совместном применении антикоагулянтов может потребоваться корректировка дозы.
Бензодиазепины (короткого действия), например, мидазолам, триазолам: пероральный прием мидазолама с последующим приемом флуконазола может вызвать значительное повышение уровня мидазолама в крови и психомоторную реакцию. Одновременный пероральный прием 200 мг флуконазола и 7,5 мг мидазолама увеличил AUC и период полувыведения мидазолама в 3,7 раза и 2,2 раза, соответственно. Одновременный пероральный прием 200 мг/сут флуконазола и 0,25 мг триазолама увеличил AUC и период полувыведения последнего в 4,4 раза и 2,3 раза, соответственно. Действие триазолама усиливалось и пролонгировалось при одновременном приеме с флуконазолом. Этот эффект мидазолама был более выражен у пациентов, получавших пероральный флуконазол, чем у пациентов, получавших флуконазол внутривенно. Если пациенту требуется одновременное лечение флуконазолом и бензодиазепинами, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов и обеспечить соответствующее наблюдение за пациентом.
Карбамазепин: Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина, увеличивая концентрацию карбамазепина в крови на 30%, и поэтому несет риск вызвать повышенную токсичность карбамазепина. Необходимость корректировки дозы карбамазепина может определяться результатами мониторинга концентрации препарата или клинической эффективностью.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, иррадипин, амлодипин, верапамил, фелодипин) метаболизируются CYP3A4. Флуконазол может усиливать системное воздействие вышеуказанных блокаторов кальциевых каналов, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг побочных явлений.
Целекоксиб: Когда флуконазол (200 мг один раз в день) сочетался с целекоксибом (200 мг), пиковая концентрация в крови и площадь под кривой "лекарство-время" целекоксиба увеличивались на 68% и 134% соответственно. Поэтому доза целекоксиба может быть скорректирована до половины обычной рекомендуемой дозы при комбинированном приеме.
Циклофосфамид: сочетание циклофосфамида и флуконазола может привести к повышению концентрации билирубина и креатинина в крови. Поэтому при совместном приеме препарата необходимо учитывать риски, связанные с повышением концентрации билирубина и креатинина в крови.
Фентанил: сообщалось об одном случае смерти, который может быть связан с лекарственным взаимодействием фентанила и флуконазола. У здоровых добровольцев флуконазол значительно замедлял выведение фентанила. Повышение уровня фентанила в крови может привести к угнетению дыхания. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в связи с потенциальным риском угнетения дыхания. Может потребоваться корректировка дозы фентанила.
Ингибиторы HMG-CoA редуктазы: некоторые ингибиторы HMG-CoA редуктазы метаболизируются CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин), а некоторые - CYP2C9 (например, флувастатин); эти препараты могут увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза при использовании в комбинации с флуконазолом. При необходимости применения комбинации следует наблюдать за пациентами на предмет симптомов, связанных с миопатией и рабдомиолизом, и тщательно контролировать уровень креатинкиназы. При обнаружении значительного повышения уровня креатининкиназы или при подтверждении/предположении диагноза миопатии/рабдомиолиза прием ингибитора ГМГ-КоА редуктазы должен быть прекращен.
Олапариб: ингибиторы CYP3A4 среднего действия (например, флуконазол) повышают плазменные концентрации олапариба; поэтому комбинированное применение не рекомендуется. Если совместного приема избежать невозможно, ограничьте дозу олапариба до 200 мг дважды в день.
3) Иммунодепрессанты (т.е. циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус)
Циклоспорин: флуконазол значительно увеличивает концентрацию препарата и площадь под кривой "лекарство-время" циклоспорина. При одновременном лечении флуконазолом (200 мг/день) и циклоспорином (2,7 мг/кг/день) AUC циклоспорина увеличивалась в 1,8 раза. Доза циклоспорина может быть снижена в зависимости от концентрации циклоспорина в крови.
Эверолимус: Несмотря на отсутствие исследований in vitro, флуконазол ингибирует CYP3A4 и, таким образом, повышает уровень эверолимуса в крови.
Сиролимус: флуконазол может повышать концентрацию сиролимуса в крови, возможно, из-за ингибирования метаболизма сиролимуса через CYP3A4 и P-гликопротеин. Доза сиролимуса может быть скорректирована в зависимости от клинической эффективности или мониторинга концентрации в крови при совместном приеме.
Такролимус: Флуконазол ингибирует метаболизм такролимуса через CYP3A4 в кишечнике и поэтому увеличивает концентрацию последнего в крови до 5 раз при сочетании с пероральным такролимусом. При внутривенном введении такролимуса значительных фармакокинетических изменений не наблюдалось. Повышенные концентрации такролимуса в крови были связаны с нефротоксичностью. Поэтому при совместном назначении флуконазола с пероральным такролимусом дозу следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса в крови.
Клоксацин: флуконазол ингибирует метаболизм клоксацина до активного метаболита (E-31 74), который играет важную роль в антагонизме рецептора ангиотензина II. Поэтому пациентам, принимающим комбинацию этих двух препаратов, необходим постоянный контроль уровня артериального давления.
Метадон: флуконазол может повышать уровень метадона в крови, поэтому при совместном приеме может потребоваться корректировка дозы метадона.
НПВП: пиковая концентрация в крови и площадь под кривой "лекарство-время" для комбинации флурбипрофена и флуконазола увеличиваются на 23% и 81% соответственно по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогично пиковая концентрация в крови и площадь под кривой "лекарство-время" фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена увеличились на 15% и 82%, соответственно, при комбинации рацемического ибупрофена (400 мг) и флуконазола по сравнению с монотерапией рацемическим ибупрофеном.
Несмотря на отсутствие специальных исследований, флуконазол может увеличить системную экспозицию других НПВС, метаболизируемых CYP2C9 (например, напроксен, клоноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется тщательный мониторинг побочных явлений и токсичности, связанных с НПВС. При совместном приеме может потребоваться корректировка дозы НПВС.
Фенитоин: флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное внутривенное введение флуконазола 200 мг и фенитоина 250 мг увеличило AUC24 и Cmin фенитоина на 75% и 128% соответственно. При совместном приеме необходимо измерять уровень фенитоина в крови, чтобы предотвратить развитие фенитоиновой токсичности.
Преднизон: В одном случае сообщалось об острой адренокортикальной недостаточности у пациента с пересадкой печени, получавшего преднизон после прекращения 3-месячной терапии флуконазолом. Это может быть связано с повышенной активностью CYP3A4, вызванной прекращением приема флуконазола, что, в свою очередь, приводит к ускорению метаболизма преднизона. Пациенты, длительно принимающие флуконазол в комбинации с преднизоном, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития адренокортикальной недостаточности после прекращения приема флуконазола.
Рифабутин: сообщалось о лекарственном взаимодействии флуконазола в комбинации с рифабутином, что приводило к повышению концентрации рифабутина в сыворотке крови (его AUC увеличивалась до 80%). Сообщалось, что сочетание флуконазола и рифабутина может вызвать увеит. Симптомы токсичности рифабутина следует учитывать при комбинированной терапии.
Саквинавир: Флуконазол ингибирует печеночный метаболизм саквинавира через CYP3A4 и P-гликопротеин и поэтому увеличивает площадь под фармакокинетической кривой саквинавира приблизительно на 50% и пиковую концентрацию в крови приблизительно на 55%. Взаимодействие между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучалось и может быть более выраженным. При совместном приеме может потребоваться корректировка дозы саквинавира.
Сульфонилмочевины: комбинированные исследования показали, что флуконазол продлевает период полувыведения пероральных сульфонилмочевины (например, хлорсульфонилмочевины, глибенкламида, глипизида, мебендазола) у здоровых людей. При совместном приеме препарата рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови и умеренное снижение дозы сульфонилмочевины.
Теофиллин: плацебо-контролируемое исследование лекарственного взаимодействия показало, что флуконазол 200 мг в течение 14 дней привел к снижению средней плазменной элиминации теофиллина на 18%. Пациенты, получающие высокие дозы теофиллина или подверженные риску других токсических эффектов теофиллина, должны находиться под наблюдением на предмет симптомов токсичности теофиллина при сочетании с флуконазолом; если у пациентов появляются симптомы токсичности, режим лечения должен быть соответствующим образом скорректирован.
Тофацитаб: Тофацитаб связан с повышенной экспозицией при совместном приеме с промежуточными ингибиторами CYP3A4 и мощными ингибиторами CYP2C19 (например, флуконазолом). Поэтому при совместном приеме с такими препаратами рекомендуется снизить дозу тофацитиба до 5 мг один раз в день.
Аналоги Винкристина: Хотя это еще не изучено, флуконазол может повышать уровень в крови и вызывать нейротоксичность аналогов Винкристина (например, Винкристина, Винкристина), что может быть связано с ингибированием CYP3A4.
Витамин A: В одном из сообщений о случае у одного пациента, принимавшего комбинацию ол-транс-ретиноевой кислоты (кислотная форма витамина A) и флуконазола, возникли побочные эффекты, связанные с ЦНС (проявившиеся в виде синдрома псевдомозговой опухоли), которые прошли после прекращения приема флуконазола. Такие препараты можно использовать в комбинации, но следует помнить о возникновении побочных реакций, связанных с ЦНС.
Вориконазол: (ингибиторы CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное пероральное применение вориконазола (400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня; затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в день 1; затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у 8 здоровых мужчин привело к среднему увеличению Cmax и AUCτ вориконазола. Средние значения Cmax и AUCτ вориконазола были увеличены на 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%), соответственно. Снижение доз и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не позволило устранить этот эффект. Если вориконазол назначается после флуконазола, рекомендуется мониторинг побочных явлений, связанных с вориконазолом.
Зидовудин: Флуконазол в комбинации с пероральным зидовудином снижает клиренс последнего приблизительно на 45% и, следовательно, увеличивает пиковую концентрацию в крови и площадь под кривой "лекарство-время" зидовудина на 84% и 74% соответственно. В то же время период полураспада зидовудина удлиняется примерно на 128%. Поэтому при комбинировании препаратов следует внимательно следить за развитием побочных реакций, связанных с зидовудином. При необходимости можно рассмотреть вопрос о снижении дозы зидовудина.
Азитромицин: открытое, рандомизированное, 3-перекрестное фармакокинетическое исследование было проведено среди 18 здоровых людей для оценки взаимодействия азитромицина (пероральная разовая доза 1200 мг) с флуконазолом (пероральная разовая доза 800 мг). Результаты показали отсутствие значительного фармакокинетического взаимодействия между азитромицином и флуконазолом.
Пероральные контрацептивы: Было проведено два фармакокинетических исследования многократных доз флуконазола в сочетании с пероральными контрацептивами. В одном исследовании с дозой флуконазола 50 мг не было обнаружено значительной связи между уровнем гормонов и препаратом, тогда как в исследовании с дозой флуконазола 200 мг площадь под кривой "препарат-время" увеличилась на 40% и 24% для этинилэстрадиола и левоноргестрела, соответственно. Таким образом, эти дозы флуконазола, назначенные в несколько приемов, практически не влияли на эффективность оральных контрацептивов.
Ивакафтор: совместный прием флуконазола с потенцирующим регулятором трансмембранной трансдукции муковисцидоза (CFTR) ивакафтором привел к 3-кратному увеличению воздействия ивакафтора и 1,9-кратному увеличению воздействия гидроксиметила ивакафтора (M1). Для пациентов, использующих комбинацию ингибиторов промежуточного действия CYP3A, таких как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снизить дозу ивакафтора до 150 мг один раз в день.
[Передозировка наркотиков
Сообщалось, что передозировка флуконазола связана с галлюцинациями и параноидальным поведением.
Пациентов с передозировкой следует лечить симптоматически (поддерживающая терапия и при необходимости промывание желудка).
Флуконазол выводится в основном с мочой, и его клиренс может быть увеличен при форсированном диурезе с увеличением объема. 3 часа гемодиализа могут снизить концентрацию флуконазола в плазме примерно на 50%.
[Клинические испытания
Соответствующие данные исследований отсутствуют.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
1) Механизм действия
Флуконазол - это триазольный противогрибковый препарат. Основной механизм его действия заключается в ингибировании опосредованного грибковым цитохромом P-450 деметилирования 14α-ланостерола, ключевого этапа биосинтеза эргостерола грибами. Накопление 14α-ланостерола связано с последующей потерей эргостерола из клеточных мембран грибов, что может объяснить противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол обладает более высокой селективностью в отношении грибковых ферментов цитохрома P-450 по сравнению с ферментной системой цитохрома P-450 млекопитающих.
2) Чувствительность in vitro
В тестах in vitro флуконазол проявил противогрибковую активность против большинства клинически распространенных видов Candida (включая Candida albicans, Candida subtilis и Candida tropicalis). Candida smoothus продемонстрировала широкую восприимчивость к флуконазолу, в то время как Candida klebsiella была устойчива к флуконазолу.
Флуконазол также показал противогрибковую активность в тестах in vitro против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus, а также эндемичных микобактерий дерматофитов, Clostridium vulgaris, Entamoeba histolytica и Bacillus brasiliensis.
3) Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь
В исследованиях на животных наблюдалась корреляция между значениями МИК и эффективностью против экспериментальных грибковых заболеваний, вызванных Candida. В клинических исследованиях наблюдалась почти линейная зависимость 1:1 между AUC и дозой флуконазола. Прямая (хотя и несовершенная) связь также существует между AUC или дозой и клиническим излечением орального кандидоза, и в некоторой степени с клиническим лечением кандидемии. Аналогичным образом, клиническое излечение, вероятно, будет менее выраженным при инфекциях, вызванных штаммами с более высокими МИК флуконазола.
4) Механизмы лекарственной устойчивости
Candida выработала большое количество механизмов устойчивости к азольным противогрибковым препаратам. Обычно считается, что штаммы с одним или несколькими механизмами резистентности демонстрируют высокие МИК к флуконазолу, что может повлиять на эффективность in vivo и клиническую эффективность. Сообщалось о серьезных инфекциях, вызванных Candida (кроме Candida albicans), и эти штаммы часто изначально нечувствительны к флуконазолу (например, Candida klebsiella), и в этом случае могут быть выбраны другие противогрибковые средства.
5) Точки сгиба (в соответствии с критериями EUCAST)
На основании анализа фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, восприимчивости in vitro и клинического ответа, EUCAST-AFST (Европейский комитет по фармакокинетическому тестированию - Подкомитет по тестированию восприимчивости к противогрибковым препаратам) установил точки сгиба для флуконазола против видов Candida (EUCAST Fluconazole Rationalisation Document (2007) version 2). Они включают точки сгиба, не связанные с деформацией и связанные с деформацией. Складки, не связанные со штаммами, в основном основаны на данных PK/PD и не связаны с распределением МИК конкретных штаммов; складки, связанные со штаммами, в основном относятся к наиболее часто инфицированным штаммам у людей. Эти складки показаны в таблице ниже.
Противогрибковые складки, связанные со штаммом (S≤/R>) Складки, не связанные со штаммом A
S≤/R> Candida albicans Candida smoothus Candida klebsiella Candida subsmoothus Candida tropicalis Флуконазол 2/4IE - 2/42/42/4S = чувствительный, R = устойчивый
A. = точка сгиба, не связанная со штаммом, определенная главным образом на основании данных PK/PD, независимо от распределения МИК конкретного штамма. Используется только для штаммов без характерных точек сгиба.
-- = Не рекомендуется для тестирования на чувствительность к лекарственным препаратам, так как этот штамм не является идеальной мишенью для лечения данным препаратом.
IE = Недостаточно доказательств того, что данный штамм является идеальной мишенью для лечения данным препаратом.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Следующие тесты на генотоксичность с флуконазолом были отрицательными.
●
Тест на мутацию ревертантов Salmonella typhimurium
●
Анализ мутации клеток мышиной лимфомы L5178Y
● Тест на хромосомные аберрации in vitro в лимфоцитах человека
Анализ хромосомных аберраций в человеческих лимфоцитах in vitro
● Тест на хромосомные аберрации в человеческих лимфоцитах in vitro
Микроядерный тест костного мозга мыши in vivo
Репродуктивная токсичность
У самок и самцов крыс, получавших флуконазол в дозе 5, 10, 20 мг/кг/день или некишечным путем в дозе 5, 25, 75 мг/кг/день, не наблюдалось никакого влияния на фертильность; однако доза 20 мг/кг/день (вводимая перорально) привела к небольшой задержке времени родов.
В двух исследованиях токсичности эмбрионально-плодового развития кроликов флуконазол перорально вводился беременным крольчихам в дозах 5, 10 и 20 мг/кг и 5, 25 и 75 мг/кг на этапе органогенеза. Никаких неблагоприятных последствий для плода не наблюдалось.
В нескольких тестах на токсичность эмбрионально-плодового развития крыс флуконазол перорально вводился беременным крысам на стадии органогенеза. Эффект увеличения веса матери и увеличение веса плаценты наблюдались при дозе 25 мг/кг; при 5 и 10 мг/кг никаких эффектов на плод не наблюдалось, в то время как анатомические изменения (множественные ребра, расширенные почечные лоханки) и задержка окостенения наблюдались у плода при 25 и 50 мг/кг или выше, а также при дозах 80-320 мг/кг (примерно в 2-8 раз выше клинической дозы для человека в 400 мг, исходя из площади поверхности тела). При дозе 80-320 мг/кг (примерно в 2-8 раз превышающей клиническую дозу для человека 400 мг/кг) у крыс наблюдалась повышенная частота мертворождений, а также аномалии развития плода, такие как волнистые ребра, расщелина нёба и аномальное черепно-лицевое окостенение. Эти отклонения были связаны с ингибированием синтеза эстрогена у крыс и могут быть результатом известного влияния низкого уровня эстрогена на беременность, органогенез и роды.
В тесте на перинатальную токсичность на крысах у самок, которым вводили флуконазол 20 (примерно в 5-15 раз больше рекомендуемой дозы для человека), 40 мг/кг внутривенно, наблюдались осложненные роды и затяжные роды у нескольких самок, тогда как при дозе 5 мг/кг такой реакции не наблюдалось. Небольшое увеличение числа мертворождений и снижение числа живорождений также наблюдалось при тех дозах, при которых происходили нарушения родовой деятельности. Влияние высоких доз флуконазола на роды у крыс связано с его видоспецифическим свойством снижать уровень эстрогенов. Такие изменения уровня гормонов не наблюдались у женщин, получавших флуконазол.
Канцерогенность
В 24-месячном пероральном испытании канцерогенности на мышах и крысах флуконазол вводился в дозах 2,5, 5 и 10 мг/кг/день (примерно в 2-7 раз выше рекомендуемой дозы для человека), и никаких доказательств потенциальной канцерогенности флуконазола не было обнаружено. У самцов крыс, получавших флуконазол 5 и 10 мг/кг перорально, наблюдалась повышенная частота возникновения гепатоцеллюлярных аденом.
Фармакокинетика]
Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном введении.
Поглощение
Флуконазол хорошо всасывается перорально, а концентрация в плазме (и системная биодоступность) может составлять более 90% от концентрации после внутривенного введения той же дозы препарата. Пероральное всасывание не зависит от приема пищи. В условиях голодания концентрация в плазме достигает пика через 0,5-1,5 часа после приема флуконазола, а период полувыведения из плазмы приближается к 30 часам. Концентрация в плазме крови пропорциональна принятой дозе. Флуконазол достигает 90% своей стабильной концентрации после 4-5 дней однократного ежедневного приема. После введения насыщающей дозы флуконазола (день 1), т.е. в два раза превышающей обычную суточную дозу, на второй день концентрация в плазме приближается к 90% от стабильной концентрации.
Распространение
Кажущийся объем распределения близок к общему количеству воды в организме. Связывание флуконазола с белками плазмы крови низкое (11-12%).
Исследования показали, что флуконазол хорошо проникает в различные жидкости организма. Концентрация флуконазола в слюне и мокроте сходна с концентрацией в плазме. В спинномозговой жидкости пациентов с грибковым менингитом концентрация флуконазола составляла приблизительно 80% от концентрации в плазме крови.
Флуконазол может достигать высоких концентраций в роговом слое, эпидермальной дерме и секрете пота, даже превышая их концентрацию в сыворотке крови. Флуконазол может накапливаться в роговом слое кожи. Концентрация флуконазола 50 мг один раз в день составляла 73 мкг/г после 12 дней приема и оставалась на уровне 5,8 мкг/г после 7 дней прекращения приема. Концентрация флуконазола 150 мг один раз в неделю составляла 23,4 мкг/г в роговом слое на 7 день приема и оставалась на уровне 7,1 мкг/г после повторного приема в течение 7 дней.
Флуконазол 150 мг один раз в неделю в течение 4 месяцев приводил к концентрации 4,05 мкг/г и 1,8 мкг/г в нормальных и больных ногтях соответственно; и все еще обнаруживался в ногтях через 6 месяцев после окончания лечения.
Биотрансформация
Флуконазол метаболизировался в низкой степени. Только 11% радиологически активной дозы преобразуется и выводится с мочой. Флуконазол является умеренно селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (см. [Лекарственное взаимодействие]). Флуконазол также является мощным ингибитором изофермента CYP2C19.
Ликвидация
Флуконазол имеет длительный период полувыведения из плазмы крови - около 30 часов. Основным путем выведения флуконазола являются почки, при этом около 80% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Метаболиты флуконазола не были обнаружены в кровообращении.
Более длительный период полувыведения из плазмы дает основание для терапии вагинального кандидоза одной дозой, а при других показаниях - один раз в день или еженедельно.
Фармакокинетика у людей с нарушенной функцией почек
Период полувыведения in vivo увеличивается с 30 до 98 часов у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (GFR<20 мл/мин). Поэтому требуется снижение дозы. Флуконазол может выводиться при гемодиализе и менее эффективно выводится при перитонеальном диализе, чем при гемодиализе. Примерно 50% флуконазола выводится из крови через 3 часа после начала гемодиализа.
Фармакокинетика во время грудного вскармливания
В фармакокинетическом исследовании, проведенном у 10 кормящих женщин, которые временно или навсегда прекратили грудное вскармливание своих младенцев, концентрации флуконазола в плазме и грудном молоке оценивались через 48 часов после однократного приема 150 мг данного препарата. Средняя концентрация флуконазола, обнаруженная в грудном молоке, составляла приблизительно 98% от концентрации в плазме матери. Средняя пиковая концентрация в грудном молоке через 5,2 часа после приема составила 2,61 мг/л. Исходя из средней пиковой концентрации в грудном молоке, предполагаемая суточная доза флуконазола, полученная младенцем через грудное молоко (при среднем потреблении 150 мл/кг/день), составила 0,39 мг/кг/день, что составляет приблизительно 40% от рекомендуемой неонатальной дозы для лечения мукокожного кандидоза (возраст <2 недели) или 13%.
Педиатрическая фармакокинетика
Были оценены фармакокинетические данные 113 педиатрических пациентов в пяти исследованиях, включая два однодозовых, два многодозовых и одно исследование для недоношенных новорожденных. Данные одного исследования не могли быть интерпретированы из-за изменения способа введения препарата в ходе исследования.
Педиатрические пациенты (в возрасте от 9 месяцев до 15 лет) получали флуконазол в дозах от 2 до 8 мг/кг, что соответствует AUC 38 мкг х ч/мл на 1 мг/кг дозы. Средний период полувыведения флуконазола из плазмы составил 15-18 часов, при объеме распределения приблизительно 880 мл/кг после приема нескольких доз. Период полувыведения флуконазола из плазмы после приема одной дозы был длиннее и составлял приблизительно 24 часа. Это аналогично периоду полувыведения флуконазола из плазмы после однократного приема внутрь (3 мг/кг) у детей в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в этой возрастной группе составляет приблизительно 950 мг/кг.
Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничен фармакокинетическим исследованием у недоношенных новорожденных. Средний возраст 12 недоношенных новорожденных на момент приема первой дозы составил 24 часа (диапазон колебаний от 9 до 36 часов), средний вес при рождении - 0,9 кг (диапазон колебаний от 0,75 до 1,10 кг), средний гестационный возраст - около 28 недель. 7 пациентов закончили курс лечения; каждые 72 часа проводилось не более 5 внутривенных инфузий флуконазола (6 мг/кг). Средний период полувыведения (час) в день 1 составил 74 (диапазон изменения 44-185), уменьшаясь со временем до 53 (30-131) (день 7) и 47 (27-68) (день 13). Площадь под кривой (мг х ч/мл) составляла 271 (диапазон изменения от 173 до 385) в день 1, увеличивалась до среднего значения 490 (диапазон изменения от 292 до 734) в день 7 и уменьшалась до среднего значения 360 (диапазон изменения от 167 до 566) в день 13. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (диапазон изменения от 1070 до 1470) в день 1 и увеличивался со временем, достигнув среднего значения 1184 (диапазон изменения от 510 до 2130) в день 7 и 1328 (диапазон изменения от 1040 до 1680) в день 13.
Гериатрическая фармакокинетика
Однократная пероральная доза флуконазола 50 мг была назначена 22 пожилым людям в возрасте 65 лет и старше, 10 из которых также принимали диуретики. Фармакокинетические результаты показали, что пиковая концентрация в крови 1,54 мкг/мл достигается через 1,3 часа после приема, при этом средняя площадь под кривой "препарат-время" составляет 76,4 ± 20,3 мкг х ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 часа. Эти фармакокинетические параметры были выше, чем те, о которых сообщалось в литературе для здоровых молодых мужчин-добровольцев. Сопутствующий прием диуретиков не оказал существенного влияния на площадь под кривой "препарат-время" или пиковую концентрацию в крови. Кроме того, клиренс креатинина 74 мл/мин, выведение с мочой 22% препарата в первоначальной форме в течение 24 часов и почечный клиренс 0,124 мл/мин/кг были ниже у пожилых людей, чем у молодых добровольцев. Таким образом, различия в фармакокинетических параметрах флуконазола у пожилых людей по сравнению с молодыми могут быть связаны со снижением функции почек у пожилых людей.
Другое.
Флуконазол 50 мг ежедневно в течение 28 дней не оказывал влияния на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин и концентрацию стероидов в плазме крови у женщин детородного возраста. Флуконазол 200-400 мг в день не оказывал существенного влияния на уровень эндогенных стероидов или на стимулирующее действие адренокортикотропных гормонов у здоровых мужчин-добровольцев. Исследования лекарственного взаимодействия с антипирином показали, что однократные или многократные дозы флуконазола 50 мг не влияли на метаболизм антипирина in vivo.
Хранение】Упакуйте и храните в сухом месте.
Упаковка】Упаковано в алюминиево-пластиковый блистер (PTP-PVC/PVDC), 6 капсул/пластина x 1 пластина/коробка.
Срок годности】12 месяцев
【 Стандарт исполнения
【Производственная компания】.
Название компании: Chengdu Bite Pharmaceutical Co.
Производственный адрес: № 1166, Аэропортовая дорога 4, Юго-западная зона экономического развития аэропорта, Шуанлю, Чэнду, Китай
Почтовый индекс: 610207
Номер телефона: 400-800-6276
Номер факса: 028-85919027
Веб-сайт: http://www.btyy.com