Обипариб таблетки инструкция

Дата утверждения.
Дата пересмотра.

 
  Обипариб таблетки инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Для лекарств, используемых в сочетании с данным продуктом, пожалуйста, обратитесь к соответствующим инструкциям к препарату

 Предупреждение: риск реактивации вируса гепатита В у пациентов с коинфекцией ВГС и ВГВ
Четкое подтверждение текущей или предыдущей инфекции вируса гепатита В (HBV) путем тестирования у всех пациентов до начала лечения данным препаратом + дазебувир натрия. Сообщалось о реактивации ВГВ у пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ, которые не получали противовирусную терапию ВГВ, когда они получали или закончили прямую противовирусную терапию ВГС. В некоторых случаях наблюдались фульминантный гепатит, печеночная недостаточность и смерть. Лечение ВГС и последующее наблюдение после лечения должны контролироваться на предмет эпизодов гепатита и реактивации ВГВ у пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ. Начните соответствующее ведение пациентов, инфицированных ВГВ, в соответствии с клиническими показаниями (см. [Меры предосторожности]).
 Название препарата]
Общее название: таблетки Обипариб
Торговое название: Виекиракс® Виекиракс®
Английское название: Ombitasvir, Paritaprevir and Ritonavir Tablets
Ханьюй пиньинь: Аобипали Пьян
Ингредиенты
Данный продукт представляет собой комбинированный препарат, компонентами которого являются: омбитасвир 12,5 мг, паритапревир 75 мг и ритонавир 50 мг.
Свойства
Данный продукт представляет собой овальные таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с выгравированным на одной стороне словом «AV1», которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Данный препарат показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых в комбинации с другими препаратами (см. [Дозировка], [Меры предосторожности], [Фармакология и токсикология] и [Клинические исследования]).
Активность в зависимости от генотипа вируса гепатита С (ВГС) см. в разделах [Меры предосторожности], [Фармакология и токсикология] и [Клинические исследования].
Спецификация
Каждая таблетка содержит обетавир 12,5 мг, паритапревир 75 мг и ритонавир 50 мг.
Дозировка]
Данный препарат следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт лечения хронического гепатита С.
Дозировка
Рекомендуемая пероральная доза этого препарата составляет две таблетки один раз в день (12,5 мг/75 мг/50 мг на таблетку), которые следует принимать во время еды.
Данный препарат следует использовать в комбинации с другими препаратами для лечения ВГС (см. таблицу 1).
Таблица 1. Рекомендуемые комбинированные препараты и циклы лечения для каждой популяции пациентов
Популяция пациентов Препараты для лечения* Период лечения Генотип 1b,
Отсутствие цирроза или компенсированный цирроз Бенадрил + дазебувир натрия в течение 12 недель Генотип 1a,
Без цирроза данный препарат + дазебувир натрия + рибавирин* 12-недельный ген тип 1a,
компенсированный цирроз дазебувир натрия + рибавирин* в течение 24 недель (см. [клиническое исследование]) генотип 4,
Без цирроза или с компенсированным циррозом Бенадрил + рибавирин в течение 12 недель* Примечание: Пациенты с неизвестным субтипом генотипа 1 или смешанным субтипом генотипа 1 должны следовать режиму дозирования генотипа 1а. Конкретные инструкции по дозированию дазебувира натрия и рибавирина, включая корректировку дозы, можно найти в соответствующей литературе по препарату.
Пропущенные дозы
Если доза данного препарата пропущена, назначенную дозу можно принять в течение 12 часов после запланированного времени приема пропущенной дозы. Если с момента регулярного приема препарата прошло более 12 часов, пропущенную дозу не следует заменять, а пациент должен принять следующую дозу в запланированное время приема. Пациенты должны быть проинформированы о том, что двойные дозы принимать не следует.
Особые группы населения
Коинфекция ВИЧ-1
Следуйте рекомендациям по дозировке, приведенным в таблице 1. Рекомендации по дозировке противовирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции см. в разделах [Меры предосторожности] (лечение пациентов с коинфекцией ВИЧ) и [Лекарственное взаимодействие], а дополнительную информацию см. в разделе [Клинические исследования].
Реципиенты трансплантата печени
Данный препарат + дазебувир натрия + рибавирин рекомендуется для лечения реципиентов трансплантата печени, инфицированных ВГС генотипа 1, в течение 24 недель. Комбинация этого препарата + рибавирин рекомендуется для лечения пациентов, инфицированных генотипом 4. Рекомендуется более низкая начальная доза рибавирина. В исследованиях после трансплантации печени рибавирин назначался по индивидуальной схеме, при этом большинство испытуемых получали дозу 600-800 мг в день (см. [Клинические исследования]). Рекомендации по дозировке ингибиторов кальцийрегулируемой фосфатазы см. в разделе [Лекарственное взаимодействие].
Гериатрическое использование
При применении у пожилых пациентов коррекции вводимой дозы не требуется (см. [Фармакокинетика]).
Почечная недостаточность
Не требуется корректировка дозы у пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек или у пациентов с конечной стадией болезни почек, находящихся на диализе (см. [Фармакокинетика]). Пациенты, которым требуется рибавирин, должны ознакомиться с информацией о применении рибавирина у пациентов с почечной недостаточностью в инструкции к рибавирину.
Печеночная недостаточность
Умеренная печеночная недостаточность
(Чайлд-Пью класс А)
Пациентам не нужно корректировать дозу этого препарата. Данный препарат противопоказан пациентам с комбинированной умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh B) или тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C), или предыдущей историей такой недостаточности (см. [Противопоказания], [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]).
Использование в педиатрии
Нет данных о безопасности и эффективности данного продукта для применения у несовершеннолетних в возрасте до 18 лет.
Способ применения
Принимайте таблетки через рот. Пациенту следует дать указание проглотить таблетку целиком (т.е. пациент не должен разжевывать, ломать или растворять таблетку). Этот препарат следует принимать с пищей для повышения абсорбции препарата без учета содержания жиров и калорий в пище (см. [Фармакокинетика]).
[Неблагоприятные реакции].
Краткая информация о безопасности в глобальных исследованиях
В глобальном исследовании резюме по безопасности основано на объединенных данных клинических исследований фазы 2 и фазы 3, в которых приняли участие более 2600 человек, получавших лечение данным препаратом + дазебувир натрия +/- рибавирин.
У пациентов, получавших дазебувир натрия + рибавирин, наиболее часто отмечаемыми побочными реакциями (более чем у 20% пациентов) были недомогание и тошнота. 0,2% (5/2 044) пациентов навсегда прекратили лечение из-за побочных реакций. 4,8% (99/2 044) пациентов снизили дозу рибавирина из-за побочных реакций.
Частота типичных побочных явлений, связанных с рибавирином (например, тошнота, бессонница, анемия), была низкой у пациентов, получавших дазебувир натрия (без рибавирина), и ни один пациент (0/588) не прекратил лечение из-за побочных реакций.
Профиль безопасности комбинации данного препарата + дазебувир натрия у лиц с компенсированным циррозом был аналогичен профилю безопасности у лиц без цирроза (за исключением повышенной частоты транзиторной гипербилирубинемии при сочетании с рибавирином).
Список побочных реакций
Побочные реакции, перечисленные в таблице 2, — это те побочные реакции, которые имеют причинно-следственную связь с комбинацией данного препарата + дазебувир натрия +/- рибавирин и для которых существует по крайней мере разумная вероятность причинно-следственной связи с исследуемым препаратом. Большинство побочных реакций, возникших во время лечения комбинированным препаратом бенадрил + дазебувир натрия, приведенных в таблице 2, были 1 степени тяжести.
В приведенной ниже таблице перечислены побочные реакции по классификации системных органов и частоте возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1 000 до <1/100), редко (≥ 1/10 000 ~ <1/1 000) или очень редко (<1/10 000).
Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции, возникающие при комбинации данного препарата + дазебувир натрия (+/- рибавирин) в глобальных исследованиях
Частота Бенадрил + дазебувир натрия + рибавирин*
N = 2 044 Бенадрил + дазебувир натрия
N = 588 Анемия распространена при гематологических и лимфатических расстройствах Бессонница очень распространена при психических расстройствах Тошнота очень распространена при желудочно-кишечных расстройствах
 Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки очень часто зуд часто зуд редко ангионевротический отек ангионевротический отек системные нарушения и различные реакции в месте введения очень часто недомогание, усталость *Набор данных включает всех субъектов, инфицированных генотипом 1, участвующих в испытаниях фазы 2 и фазы 3, включая субъектов с циррозом печени.
Примечание: аномальные лабораторные показатели см. в таблице 3.
Избранные описания побочных реакций
Аномальные значения лабораторных показателей
Изменения отдельных лабораторных параметров показаны в таблице 3. Для краткости они представлены в таблице рядом, однако не следует проводить прямых сравнений между испытаниями с разным дизайном.
Таблица 3. Отдельные лабораторные аномальные значения, присутствующие на момент лечения
Лабораторные параметры SAPPHIRE I и IIPEARL II, III и IVTURQUOISE II
(Субъекты с циррозом) Данный препарат + дазебувир натрия + рибавирин
12 недель
N = 770
n (%) Данный препарат + дазебувир натрия

 12 недель
N = 509
n (%) Данный препарат + дазебувир натрия + рибавирин
12 или 24 недели
N = 380
n (%) АЛТ >5-20 × ULN*
(Grade 3) 6/765 (0,8%) 1/509 (0,2%) 4/380 (1,1%) >20 × ULN
(Класс 4) 3/765 (0,4%) 02/380 (0,5%) Гемоглобин <100-80 г/л (Класс 2) 41/765 (5,4%) 030/380 (7,9%) <80-65 г/л (Класс 3) 1/765 (0,1%) 03/380 (0,8%) <65 г/л (Класс 4) 001/ 380 (0,3%) Общий билирубин >3-10 × ULN (класс 3) 19/765 (2,5%) 2/509 (0,4%) 37/380 (9,7%) >10 × ULN (класс 4) 1/765 (0,1%) 00*ULN: верхняя граница нормы для каждого лабораторного теста Повышенный АЛТ в сыворотке крови
В объединенном анализе клинических исследований, в которых принимали данный препарат + дазебувир натрия +/- рибавирин, у 1% испытуемых после начала приема препарата уровень АЛТ в сыворотке крови превышал верхнюю границу нормы (ULN) более чем в 5 раз. Из-за 26% случаев повышения АЛТ у женщин, принимающих сопутствующие препараты, содержащие этинилэстрадиол, комбинация этих препаратов с данным препаратом (+/- дазебувир натрия) противопоказана. При лечении другими типами эстрогенов, обычно используемыми в заместительной гормональной терапии (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены), повышения АЛТ не наблюдалось. Повышение АЛТ обычно было бессимптомным и обычно происходило в течение первых 4 недель лечения (среднее время 20 дней, диапазон: 8-57 дней), при этом большинство событий разрешалось при продолжении лечения. Два пациента прекратили прием препарата + дазебувир натрия из-за повышения уровня АЛТ, включая одного пациента, принимавшего этинилэстрадиол. Три пациента прервали лечение дасабувиром натрия на 1-7 дней, в том числе один пациент, принимавший этинилэстрадиол. Подавляющее большинство случаев повышения уровня АЛТ были преходящими и, по мнению специалистов, были связаны с приемом лекарств. Повышение уровня АЛТ обычно не связано с повышением уровня билирубина. Цирроз печени не является фактором риска повышения АЛТ (см. [Меры предосторожности]).
Повышенный билирубин в сыворотке крови
Преходящее повышение билирубина в сыворотке крови (в основном непрямого билирубина) наблюдалось у пациентов, получавших данный препарат + дазебувир натрия + рибавирин, что связано с ингибированием белка транспорта билирубина OATP1B1/1B3 паритапревиром и индукцией гемолиза рибавирином. Повышение билирубина происходило после начала лечения, достигало пика на 1-й неделе исследования и обычно восстанавливалось при продолжении лечения. Повышение билирубина не было связано с повышением трансаминаз. Частота повышения непрямого билирубина была ниже у пациентов, не получавших комбинированную терапию рибавирином.
Реципиенты трансплантата печени
Общий профиль безопасности реципиентов трансплантата печени, инфицированных ВГС (кроме тех, кто получает иммуносупрессивную терапию), получавших данный препарат + дазебувир натрия + рибавирин, был аналогичен профилю безопасности пациентов, получавших данный препарат + дазебувир натрия + рибавирин в исследовании фазы 3, хотя наблюдалась повышенная частота некоторых нежелательных явлений. 10 пациентов (29,4%) имели по крайней мере один постбазовый уровень гемоглобина ниже 10 г/дл. Доза рибавирина была скорректирована у 10/34 испытуемых (29,4%) из-за падения гемоглобина, а у 2,9% (1/34) испытуемых прием рибавирина был приостановлен. Корректировка дозы рибавирина не повлияла на показатели SVR. 5 пациентам потребовалось введение эритропоэтина, и эти пациенты получили начальную дозу рибавирина 1000-1200 мг ежедневно.
Пациенты с коинфекцией ВИЧ/ВГС
Общий профиль безопасности пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 был аналогичен таковому при коинфекции только ВГС. У 17 (27,0%) человек наблюдалось преходящее повышение общего билирубина до >3 x ULN (в основном непрямой билирубин); 15 из этих пациентов получали лечение атазанавиром. Из тех, у кого развилась гипербилирубинемия, ни у одного пациента не наблюдалось повышение трансаминаз.
Кожные реакции
В ходе исследований PEARL-II, PEARL-III и PEARL-IV сообщалось о случаях сыпи, связанных с приемом препарата + дазебувир натрия (7%) и препарата + дазебувир натрия в комбинации с рибавирином (10%). В ходе исследований SAPPHIRE-I и SAPPHIRE-II 16% пациентов, получавших данный препарат + дазебувир натрия в комбинации с рибавирином, и 9% пациентов в группе плацебо сообщили о кожных реакциях. В исследовании TURQUOISE-II о кожных реакциях сообщили 18% и 24% испытуемых, получавших 12 или 24 недели лечения данным препаратом + дазебувир натрия в комбинации с рибавирином, соответственно. Большинство событий были легкой степени тяжести. Серьезных событий или тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический некролитический эпидермолизный буллез (ТЭН), многоформная эритема (МЭ) или лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (ДРЕСС), не наблюдалось.
Сообщается о постмаркетинговых побочных реакциях
Гепатобилиарная системная болезнь: сообщалось о печеночной дисфункции и печеночной недостаточности у пациентов, получавших данный препарат +/- дазебувир натрия +/- рибавирин (см. [Меры предосторожности]). Частота этих событий неизвестна.
Резюме по безопасности клинических испытаний фазы 3 в Азии

Результаты безопасности клинического исследования фазы 3 в Азии были аналогичны результатам глобального исследования.
Педиатрическая дозировка

Нет данных о безопасности применения данного продукта у несовершеннолетних в возрасте до 18 лет.
Противопоказания]
Противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к сырью или вспомогательным веществам (см. [Ингредиенты] Информация о сырье).
Данный препарат противопоказан пациентам с комбинированной умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh B) и тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C) или с предшествующей историей такой недостаточности (см. [Фармакокинетика]).
Противопоказаны препараты, содержащие этинилэстрадиол, например, большинство комбинированных оральных контрацептивов или вагинальных противозачаточных колец (см. [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие]).
Комбинация с этим препаратом противопоказана для препаратов, которые сильно зависят от клиренса CYP3A, и когда повышенный уровень в крови связан с серьезными побочными явлениями (см. [Лекарственное взаимодействие]). Примеры следующие.
Субстрат CYP3A4.
Альфузозин гидрохлорид
Амиодарон
Астемизол, терфенадин
Цизаприд
Колхицин у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью
Дронедарон
Эрготамин, дигидроэрготамин
Эргоновин, метилэргометрин
Фузидовая кислота
Ловастатин, симвастатин, аторвастатин
Лурасидон
Пероральный мидазолам, триазолам
Пимозид
Кветиапин
Хинидин
Ранолазин
Сальметерол
Силденафил (при использовании для лечения легочной гипертензии)
Тегретол
При использовании данного препарата (+/- дазебувир натрия) в комбинации с умеренным или мощным индуктором ферментов ожидается снижение плазменных концентраций омбитасвира, паритапревира и ритонавира и, таким образом, снижение эффективности, поэтому данные препараты не следует использовать в комбинации (см. [Лекарственное взаимодействие]). Примеры сильнодействующих или умеренно сильнодействующих индукторов ферментов, которые запрещены, приведены ниже.
    Индукторы ферментов.
Карбамазепин, Фенитоин, Фенобарбитал
Эфавиренз, невирапин, этравирин
Энзалутамид
Митотан
Рифампицин
Зверобой (Гуаньчжоу)
При использовании данного препарата (+/- дазебувир натрия) в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 ожидается повышение плазменных концентраций паритапревира, поэтому эти препараты не следует использовать в комбинации с данным препаратом (см. [Лекарственное взаимодействие]). Примерами запрещенных сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 являются следующие.
    Ингибиторы CYP3A4.
Кобицистат
Индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, типранавир
Итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол
Кларитромицин, Телитромицин
Кониваптан
Если данный препарат используется в комбинации с рибавирином, противопоказания к рибавирину также относятся к комбинированной схеме. Противопоказания к рибавирину см. в инструкции к рибавирину.
[Меры предосторожности].
Общие меры предосторожности
Данный препарат не рекомендуется использовать самостоятельно и должен применяться в комбинации с другими препаратами для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ] и [ФАРМАЦИЯ И ТОКСИКОЛОГИЯ]).
Риск печеночной декомпенсации и печеночной недостаточности у пациентов с циррозом печени
Имеются постмаркетинговые сообщения о печеночной декомпенсации и печеночной недостаточности, включая необходимость трансплантации печени или летальный исход, у пациентов, получавших данный препарат +/- дазебувир натрия (+/- рибавирин). У большинства пациентов, у которых развились эти серьезные последствия, прогрессирующий или декомпенсированный цирроз был диагностирован до начала лечения. Хотя трудно определить причинно-следственную связь между возникновением этого события и тем, что пациент находится на продвинутой стадии заболевания печени, потенциальный риск нельзя исключить.
Данный препарат противопоказан пациентам с комбинированной умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh B) и тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C), или с предыдущей историей, связанной с вышеперечисленным (см. [ДОЗАЖ], [ДОБРОВОЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ] и [ФАРМАКОЛОГИЯ]).
У пациентов с циррозом печени.
Следите за клиническими признаками и симптомами печеночной декомпенсации (например, асцит, печеночная энцефалопатия, варикозное кровотечение).
Лабораторные исследования функции печени, включая прямой билирубин, следует проводить на начальном этапе, в течение первых 4 недель лечения и в дальнейшем при наличии клинических показаний.
Немедленно прекратите лечение у пациентов с признаками печеночной декомпенсации.
повышение АЛТ
В клинических исследованиях данного препарата + дазебувир натрия (+/- рибавирин) примерно у 1% испытуемых (35/3039) наблюдалось преходящее повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы Повышение уровня АЛТ обычно бессимптомное, происходит в течение первых 4 недель лечения, не связано с повышением билирубина и снижается в течение примерно 2 недель при продолжении лечения данным препаратом + дазебувир натрия (+/- рибавирин) .
Повышение АЛТ значительно чаще (6/25 человек) наблюдалось в подгруппе людей, принимавших этинилэстрадиолсодержащие препараты (например, комбинированные пероральные противозачаточные таблетки или вагинальные противозачаточные кольца) (см. раздел [Противопоказания]). В отличие от этого, частота повышения АЛТ у испытуемых, получавших другие виды эстрогена (обычно используемые в заместительной гормональной терапии, т.е.: пероральный и местный эстроген против комбинированного эстрогена), была аналогична той, которая наблюдалась у испытуемых, не использующих препараты эстрогена (частота повышения АЛТ составляла приблизительно 1% в каждой группе).
Перед началом приема комбинации данного препарата + дазебувир натрия пациентки, принимающие этинилэстрадиолсодержащие препараты (т.е. преимущественно комбинированные пероральные контрацептивы или вагинальные противозачаточные кольца), должны быть переведены на альтернативный метод контрацепции (например, только прогестины или негормональные контрацептивы) (см. [Противопоказания] и [Лекарственное взаимодействие]).
Хотя повышение АЛТ вследствие приема дазебувира натрия обычно не имеет клинических симптомов, пациентов следует проинструктировать о необходимости следить за ранними признаками воспаления печени (например, недомогание, слабость, потеря аппетита, тошнота и рвота) и за более поздними признаками (например, желтуха и обесцвечивание фекалий) и при появлении таких признаков немедленно обратиться к врачу. Пациентам без цирроза печени не нужно соблюдать регулярный контроль ферментов печени для пациентов с циррозом (см. выше). Раннее прекращение лечения может привести к развитию лекарственной устойчивости, однако влияние на последующее лечение неизвестно.
Беременность и совместное назначение с рибавирином
См. раздел [Применение у беременных и кормящих женщин].
При использовании данного препарата в комбинации с рибавирином женщины детородного возраста или женщины-партнеры пациента мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции. Для получения дополнительной информации см. раздел [Применение у беременных и кормящих женщин] и Информационный бюллетень о препарате Рибавирин.
Комбинация с такролимусом, сиролимусом и эверолимусом
Из-за ингибирующего действия ритонавира на CYP3A совместное применение данного препарата и дазебувира натрия с системно вводимыми такролимусом, сиролимусом или эверолимусом повышает уровень этих иммуносупрессивных средств в крови (см. [Лекарственное взаимодействие]). Серьезные и/или угрожающие жизни события наблюдались при сочетании данного препарата и дазебувира натрия с системно вводимым такролимусом, и аналогичный риск ожидается при использовании сиролимуса и эверолимуса.
Следует избегать сочетания такролимуса или сиролимуса с данным препаратом и дазебувиром натрия, если только терапевтическая польза не перевешивает потенциальный риск. При сочетании такролимуса или сиролимуса с данным препаратом и дазебувиром натрия следует соблюдать осторожность, а рекомендуемые методы дозирования и мониторинга приведены в разделе [Лекарственное взаимодействие]. Комбинация с эверолимусом не рекомендуется из-за отсутствия соответствующих спецификаций для корректировки дозы.
После начала комбинированного приема данного препарата и дазебувира натрия и в течение всего периода комбинированного приема следует контролировать концентрацию такролимуса или сиролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу и/или частоту приема. Пациенты должны часто наблюдаться на предмет изменений функции почек или нежелательных явлений, связанных с такролимусом или сиролимусом. Дополнительные инструкции по дозированию и мониторингу см. во вкладыше к препарату такролимуса или сиролимуса.

 Генотип-специфическая активность
Режимы дозирования для различных генотипов ВГС см. в разделе [Дозировка], а вирусологическую и клиническую активность различных генотипов см. в разделе [Фармакология и токсикология].
Информация об эффективности данного препарата при лечении пациентов, инфицированных генотипами 2, 3, 5 и 6, отсутствует. Поэтому его не следует использовать для лечения пациентов, инфицированных этими генотипами.
Комбинации с другими прямыми противовирусными препаратами против ВГС

Безопасность и эффективность данного препарата + дазебувир натрия +/- рибавирин были продемонстрированы. Комбинация данного препарата с другими прямыми противовирусными средствами не предусмотрена и поэтому не рекомендуется.
Отступление
Эффективность данного препарата не была продемонстрирована у пациентов, ранее получавших лечение этим или подобными препаратами (ингибиторами NS3/4A или ингибиторами NS5A). См. раздел [Фармакология и токсикология] по перекрестной резистентности.
Комбинация с глюкокортикоидами, метаболизируемыми CYP3A (например, флутиказоном)
Данный препарат следует использовать с осторожностью в комбинации с флутиказоном или другими глюкокортикоидами, метаболизирующимися под действием CPY3A4. Сочетание с ингаляционными глюкокортикоидами, метаболизирующимися CYP3A, может увеличить системное воздействие глюкокортикоидов. Сообщалось о синдроме Кушинга с вторичной супрессией надпочечников при использовании комбинированных схем, содержащих ритонавир. Комбинацию данного препарата с глюкокортикостероидами, особенно при длительном применении, следует рассматривать только в том случае, если потенциальные преимущества системной глюкокортикостероидной терапии перевешивают риски (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Комбинация с колхицином
Взаимодействие между данным препаратом (+/- дазебувир натрия) и колхицином не оценивалось. При комбинированной терапии данным препаратом (+/- дазебувир натрия) рекомендуется снизить дозу колхицина или приостановить терапию колхицином у пациентов с нормальной печеночной или почечной функцией (см. [Лекарственное взаимодействие]). Комбинация данного препарата (+/- дазебувир натрия) с колхицином противопоказана пациентам с нарушением печеночной или почечной функции, см. раздел [Противопоказания] и [Лекарственное взаимодействие]).
Комбинация со статинами
Комбинации с симвастатином, ловастатином и аторвастатином противопоказаны (см. [Противопоказания] и [Лекарственное взаимодействие]).
Розувастатин
Ожидается, что совместное назначение данного препарата и дасабувира натрия приведет к увеличению воздействия розувастатина более чем в 3 раза. Если во время лечения необходимо использовать комбинацию розувастатина, максимальная доза розувастатина должна быть скорректирована до 5 мг/сут (см. [Лекарственное взаимодействие], таблица 4). При комбинированном приеме сульвастатина с данным препаратом (без дазебувира натрия) увеличение воздействия не является значительным, и максимальная доза сульвастатина при таком комбинированном приеме должна составлять 10 мг/сут (см. раздел [Лекарственное взаимодействие], таблица 4).
Питавастатин и флувастатин

Взаимодействие данного препарата с питавастатином и флувастатином неизвестно. Теоретически ожидается, что совместный прием с этим препаратом (+/- дазебувир натрия) приведет к увеличению воздействия питавастатина и флувастатина. Во время лечения данным препаратом рекомендуется приостановить прием питавастатина/флувастатина. Если во время лечения необходимо принимать статины, перейдите на более низкую дозу правастатина/ресвастатина (см. [Лекарственное взаимодействие], таблица 4).
Лечение пациентов с коинфекцией ВИЧ
Этот комбинированный препарат содержит низкую дозу ритонавира и может быть использован для лечения пациентов с ПИ-резистентной ВИЧ-коинфекцией, не получающих антиретровирусную терапию. Пациенты, находящиеся на антиретровирусной терапии и не достигшие вирусологической супрессии, не должны получать лечение данным препаратом.
Лекарственное взаимодействие должно быть тщательно рассмотрено в популяции коинфицированных ВИЧ (подробности см. в разделе [Лекарственное взаимодействие], таблица 4).
Атазанавир можно назначать одновременно с этим препаратом + дасабувир натрия. Важно отметить, что атазанавир применяется без дополнительного добавления ритонавира, поскольку 100 мг ритонавира содержится в этом препарате, принимаемом один раз в день. Эта комбинированная схема лечения сопряжена с повышенным риском развития гипербилирубинемии (включая пожелтение склер), особенно если в составе схемы лечения гепатита С используется рибавирин.
Дарунавир (в дозе 800 мг/день), показанный для пациентов без панрезистентности к ПИ (у которых низкая экспозиционная доза), может назначаться одновременно с этим препаратом в комбинации с дазебувиром натрия. Важно отметить, что добавление ритонавира к далунавиру запрещено, так как в этом препарате содержится 100 мг ритонавира при приеме один раз в день.
Совместное назначение ингибиторов протеазы ВИЧ, кроме атазанавира и дарунавира (например, индинавир, саквинавир, типранавир, лопинавир/ритонавир), запрещено (см. [Противопоказания]).

Воздействие ралтегравира значительно увеличивается (в 2 раза). При использовании этой комбинированной схемы лечения у ограниченного числа пациентов, получавших лечение в течение 12-24 недель, не было выявлено никаких особых проблем с безопасностью.
При сочетании рилпивирина с данным препаратом + дазебувир натрия наблюдается значительное увеличение (в 3 раза) экспозиции рилпивирина, возможно, связанное с удлинением интервала QT. При добавлении ингибиторов протеазы ВИЧ (атазанавир, дарунавир) воздействие рилпивирина может еще больше увеличиться, поэтому такая комбинация не рекомендуется. Рилпивирин следует применять с осторожностью и проводить повторный мониторинг ЭКГ.
Совместное назначение других NNRTI, кроме рилпивирина (эфавиренз, этравирин и невирапин), противопоказано (см. [Противопоказания]).
Реактивация вируса гепатита В
Во время или после лечения прямыми противовирусными препаратами были зарегистрированы случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), в некоторых случаях со смертельным исходом. Все пациенты должны быть обследованы на наличие ВГВ до начала лечения. Лица с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ и поэтому должны находиться под наблюдением и вестись в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.
Педиатрическое дозирование

Нет данных о безопасности и эффективности данного продукта при лечении несовершеннолетних в возрасте до 18 лет.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с приборами
Пациенты должны быть проинформированы о том, что сообщалось о слабости во время комбинированного приема данного препарата, дазебувира натрия и рибавирина (см. [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]).
[Применение у беременных и кормящих женщин].
Контрацепция для женщин детородного возраста/мужчин и женщин
При использовании данного препарата в сочетании с рибавирином пациентки женского пола и женщины-партнеры пациентов мужского пола должны принимать активные меры, чтобы избежать зачатия. Рибавирин вызывает значительный тератогенный и/или эмбриотоксический эффект у всех видов животных. Поэтому рибавирин противопоказан беременным женщинам и пациентам мужского пола, чьи половые партнеры беременны. Более подробную информацию можно найти во вкладыше к препарату Рибавирин.
Женщины-пациентки: Женщины, имеющие детородный потенциал, не должны получать лечение рибавирином, если они не используют эффективную контрацепцию во время и в течение 4 месяцев после завершения лечения рибавирином. Комбинация этинилэстрадиола с данным препаратом противопоказана (см. [Противопоказания] и [Меры предосторожности]).
Пациенты мужского пола и их партнерши: пациенты мужского пола или их партнерши детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время и в течение 7 месяцев после окончания лечения рибавирином.
Беременность
Данные о применении этого продукта у женщин во время беременности крайне ограничены. Исследования на животных показали, что омбитасвир и паритапревир/ритонавир являются тератогенными (см. [Фармакология и токсикология]). Потенциальный риск для человека неизвестен. Данный препарат не следует использовать во время беременности или женщинам детородного возраста, не использующим эффективные средства контрацепции.
Рибавирин должен быть противопоказан во время беременности, если он используется в комбинации с данным препаратом (см. вкладыш к препарату для рибавирина).
Лактация
Неизвестно, выделяется ли омбитасвир/паритапревир/ритонавир и его метаболиты через человеческое молоко. Имеющиеся фармакокинетические данные на животных свидетельствуют о том, что активное вещество и его метаболиты могут быть обнаружены в грудном молоке (см. [Фармакология и токсикология]). Данный препарат может вызывать побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, и решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения основывается на важности лечения для матери. Пациенты, получающие комбинированную терапию рибавирином, должны также ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.
Фертильность
Нет данных о влиянии этого продукта на фертильность у людей. В исследованиях на животных не было отмечено негативного влияния на фертильность. (См. [Фармакология и токсикология]).
Использование в педиатрии]
Нет данных о безопасности и эффективности данного продукта для применения у несовершеннолетних в возрасте до 18 лет.
Гериатрическое использование
Для гериатрических пациентов коррекции дозы не требуется.
Лекарственное взаимодействие
Этот препарат можно использовать с дазебувиром натрия или без него. При совместном применении этих двух препаратов могут возникать взаимодействия. (См. [Фармакокинетика]). Поэтому при комбинировании лекарств необходимо учитывать взаимодействие соединений.
Фармакодинамические взаимодействия
Комбинация с индукторами ферментов может повысить риск развития побочных реакций и повышения АЛТ (см. табл. 4). Комбинация с этинилэстрадиолом может повысить риск повышения АЛТ (см. [Противопоказания] и [Меры предосторожности]). Примеры запрещенных индукторов ферментов см. в разделе [Противопоказания].
Фармакокинетические взаимодействия
Потенциальное влияние данного препарата на фармакокинетику других лекарств
В исследованиях лекарственного взаимодействия in vivo оценивался чистый эффект комбинированной терапии (включая ритонавир).
Конкретные белки-транспортеры и метаболические ферменты, на которые влияет данный препарат (+/- дазебувир натрия), описаны в последующих разделах. Потенциальные взаимодействия с другими препаратами и рекомендации по дозировке приведены в таблице 4.
Препараты, метаболизируемые CYP3A4
Ритонавир является мощным ингибитором CYP3A. Комбинация данного препарата (+/- дазебувир натрия) с препаратами, метаболизирующимися преимущественно под действием CYP3A, может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Он противопоказан в сочетании с препаратами, которые сильно зависят от клиренса CYP3A и могут привести к серьезным нежелательным явлениям из-за повышения уровня в крови. (См. [Противопоказания] и Таблицу 4).
Субстраты CYP3A, изученные в исследованиях лекарственного взаимодействия, которые могут потребовать корректировки дозы и/или клинического мониторинга, включают (см. таблицу 4): циклоспорин, такролимус, амлодипин, рилпивирин и алпразолам. Другие примеры субстратов CYP3A4, требующие корректировки дозы и/или клинического мониторинга, включают блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин) и тразодон. Хотя бупренорфин и золпидем также метаболизируются CYP3A, исследования лекарственного взаимодействия показали, что при совместном применении с данным препаратом (+/- дазебувир натрия) коррекции дозы этих препаратов не требуется (см. таблицу 4).
Препараты, транспортируемые через семейство OATP и OCT1
Паритапревир является ингибитором печеночных транспортных белков поглощения OATP1B1 и OATP1B3, а паритапревир и ритонавир являются ингибиторами OATP2B1. Ритонавир является ингибитором OCT1 in vitro, но клиническая значимость неизвестна. Комбинация данного препарата (+/- дазебувир натрия) с препаратами, являющимися субстратами OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 или OCT1, может привести к повышению концентрации в плазме крови субстратов этих белков-транспортеров и может потребовать корректировки дозы/клинического мониторинга. К таким препаратам относятся некоторые статины (см. таблицу 4), фексофенадин, репаглинид и антагонисты рецепторов ангиотензина II (например, валсартан).
Субстраты OATP1B1/3, которые были оценены в исследованиях лекарственного взаимодействия, включают правастатин и ривастигмин (см. таблицу 4).
Препараты, транспортируемые через BCRP
In vivo паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами BCRP. Комбинация данного препарата (+/- дазебувир натрия) с препаратами, действующими как субстраты BCRP, может привести к повышению концентрации в плазме этих субстратов белков-транспортеров и может потребовать корректировки дозы/клинического мониторинга. К таким препаратам относятся салазосульфапиридин, иматиниб и некоторые статины (см. таблицу 4).
Субстраты BCRP, которые были оценены в исследованиях лекарственных взаимодействий, включают ресулвастатин (см. таблицу 4).
Препараты, транспортируемые через P-gp в кишечнике
Хотя паритапревир, ритонавир и дазебувир являются in vitro ингибиторами P-gp, при совместном применении данного препарата с дазебувиром натрия не наблюдалось значительных изменений воздействия субстрата P-gp (дигоксина). Однако сочетание дигоксина с данным препаратом (не в сочетании с дазебувиром натрия) может привести к повышению концентрации дигоксина в плазме крови (см. таблицу 4), а данный препарат может привести к повышению воздействия в плазме крови препаратов, чувствительных к активности P-gp в кишечнике (например, дабигатраната).
Препараты, метаболизирующиеся путем глюкуронидации (UGT1A1)
Паритапревир, омбитасвир и дазебувир являются ингибиторами UGT1A1. Комбинация данного препарата (+/- дазебувир натрия) с препаратами, метаболизирующимися преимущественно с помощью UGT1A1, приводит к повышению концентрации таких препаратов в плазме крови; для препаратов с узким терапевтическим индексом (например, левотироксин) рекомендуется регулярный клинический мониторинг. Рекомендации, касающиеся ралтегравира и бупренорфина, которые были оценены в исследованиях лекарственного взаимодействия, см. в таблице 4.
Препараты, метаболизируемые CYP2C19
Комбинация с данным препаратом (+/- дазебувир натрия) может снизить воздействие препаратов, метаболизируемых CYP2C19 (например, лансопразол, эзомепразол, S-мефентермин), и может потребовать корректировки принимаемой дозы/клинического мониторинга. Субстраты CYP2C19, которые были оценены в исследованиях лекарственного взаимодействия, включают омепразол и циталопрам (см. таблицу 4).
Препараты, метаболизируемые CYP2C9
Совместный прием с данным препаратом (+/- дазебувир натрия) не влияет на воздействие субстратов CYP2C9 (варфарин). Корректировка дозы при приеме других субстратов CYP2C9 (НПВС, например, ибупрофен; гипогликемические средства, например, глимепирид, глипизид) не предполагается.
Препараты, метаболизируемые CYP2D6 или CYP1A2
Совместное назначение с данным препаратом (+/- дазебувир натрия) не влияет на воздействие субстратов CYP2D6 /CYP1A2 (дулоксетин). Воздействие циклобензаприна (субстрата CYP1A2) снижается при совместном приеме с этим препаратом. Для других субстратов CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, ципрофлоксацина, теофиллина и кофеина) может потребоваться клинический мониторинг и корректировка назначенной дозы. Корректировка дозы при приеме субстратов CYP2D6 (например, дезипрамина, метопролола и декстрометорфана) не предполагается.
Препараты, выводимые через почки посредством белков-транспортеров
Отсутствие взаимодействия с тенофовиром (субстрат OAT1) может указывать на то, что in vivo омбитасвир, паритапревир и ритонавир не ингибируют белок-транспортер органических анионов (OAT1). Исследования in vitro показали, что в клинически значимых концентрациях омбитасвир, паритапревир и ритонавир не являются ингибиторами транспортера органических катионов (OCT2), транспортера органических анионов (OAT3) или транспортных белков для оттока лекарств и токсинов (MATE1 и MATE2K).
Поэтому не ожидается, что данный препарат (+/- дазебувир натрия) повлияет на препараты, которые выводятся в основном через эти белки-транспортеры через почки (см. [Фармакокинетика]).
Потенциальное влияние других препаратов на фармакокинетику омбитасвира, паритапревира и дазебувира
Препараты, ингибирующие CYP3A4
Комбинация данного препарата (+/- дазебувир натрия) с мощными ингибиторами CYP3A может повысить уровень паритапревира в крови (см. [Противопоказания] и таблицу 4).
Индукторы ферментов
Ожидается, что сочетание данного препарата (+дазебувир натрия) с препаратами, которые являются мощными или умеренно мощными индукторами ферментов, снизит плазменные концентрации омбитасвира, паритапревира, ритонавира и дазебувира, а значит, и эффективность этих препаратов. О запрещенных индукторах ферментов см. раздел [Противопоказания] и таблицу 4.
Препараты, ингибирующие CYP3A4 и белки-транспортеры
Паритапревир выводится из организма путем метаболизма, опосредованного CYP34A, и желчевыделения (он является субстратом для белков-транспортеров печени OATP1B1, P-gp и BCRP). Необходимо соблюдать осторожность, если данный препарат используется в комбинации с препаратами, которые являются одновременно промежуточными ингибиторами CYP34A и ингибиторами нескольких белков-транспортеров (P-gp, BCRP и/или OATP1B1/ OATP1B3). Эти препараты (например, атазанавир + ритонавир, эритромицин, дилтиазем или верапамил) могут привести к клинически значимому повышению экспозиции паритапревира.
Препараты, ингибирующие белки-транспортеры
Потенциальные ингибиторы P-gp, BCRP, OATP1B1 и/или OATP1B3 могут увеличить воздействие паритапревира. Ожидается, что ингибирование этих белков-транспортеров не приведет к клинически значимому увеличению воздействия омбитасвира и дасабувира.
Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К
Рекомендуется тщательный контроль протромбинового времени (INR) пациентов, так как во время лечения данным препаратом (+/- дазебувир натрия) могут возникнуть изменения в работе печени.
Исследования лекарственного взаимодействия
Рекомендации по сочетанию данного препарата (+/- дазебувир натрия) с несколькими препаратами приведены в таблице 4.
Во время лечения пациента данным препаратом (+/- дазебувир натрия) следует рассмотреть возможность корректировки дозы сопутствующего препарата или проведения соответствующего клинического мониторинга, если пациент получает или начинает получать другие препараты, с которыми могут возникнуть лекарственные взаимодействия (Таблица 4).
Если дозу сопутствующего препарата необходимо скорректировать из-за комбинации с данным продуктом или продуктом + дазебувир натрий, дозу сопутствующего препарата следует скорректировать после завершения лечения данным продуктом или продуктом + дазебувир натрий.
Средние отношения наименьших квадратов (90% доверительные интервалы) для эффекта изоконцентрации данного препарата (+/- дазебувир натрия) и сопутствующих препаратов представлены в таблице 4.
Если не указано иное, степень взаимодействия была одинаковой при сочетании данного препарата (+/- дазебувир натрия) с препаратами, перечисленными в таблице 4 (разница в средних коэффициентах наименьших квадратов ≤ 25%). Лекарственное взаимодействие оценивалось при комбинации данного препарата + дазебувира натрия с: карбамазепином, фуросемидом, золпидемом, дарунавиром (дважды в день), дарунавиром (вечерняя дозировка), атазанавиром (вечерняя дозировка) или рилпивирином, абакавиром/ламивудином, долутегравиром, метформином, сульфаметоксазолом/метопреном, циклобензаприном, калипридолом, гидрокодоном/ацетаминофеном или диазепам. Поэтому для этих препаратов экстраполяция на схемы лечения, в которых дазебувир натрия не используется в комбинации с данным препаратом, может быть сделана на основании результатов лекарственных взаимодействий с данным препаратом и рекомендаций по дозированию.
Направление изменения экспозиции (Cmax и AUC) для омбитасвира, паритапревира, дасабувира и сопутствующих препаратов указано стрелками (↑ = увеличение более чем на 20%, ↓ = снижение более чем на 20%, ↔ = отсутствие изменений или изменение менее чем на 20%). Эта таблица не является полным списком.
Таблица 4. Взаимодействие между данным препаратом (+/- дазебувир натрия) и другими препаратами
Лекарство/возможное взаимодействие
Механизм действия Комбинированный эффект дозирования CmaxAUCCmin Клинический обзор Антагонист α1-адренорецепторов альфузозин
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A Этот продукт (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что.

 ↑ Запрещена комбинация с альфузозином (см. [Противопоказания]) Аминосалициловая кислота салазосульфапиридин
Механизм: ингибирование BCRP паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром Данный продукт (+/- дасабувир натрия) не изучался и ожидается, что.
к содержанию ↑ При применении салазосульфапиридина в комбинации с данным препаратом (+/- дазебувир натрия) следует соблюдать осторожность. Антагонист рецепторов ангиотензина валсартан
Корсартан
Кандесартан

 Механизм: ингибирование CYP3A4 и/или OATP1B паритапревиром Этот продукт (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что.
↑ Валсартан
↑ Цилсартан
↑ Кандесартан

 При использовании данного препарата (+/- дазебувир натрия) в комбинации с ингибитором рецепторов ангиотензина рекомендуется клинический контроль и снижение дозы принимаемого ингибитора рецепторов ангиотензина. Антиангинальные/антиаритмические препараты Амиодарон
Дронедарон
Хинидин
Ранолазин

 Механизм: ингибирование ритонавиром CYP3A4 Данный препарат (+/- дазебувир натрия) не изучался, и
Ожидается.

 ↑ Амиодарон
↑ Дронедарон
↑ Хинидин
↑ Ранолазин запрещен в комбинации (см. [Противопоказания])
Дигоксин
0,5 мг разовая доза
Механизм: ингибирование P-gp паритапревиром ритонавиром и дазебувиром Данный препарат + дазебувир натрия ↔ Дигоксин 1.15
(1.04-1.27) 1.16
(1.09-1.23)1.01
(0,97-1,05) Хотя корректировка дозы дигоксина не требуется, рекомендуется мониторинг сывороточных концентраций дигоксина. ↔ Обетавир
1.03
(0.97-1.10) 1.00
(0.98-1.03) 0.99
(0,96-1,02) ↔ Паритапревир 0,92
(0.80-1.06) 0.94
(0.81-1.08) 0.92
(0,82-1,02) ↔ Дасабувир 0,99
(0.92-1.07) 0.97
(0.91-1.02) 0.99
(0,92-1,07) Данный продукт не сочетается с дазебувиром натрия ↑ Дигоксин 1,58
(1.43-1.73) 1.36
(1.21-1.54) 1.24
(1,07-1,43) Рекомендуется снижение дозы дигоксина на 30-50%; рекомендуется мониторинг сывороточных концентраций дигоксина. ↔ Величина взаимодействия омбитасвира аналогична той, которая наблюдалась при комбинации данного препарата + дазебувир натрия. ↔ Паритапревир антибиотик (системное применение) Кларитромицин
Телитромицин
Механизм: Кларитромицин и ритонавир ингибируют CYP3A4/P-gp Данный продукт (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что.
↑ кларитромицин
↑ Телитромицин
↑ Паритапревир
↑ Дазебувир запрещен в комбинации (см. [Противопоказания] Эритромицин
Механизм: Эритромицин, паритапревир, ритонавир и дазебувир ингибируют CYP3A4/P-gp Этот продукт
(+/- дазебувир натрия) Не изучено, ожидается.

 ↑ Эритромицин
↑ Паритапревир
↑ Дасебувир Данный препарат (+/- дасебувир натрия) в комбинации с эритромицином может привести к повышению концентрации эритромицина и паритапревира и рекомендуется с осторожностью. Фузидовая кислота
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный продукт (+/- дазебувир натрия) не изучался и ожидается, что.

 ↑ Фузидовая кислота запрещена в комбинации (см. [Противопоказания]) Сульфаметоксазол, метотрексат
800/160 мг
дважды в день

 Механизм: повышенная экспозиция к дазебувиру, возможно, вследствие ингибирования метициллином CYP2C8 Данный препарат + дазебувир натрия ↑ сульфаметоксазол 1,21 (1,15-1,28) 1,17 (1,14-1,20) 1,15 (1,10-1,20) Данный препарат в комбинации с дазебувиром натрия или без него, корректировка дозы при приеме не требуется ↑ меперидин 1,17(1,12-1,22) 1,22(1,18-1,26) 1,25(1,19-1,31)↔ омбитасвир 0,88(0,83-0,94) 0,85(0,80-0,90)NA↓ паритапревир 0,78(0,61-1,01) 0,87(0,72-1,06)NA↑ дасабувир 1,15(1,02-1,31)1,33(1,23-1,44)NA Данный продукт не сочетается с дасабувиром натрия Не изучено: ожидаются эффекты, аналогичные наблюдаемым при приеме данного продукта + дасабувира натрия. Противораковый препарат энзалутамид
Митотан
Механизм: индукция CYP3A4 энзалутамидом или митотаном Данный продукт (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что.

 ↓ омбитасвир
↓ паритапревир
↓ Дазебувир противопоказан в комбинации (см. [Противопоказания])
Иматиниб
Механизм: ингибирование BCRP паритапревиром, ритонавиром и дазебувиром Данный продукт (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что

 ↑ Иматиниб
Клинический мониторинг, иматиниб назначается при более низкой дозе антикоагулянта варфарина, рекомендованной
5 мг разовая доза
и другие антагонисты витамина К Бенадрил + дазебувир натрия ↔ R — варфарин 1,05
(0.95-1.17) 0.88
(0.81-0.95) 0.94
(0,84-1,05) Хотя изменения фармакокинетики варфарина не ожидается, рекомендуется тщательный контроль МНО в сочетании со всеми антагонистами витамина К, поскольку при лечении данным препаратом ± дазебувиром натрия могут возникнуть изменения печеночной функции. ↔ S-варфарин 0,96
(0.85-1.08) 0.88
(0.81-0.96) 0.95
(0,88-1,02) ↔ Обетавир 0,94
(0.89-1.00) 0.96
(0.93-1.00) 0.98
(0,95-1,02) ↔ Паритапревир 0,98
(0.82-1.18)1.07
(0.89-1.27) 0.96
(0,85-1,09) ↔ Дазебувир 0,97
(0.89-1.06) 0.98
(0.91-1.06)1.03
(0,94-1,13) Данный препарат (не в комбинации с дазебувиром натрия) ↔ Величина взаимодействия R-варфарина аналогична наблюдаемой для комбинации данный препарат + дазебувир натрия. ↔ S-варфарин ↔ Паритапревир ↔ Обетасвир дабигатранат
Механизм: ингибирование кишечного P-gp паритапревиром и ритонавиром. данный препарат (+/- дазебувир натрия) не изучался и ожидается, что.

 ↑ дабигатранат
Данный препарат (не в сочетании с дазебувиром натрия) может повышать концентрацию дабигатраната в плазме крови. Используйте с осторожностью. Противосудорожный препарат карбамазепин
200 мг один раз в день, затем 200 мг два раза в день
Механизм: Карбамазепин индуцирует CYP3A4 Бенадрил + дазебувир натрия ↔ Карбамазепин 1.10
(1.07-1.14) 1.17
(1.13-1.22) 1.35
(1,27-1,45) Комбинации запрещены (см. [Противопоказания]) ↓ Карбамазепин 10, 11-эпоксид 0,84
(0.82-0.87) 0.75
(0.73-0.77) 0.57
(0,54-0,61) ↓ Обетавир 0,69
(0.61-0.78) 0.69
(0,64-0,74) NA ↓ Паритапревир 0,34
(0.25-0.48) 0.30
(0,23-0,38) NA↓ Дасабувир 0,45
(0.41-0.50) 0.30
(0,28-0,33) NA Данный препарат (не в комбинации с дазебувиром натрия) Не изучено: ожидается, что аналогичные эффекты будут наблюдаться в комбинации данный препарат + дазебувир натрия. Фенобарбитал
Механизм: Фенобарбитал индуцирует CYP3A4 Данный препарат (+/- дазебувир натрия) Не изучен: ожидается, что.
↓ омбитасвир
↓ паритапревир
↓ Дазебувир запрещен в комбинации (см. [Противопоказания]) Фенитоин
Механизм: индукция CYP3A4 фенитоином Данный препарат (+/- дасабувир натрия) не исследовался и ожидается, что
↓ омбитасвир
↓ паритапревир
↓ Дазебувир запрещен в комбинации (см. [Противопоказания])
S-мефентермин
Механизм: ритонавир индуцирует CYP2C19 Данный продукт (+/- дасабувир натрия) не изучался и ожидается, что.

 ↓ S-Мефенитоин
Может потребоваться клинический контроль и корректировка дозы вводимого S-мефентутеата. Антидепрессант Эсциталопрам
10 мг, разовая доза этого препарата + дазебувир натрия ↔ Эсциталопрам 1,00
(0.96-1.05) 0.87
(0,80-0,95) NA Корректировка дозы эсциталопрама не требуется. ↑ S-деметилциталопрам 1.15
(1.10-1.21) 1.36
(1,03-1,80) NA ↔ Обетавир 1,09
(1.01-1.18)1.02
(1.00-1.05) 0.97
(0,92-1,02) ↔ Паритапревир 1,12
(0.88-1.43) 0.98
(0.85-1.14) 0.71
(0,56-0,89) ↔ Дазебувир 1,10
(0.95-1.27)1.01
(0.93-1.10) 0.89
(0.79-1.00) Этот продукт
(не в комбинации с дазебувиром натрия) ↓ Величина взаимодействия циталопрама была аналогична той, которая наблюдалась при комбинации данного препарата + дазебувир натрия. ↔ S-деметилциталопрам 1,17
(1.08-1.26) 1.07
(1,01-1,13) NA↔ Обетасвир
Величина взаимодействия аналогична наблюдаемой при комбинации данного препарата + дазебувир натрия ↔ Паритапревир дулоксетин
60 мг, однократная доза данного препарата + дазебувир натрия ↓ Дулоксетин 0,79
(0.67-0.94) 0.75
(0,67-0,83) NA Коррекция дозы дулоксетина не требуется.
Корректировка дозы данного препарата (+/- дазебувир натрия) не требуется. ↔ Обетасвир 0,98
(0.88-1.08)1.00
(0.95-1.06)1.01
(0,96-1,06) ↓ Паритапревир 0,79
(0.53-1.16) 0.83
(0.62-1.10) 0.77
(0,65-0,91) ↔ Дазебувир 0,94
(0.81-1.09) 0.92
(0.81-1.04) 0.88
(0,76-1,01) Этот продукт
(не в сочетании с дазебувиром натрия) ↔ Величина взаимодействия дулоксетина была аналогична той, которая наблюдалась при комбинации данного препарата + дазебувир натрия. ↔ Величина взаимодействия с омбитасвиром аналогична той, которая наблюдалась при комбинации данного препарата + дасабувир натрия. ↔ Паритапревир 1,07
(0.63-1.81) 0.96
(0.70-1.32) 0.93
(0,76-1,14) Тразодон.
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный продукт (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что.
к содержанию ↑ Тразодон следует применять с осторожностью, можно рассмотреть возможность снижения дозы тразодона. Антидиуретический гормон Кониваптан
Механизм.
Кониваптан и паритапревир/ритонавир/обитавир ингибируют CYP3A4/P-gp Данный продукт (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что.
↑ Кониваптан
↑ Паритапревир
↑ Дазебувир противопоказан в комбинации (см. [Противопоказания]) Противогрибковое средство кетоконазол, 400 мг один раз в день
Механизм: кетоконазол и данный препарат ингибируют CYP3A4/P-gp данный препарат + дазебувир натрия ↑ кетоконазол 1.15
(1.09-1.21) 2.17
(2,05-2,29) NA запрещено использовать в комбинации (см. [противопоказания])
↔ Обетасвир 0,98
(0.90-1.06) 1.17
(1,11-1,24) NA ↑ Паритапревир 1,37
(1.11-1.69) 1.98
(1,63-2,42) NA↑ Дасебувир 1,16
(1.03-1.32) 1.42
(1,26-1,59) NA Данный препарат (не в комбинации с дазебувиром натрия) ↑ Величина взаимодействия кетоконазола была аналогична той, которая наблюдалась при комбинации данный препарат + дазебувир натрия. к содержанию ↑ Величина взаимодействия омбитасвира была аналогична той, которая наблюдалась при комбинации данного препарата + дасабувир натрия. ↑ Паритапревир 1,72
(1.32-2.26) 2.16
(1,76-2,66) NA Итраконазол, позаконазол
Механизм: Итраконазол, позаконазол и паритапревир/ритонавир/опитавир ингибируют CYP3A4 и/или P-gp Данный препарат + дазебувир натрия
Не изучался, ожидается.

 ↑ Итраконазол
к содержанию ↑ Посаконазол
↑ Паритапревир
↑ Дазебувир запрещен в сочетании (см. [Противопоказания]) Данный препарат (не в сочетании с дазебувиром натрия) Вориконазол
Механизм: ритонавир индуцирует CYP2C19, ингибирует CYP3A4 Данный препарат (+/- дазебувир натрия) Не изучен, ожидается: пациенты с быстрым метаболизмом CYP2C19.
↓ вориконазол
↑ паритапревир
к содержанию ↑ Дазебувир
Не изучено, ожидается: пациенты с медленным метаболизмом CYP2C19.
↑ вориконазол
к содержанию ↑ Дазебувир
↑ Паритапревир запрещен в комбинации (см. [Противопоказания]) Противоподагрический препарат колхицин
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный продукт (+/- дазебувир натрия) не изучался и ожидается, что.
↑ Колхицин При необходимости лечения данным препаратом (+/- дазебувир натрия) рекомендуется снизить дозу колхицина или приостановить лечение колхицином у пациентов с нормальной печеночной или почечной функцией. Колхицин в комбинации с данным препаратом (+/- дазебувир натрия) противопоказан пациентам с нарушением функции почек или печени (см. [противопоказания] и [меры предосторожности]) Антигистаминные препараты Астемизол
Терфенадин
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный продукт (+/- дазебувир натрия) не изучался и ожидается, что.
↑ комбинация астемизол/тефенадин запрещена (см. [Противопоказания]) Фексофенадин
Механизм: ингибирование OATP1B1 паритапревиром Этот продукт (+/- дазебувир натрия) не изучался и ожидается, что.
↑ Фексофенадин следует применять с осторожностью, если данный препарат (+/- дасабувир натрия) используется в комбинации с фексофенадином. Липидопонижающий препарат гемфиброзил
600 мг дважды в день
Механизм: увеличение воздействия дазебувира вследствие ингибирования CYP2C8; увеличение воздействия паритапревира, вероятно, вследствие ингибирования гефирозилом OATP1B1 паритапревир/ритонавир + дазебувир натрия ↑ паритапревир 1,21 (0,94-1,57) 1,38
(1,18-1,61) NA запрещено в сочетании с данным препаратом + дасабувир натрия (см. [Противопоказания]) ↑ Дасабувир 2,01
(1.71-2.38) 11.25
(9.05-13.99) NA этот продукт
(не в комбинации с дасабувиром натрия) Не изучено.
При приеме данного препарата (не в сочетании с дазебувиром натрия) в комбинации с гемфиброзилом взаимодействия не ожидается. Корректировка дозы гефирозила или дозы данного препарата не требуется. Антимикобактериальный препарат рифампицин.
Механизм: Рифампицин индуцирует CYP3A4. данный препарат (+/- дазебувир натрия) не изучался и ожидается, что.
↓ омбитасвир
↓ паритапревир
↓ Дазебувир запрещен в комбинации (см. [Противопоказания]) Антипсихотик лурасидон
пимозид
кветиапин
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный продукт (+/- дазебувир натрия) не изучался и ожидается, что.
↑ пимозид
↑ кветиапин
↑ Лурасидон запрещен в комбинации (см. [Противопоказания]) Антитромбоцитарное средство Тегретол
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A4 Этот продукт (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что.

 ↑ Тегретол запрещен в комбинации (см. [Противопоказания]) Метформин пероральный гипогликемический препарат Метформин
500 мг
Разовая доза данного препарата + дазебувир натрия ↓ Метформин 0,77 (0,71-0,83) 0,90 (0,84-0,97) NA При приеме данного препарата (+/- дазебувир натрия) в комбинации с метформином коррекции дозы метформина не требуется. ↔ Обетасвир 0,92 (0,87-0,98) 1,01 (0,97-1,05) 1,01 (0,98-1,04) ↓ Паритапревир 0,63 (0,44-0,91) 0,80 (0,61-1,03) 1,22 (1,13-1,31) ↔ Дасебувир 0,83 (0,74-0,93) 0,86 (0,78-… 0,94)0,95 (0,84-1,07)Этот продукт
(не в комбинации с дазебувиром натрия) Не изучалось: ожидается, что результаты будут аналогичны тем, которые наблюдались при приеме данного препарата + дазебувира натрия. Блокатор кальциевых каналов амлодипин
5 мг, разовая доза
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный препарат + дасабувир натрия ↑ амлодипин 1.26
(1.11-1.44) 2.57
(2,31-2,86) NA Снизить дозу амлодипина на 50% и контролировать клинические результаты у пациентов. ↔ Обетавир 1.00
(0.95-1.06) 1.00
(0,97-1,04) 1,00 (0,97-1,04) ↓ Паритапревир 0,77
(0.64-0.94) 0.78
(0,68-0,88) 0,88 (0,80-0,95) ↔ Дазебувир 1,05
(0.97-1.14)1.01
(0,96-1,06) 0,95 (0,89-1,01) Данный препарат (не в сочетании с дазебувиром натрия) не изучался.
Ожидаются эффекты, аналогичные тем, которые наблюдаются при приеме данного препарата + дазебувир натрия. Дилтиазем, верапамил
Механизм: Ингибирование CYP3A4/P-gp Данный продукт (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что.
↑ дилтиазем, верапамил
↑ Паритапревир
↑/↔ Дазебувир следует применять с осторожностью из-за ожидаемого повышенного воздействия паритапревира.
При использовании в комбинации с данным препаратом (+/- дазебувир натрия) рекомендуется более низкая доза блокатора кальциевых каналов и необходимо проводить клинический мониторинг. Нифедипин
Механизм: ингибирование CYP3A4 Этот продукт (+/- дазебувир натрия) не изучался и ожидается, что.
↑ Нифедипин При использовании в комбинации с данным препаратом (+/- дазебувир натрия) рекомендуется более низкая доза блокатора кальциевых каналов и необходимо проводить клинический мониторинг. Противозачаточное средство этинилэстрадиол/норгестрел
0,035/0,25 мг один раз в день
Механизм: возможен, поскольку паритапревир, омбитасвир
и дазебувир ингибируют UGT данный продукт (+/- дазебувир натрия) ↔ этинилэстрадиол 1,16
(0.90-1.50) 1.06
(0.96-1.17)1.12
(0,94-1,33) Оральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол, должны быть противопоказаны (см. [Противопоказания]) Метаболиты этинилэстрадиола: ↑ Этинилэстрадиол 2,26
(1.91-2.67) 2.54
(2.09-3.09) 2.93
(2,39-3,57) ↑ Норэтиндрон 2,01
(1.77-2.29) 2.60
(2.30-2.95) 3.11
(2,51-3,85) ↔ Обетавир 1,05
(0.81-1.35) 0.97
(0,81-1,15) 1,00 (0,88- 1,12) ↓ Паритапревир 0,70
(0.40-1.21) 0.66
(0,42-1,04) 0,87 (0,67-1,14) ↓ Дасабувир 0,51
(0.22-1.18) 0.48
(0,23-1,02) 0,53 (0,30-0,95) Норэтиндрон (препарат, содержащий только прогестаген)
0,35 мг этого препарата один раз в день + дазебувир натрия ↔ норэтиндрон 0,83
(0.69-1.01) 0.91
(0.76-1.09) 0.85
(0,64-1,13) Корректировка дозы норэтиндрона или данного препарата (+/- дазебувир натрия) не требуется. ↔ Обетасвир 1.00
(0.93-1.08) 0.99
(0.94-1.04) 0.97
(0,90-1,03) ↑ Паритапревир 1,24
(0.95-1.62) 1.23
(0,96-1,57) 1,43 (1,13-1,80) ↔ Дазебувир 1,01
(0.90-1.14) 0.96
(0.85-1.09) 0.95
(0,80-1,13) Данный продукт (не в сочетании с дазебувиром натрия) не изучался
Ожидается, что результаты будут аналогичны тем, которые наблюдались при приеме данного препарата + дазебувир натрия. Диуретик фуросемид
20 мг, разовая доза
Механизм: Возможно из-за ингибирования UGT1A1 паритапревиром, омбитасвиром и дазебувиром Данный препарат + дазебувир натрия ↑ Фуросемид 1.42
(1.17-1.72) 1.08
(1,00-1,17) NA для контроля клинической эффективности у пациентов; может потребоваться снижение дозы фуросемида до 50%
Корректировка дозы данного препарата (+/- дазебувир натрия) при приеме ↔ Obetasvir 1.14 не требуется.
(1.03-1.26) 1.07
(1,01-1,12) 1,12 (1,08-1,16) ↔ Паритапревир 0,93
(0.63-1.36) 0.92
(0,70-1,21) 1,26 (1,16-1,38) ↔ Дасабувир 1,12
(0.96-1.31)1.09
(0,96-1,23) 1,06 (0,98-1,14) Данный продукт (не в сочетании с дазебувиром натрия) не исследовался
Ожидаются эффекты, аналогичные тем, которые наблюдаются при приеме данного препарата + дазебувир натрия. Алкалоид спорыньи эрготамин
Диметилерготамин
Эргоновин
Метилэргометрин
Механизм: ингибирование ритонавиром CYP3A4 Данный продукт (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что.
↑ Производные спорыньи запрещены в комбинации (см. [противопоказания]) Глюкокортикоиды (ингаляционные) Флутиказон
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A4
Этот продукт (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что.
↑ Флутиказон в комбинации с флутиказоном может увеличить системное воздействие флутиказона. Комбинацию данного препарата с глюкокортикоидами следует рассматривать только в том случае, если потенциальная польза от системной глюкокортикоидной терапии (особенно длительной) перевешивает риск. Желудочно-кишечные препараты (препараты, улучшающие моторику) Цизаприд
Механизм: ингибирование ритонавиром CYP3A4 Данный продукт (+/- дасабувир натрия) не исследовался и ожидается, что.
↑ Цизаприд
Комбинация запрещена (см. [Противопоказания]) противовирусный препарат против ВГС софосбувир.
400 мг
один раз в день
Механизм: ингибирование BCRP и P-gp паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром Данный препарат + дасабувир натрия ↑ софосбувир 1,61
(1.38-1.88)2.12
(1,91-2,37)NA Данный препарат в сочетании или без дазебувира натрия в комбинации с софосбувиром без корректировки дозировки софосбувира ↑ GS-3310071.02
(0.90-1.16)1.27
(1,14-1,42)NA↔ Обетасвир 0,93
(0.84-1.03)0.93
(0.87-0.99)0.92
(0,88-0,96)↔ Паритапревир 0,81
(0.65-1.01)0.85
(0.71-1.01)0.82
(0,67-1,01)↔ Дазебувир 1,09
(0.98-1.22)1.02
(0.95-1.10)0.85
(0,76-0,95) Величина взаимодействия данного препарата (не в сочетании с дазебувиром натрия) была аналогична той, которая наблюдалась при комбинированном лечении препаратом + дазебувир натрия. Китайская трава зверобой
(Onchocarpus)
Механизм: Индукция CYP3A4 Guan Ye Lian Qiao Этот продукт (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что.
↓ Дазебувир
↓ омбитасвир
↓ Паритапревир запрещен в комбинации (см. [Противопоказания]) Противовирусные препараты против ВИЧ: ингибиторы протеазы
Обзор, направленный на лечение пациентов с коинфекцией ВИЧ (включая обсуждение различных антиретровирусных схем, которые могут быть использованы), см. в разделе [Меры предосторожности] (Лечение пациентов с коинфекцией ВИЧ). Атазанавир
300 мг один раз в день (сопутствующее дозирование)
Механизм: Увеличение экспозиции паритапревира может быть связано с ингибированием атазанавиром OATP1B1/B3 и CYP3A Бенадрил + дасабувир натрия ↔ атазанавир 0,91
(0.84-0.99)1.01
(0.93-1.10) 0.90
(0,81-1,01) При использовании атазанавира в комбинации с данным препаратом и дасабувиром натрия (без ритонавира) рекомендуемая доза атазанавира составляет 300 мг, и атазанавир должен вводиться одновременно с данным препаратом + дасабувиром натрия. Доза ритонавира в данном препарате может усиливать фармакокинетику атазанавира.
Нет необходимости корректировать дозу препарата + дасабувир натрия.
Не рекомендуется
Атазанавир, принимаемый совместно с данным препаратом (не в сочетании с дасабувиром натрия) — (↑ Паритапревир)
Повышение уровня билирубина может произойти при использовании атазанавира в комбинации с данным препаратом + дазебувир натрия, особенно если рибавирин используется как часть комбинированной схемы лечения гепатита С. См. раздел [Меры предосторожности] и [Нежелательные реакции]. ↓ Обетавир 0,77
(0.70-0.85) 0.83
(0.74-0.94) 0.89
(0,78-1,02) ↑ Паритапревир 1,46
(1.06-1.99) 1.94
(1.34-2.81) 3.26
(2,06-5,16) ↔ Дасебувир
0.83
(0.71-0.96) 0.82
(0.71-0.94) 0.79
(0,66-0,94) Данный препарат (без комбинации с дасабувиром натрия) ↔ Величина взаимодействия атазанавира была аналогична той, которая наблюдалась при комбинации данного препарата + дасабувир натрия. ↑ Паритапревир 2.74
(1.76-4.27) 2.87
(2.08-3.97) 3.71
(2,87-4,79) ↔ Величина взаимодействия омбитасвира аналогична той, которая наблюдалась при комбинации этого препарата + дасабувир натрия. Атазанавир/ритонавир
300/100 мг один раз в день
(вводится с разницей в 12 часов)
Механизм: Увеличение экспозиции паритапревира может быть связано с ингибированием OATP1B1/B3 и CYP3A атазанавиром и ингибированием CYP3A дополнительными дозами ритонавира Бенадрил + дасабувир натрия ↔ атазанавир 1,02
(0.92-1.13) 1.19
(1.11-1.28) 1.68
(1,44-1,95) ↔ Обетасвир 0,83
(0.72-0.96) 0.90
(0.78-1.02)1.00
(0,89-1,13) ↑ Паритапревир 2,19
(1.61-2.98) 3.16
(2.40-4.17) 11.95
(8,94-15,98) ↔ Дазебувир 0,81
(0.73-0.91) 0.81
(0.71-0.92) 0.80
(0,65-0,98) Данный препарат (не в сочетании с дазебувиром натрия) не изучался.
Ожидаются эффекты, аналогичные тем, которые наблюдаются при приеме данного препарата + дасабувир натрия. Дарунавир
800 мг один раз в день (сопутствующее дозирование)

 Механизм: неизвестен Данный препарат + дасабувир натрия ↓ далунавир 0,92
(0.87-0.98) 0.76
(0.71-0.82) 0.52
(0,47-0,58) Поскольку ритонавир-содержащая доза данного препарата усиливает фармакокинетику далунавира, рекомендуемая доза далунавира составляет 800 мг один раз в день при одновременном приеме далунавира с данным препаратом + дазебувир натрия (без дополнительного совместного приема ритонавира) при отсутствии панрезистентности к ПИ (т.е. отсутствии ОЗУ, связанных с далунавиром), см. раздел [Меры предосторожности].
Корректировка дозы препарата + дасабувир натрия не требуется.
Комбинация дарунавира и данного препарата + дасабувир натрия не рекомендуется для применения у пациентов с панрезистентностью к ПИ.
Схема дарунавир + данный препарат (не в сочетании с дасабувиром натрия) не рекомендуется (↑ паритапревир) ↔ омбитасвир 0,86
(0.77-0.95) 0.86
(0.79-0.94) 0.87
(0,82-0,92) ↑ Паритапревир 1,54
(1.14-2.09) 1.29
(1.04-1.61) 1.30
(1,09-1,54) ↔ Дасебувир 1,10
(0.88-1.37) 0.94
(0.78-1.14) 0.90
(0,76-1,06) Данный продукт (не в сочетании с дасабувиром натрия) ↔ дарунавир 0,99
(0.92-1.08) 0. 92
(0.84-1.00) 0.74
(0,63-0,88) ↔ Величина взаимодействия омбитасвира аналогична той, которая наблюдалась при комбинации этого препарата + дасабувир натрия. ↑ Паритапревир 2.09
(1.35-3.24) 1.94
(1.36-2.75) 1.85
(1,41-2,42) Дарунавир/ритонавир
600/100 мг дважды в день
Механизм: неизвестен данный препарат + дасабувир натрия ↔ далунавир 0,87
(0.79-0.96) 0.80
(0.74-0.86) 0.57
(0,48-0,67) ↓ Обетасвир 0,76
(0.65-0.88) 0.73
(0.66-0.80) 0.73
(0,64-0,83) ↓ Паритапревир 0,70
(0.43-1.12) 0.59
(0.44-0.79) 0.83
(0,69-1,01) ↓ Дасабувир 0,84
(0.67-1.05) 0.73
(0.62-0.86) 0.54
(0,49-0,61) Данный препарат (не в комбинации с дазебувиром натрия) не изучался.
Ожидаются эффекты, аналогичные тем, которые наблюдаются при приеме данного препарата + дасабувир натрия. Дарунавир/ритонавир
800/100 мг один раз в день
(вводится с разницей в 12 часов)
Механизм: неизвестен Данный препарат + дасабувир натрия ↑ далунавир 0,79
(0.70-0.90) 1.34
(1.25-1.43) 0.54
(0,48-0,62) ↔ Обетасвир 0,87
(0.82-0.93) 0.87
(0.81-0.93) 0.87
(0,80-0,95) ↓ Паритапревир 0,70
(0.50-0.99) 0.81
(0.60-1.09) 1.59
(1,23-2,05) ↓ Дасебувир 0,75
(0.64-0.88) 0.72
(0.64-0.82) 0.65
(0,58-0,72) Данный препарат (не в комбинации с дазебувиром натрия) не изучался.
Ожидаются эффекты, аналогичные тем, которые наблюдаются при приеме данного препарата + дазебувир натрия. Лопинавир/ритонавир
400/100 мг дважды в день1

 Механизм: Повышенная экспозиция к паритапревиру может быть связана с ингибированием лопинавиром белка-транспортера CYP3A/экзоцитоза и действием высоких доз ритонавира. Данный препарат + дазебувир натрия ↔ лопинавир 0,87
(0.76-0.99) 0.94
(0.81-1.10) 1.15
(0,93-1,42) Комбинации запрещены (см. [противопоказания]) ↔ Обетавир 1,14
(1.01-1.28) 1.17
(1.07-1.28)1.24
(1,14-1,34) ↑ Паритапревир 2,04
(1.30-3.20) 2.17
(1.63-2.89) 2.36
(1,00-5,55) ↔ Дазебувир 0,99
(0.75-1.31) 0.93
(0.75-1.15) 0.68
(0,57-0,80) Данный препарат (без комбинации с дазебувиром натрия) ↔ Величина взаимодействия лопинавира аналогична той, которая наблюдалась при комбинации данного препарата + дазебувир натрия. ↑ Величина взаимодействия с орбитасвиром аналогична той, которая наблюдалась при применении комбинации данного препарата + дасабувир натрия. ↑ Палиревир 4.76
(3.54-6.39) 6.10
(4.30-8.67) 12.33
(7,30-20,84) Индинавир
Saquinavir
Теланавир
Механизм: ингибирование CYP3A4 ингибиторами протеазы Данный продукт (+/- дасабувир натрия) не исследовался и ожидается, что

 ↑ Паритапревир противопоказан в комбинации (см. [Противопоказания]) Противовирусные препараты против ВИЧ: ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы рилпивирин 2
25 мг один раз в день утром во время еды.
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный препарат + дазебувир натрия ↑ рилпивирин 2.55
(2.08-3.12) 3.25
(2.80-3.77) 3.62
(3.12-4.21) Комбинация данного препарата + дазебувир натрия и рилпивирин (один раз в день) должна использоваться только у пациентов без известного удлинения интервала QT и не должна использоваться в комбинации с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT. При совместном приеме необходим повторный мониторинг ЭКГ, см. раздел [Меры предосторожности].
Корректировка дозы вводимого препарата (+/- дазебувир натрия) не требуется. ↔ Обетасвир 1.11
(1.02-1.20) 1.09
(1.04-1.14) 1.05
(1,01-1,08) ↑ Паритапревир
1.30
(0.94-1.81) 1.23
(0.93-1.64) 0.95
(0,84-1,07) ↔ Дазебувир 1,18
(1.02-1.37)1.17
(0.99-1.38)1.10
(0,89-1,37) Данный препарат (не в сочетании с дазебувиром натрия) не изучался.
Ожидаются эффекты, аналогичные тем, которые наблюдаются при приеме данного препарата + дазебувир натрия. Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир
600/300/200 мг один раз в день
Механизм: Возможная индукция CYP3A4 эфавирензом Данный препарат (+/- дазебувир натрия) Схема на основе эфавиренза (индуктора фермента) в комбинации с паритапревиром/ритонавиром + дазебувиром натрия привела к повышению АЛТ и, следовательно, к досрочному прекращению исследования. Комбинация с эфавирензом запрещена (см. [Противопоказания]) Невирапин
Этравирин
Этот продукт (+/- дазебувир натрия) не изучался и ожидается, что.
↓ омбитасвир
↓ паритапревир
↓ Дасабувир запрещен в комбинации (см. [Противопоказания]) Противовирусные препараты против ВИЧ: ингибитор переноса нити интегразы долутегравир
50 мг один раз в день

 Механизм: вероятно, вследствие ингибирования UGT1A1 паритапревиром, дазебувиром и омбитасвиром и ингибирования CYP3A4 ритонавиром Данный продукт + дазебувир натрия ↑ дортелавир 1.22
(1,15-1,29) 1,38 (1,30-1,47) 1,36 (1,19-1,55) При использовании в комбинации с данным продуктом (+/- дасабувир натрия) корректировка дозы дотилапревира не требуется ↔ Обетавир 0,96 (0,89-1,03) 0,95 (0,90-1,00) 0,92 (0,87-0,98) ↔ Паритапревир 0,89 (0,69-1,14) 0,84 (0,67-1,04) 0,66 (0,59-0,75) ↔ дазебувир 1,01 (0,92-1,11) 0,98 (0,92-1,05) 0,92 (0,85-0,99) Этот препарат (не в комбинации с дазебувиром натрия) не изучался.
Ожидаются эффекты, аналогичные тем, которые наблюдаются при приеме данного препарата + дазебувир натрия. Ральтегравир
400 мг дважды в день
Механизм: паритапревир, омбитасвир
и ингибирование дасабувиром UGT1A1 приводит к увеличению экспозиции ралтегравира Бенралвин + дасабувир натрия ↑ ралтегравир 2,33
(1.66-3.27) 2.34
(1.70-3.24) 2.00
(1,17-3,42) Корректировка дозы ралтегравира или данного препарата (+/- дазебувир натрия) не требуется. Клинически значимых изменений воздействия дазебувира, паритапревира или омбитасвира при комбинировании препаратов не наблюдалось (на основании результатов, сопоставленных с историческими данными). Данный препарат (не в комбинации с дасабувиром натрия) ↑ ралтегравир 1,22
(0.78-1.89) 1.20
(0.74-1.95) 1.13
(0,51-2,51) Клинически значимых изменений воздействия дасабувира, паритапревира и омбитасвира при комбинированном приеме препарата не наблюдалось (на основании результатов, сопоставленных с историческими данными). Противовирусные препараты против ВИЧ: нуклеозидный ингибитор абакавир/ламивудин
600/300 мг
Один раз в день данный препарат + дазебувир натрия ↔ Абакавир 0,87 (0,78-0,98) 0,94 (0,90-0,99) NA в комбинации с данным препаратом (+/- дазебувир натрия) без корректировки дозы приема абакавира или ламивудина. ↓ Ламивудин 0,78 (0,72-0,84) 0,88 (0,82-0,93) 1,29 (1,05-1,58) ↔ Обетавир 0,82 (0,76-0,89) 0,91 (0,87-0,95) 0,92 (0,88-0,96) ↔ Палиревир 0,84 (0,69-1,02) 0,82 (0,70-… 0,97) 0,73 (0,63-0,85) ↔ дазебувир 0,94 (0,86-1,03) 0,91 (0,86-0,96) 0,95 (0,88-1,02) Данный препарат (не в сочетании с дазебувиром натрия) не изучался: ожидаются эффекты, аналогичные наблюдаемым при приеме препарата + дазебувир. Эмтрицитабин/тенофовир
200 мг один раз в день / 300 мг один раз в день Бенадрил + дазебувир натрия ↔ Эмтрицитабин 1,05
(1.00-1.12) 1.07
(1.00-1.14) 1.09
(1,01-1,17) Корректировка для эмтрицитабина/тенофовира не требуется
и дозу вводимого препарата (+/- дазебувир натрия). ↔ Тенофовир 1,07
(0.93-1.24) 1.13
(1.07-1.20)1.24
(1,13-1,36) ↔ Обетавир 0,89
(0.81-0.97) 0.99
(0.93-1.05) 0.97
(0,90-1,04) ↓ Паритапревир
0.68
(0.42-1.11) 0.84
(0.59-1.17) 1.06
(0,83-1,35)↔ Дазебувир
0.85
(0.74-0.98) 0.85
(0.75-0.96) 0.85
(0,73-0,98) Данный препарат (без комбинации с дазебувиром натрия) ↔ Взаимодействие эмтрицитабина аналогично тому, которое наблюдалось при комбинации данного препарата + дазебувир натрия. ↔ Тенофовир
0.80
(0.71-0.90) 1.01
(0.96-1.07) 1.13
(1,06-1,21) ↔ Обетавир
Величина взаимодействия аналогична той, которая наблюдалась для комбинации данного препарата + дазебувир натрия. ↔ Паритапревир 1,02
(0.63-1.64)1.04
(0.74-1.47) 1.09
(0,88-1,35) Противовирусные препараты для лечения ВИЧ: фармакокинетические усилители для схем, содержащих кобицистат
Механизм: ингибирование CYP3A4 кобицистатом Данный продукт (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что.
↑ Обетасвир
↑ Паритапревир
↑ Дазебувир запрещен в комбинации (см. [Противопоказания]) Ингибитор HMG CoA редуктазы Розувастатин
5 мг один раз в день.
Механизм: ингибирование OATP1B паритапревиром; ингибирование BCRP паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром Данный препарат + дасабувир натрия ↑ Розувастатин 7.13
(5.11-9.96) 2.59
(2.09-3.21) 0.59
(0,51-0,69) Максимальная суточная доза розувастатина должна составлять 5 мг (см. [Меры предосторожности]).
Корректировка дозы препарата + дазебувир натрия не требуется. ↔ Обетасвир 0,92
(0.82-1.04) 0.89
(0.83-0.95) 0.88
(0,83-0,94) ↑ Паритапревир 1,59
(1.13-2.23) 1.52
(1.23-1.90) 1.43
(1,22-1,68) ↔ Дасебувир
1.07
(0.92-1.24)1.08
(0.92-1.26)1.15
(1,05-1,25) Данный препарат (не в сочетании с дасабувиром натрия) ↑ Розувастатин 2,61
(2.01-3.39) 1.33
(1.14-1.56) 0.65
(0.57-0.74)
Максимальная суточная доза розувастатина составляет 10 мг (см. [Меры предосторожности]), и корректировка назначенной дозы этого препарата не требуется. ↔ Величина взаимодействия омбитасвира аналогична той, которая наблюдалась при комбинации данного препарата + дасабувир натрия. ↑ Паритапревир 1.40
(1.12-1.74) 1.22
(1.05-1.41) 1.06
(0,85-1,32) Правастатин
10 мг один раз в день

 Механизм: Паритапревир ингибирует OATP1B1 Этот продукт + Дасебувир натрия ↑ Правастатин
1.37
(1.11-1.69) 1.82
(1,60-2,08) 50% снижение дозы правастатина NA
Корректировка дозы вводимого препарата (+/- дазебувир натрия) не требуется. ↔ Обетасвир 0,95
(0.89-1.02) 0.89
(0.83-0.95) 0.94
(0,89-0,99)↔ Дасебувир
1.00
(0.87-1.14) 0.96
(0.85-1.09)1.03
(0,91-1,15) ↔ Паритапревир
0.96
(0.69-1.32)1.13
(0.92-1.38)1.39
(1,21-1,59) Данный препарат (не в сочетании с дазебувиром натрия) ↑ Правастатин
Величина взаимодействия была аналогична той, которая наблюдалась для комбинации данного препарата + дазебувир натрия. ↔ Величина взаимодействия с омбитасвиром аналогична той, которая наблюдалась при комбинации данного препарата + дасабувир натрия. ↑ Паритапревир
1.44
(1.15-1.81) 1.33
(1.09-1.62) 1.28
(0,83-1,96) Флувастатин
Механизм: Паритапревир ингибирует OATP1B/BCRP

 Питавастатин
Механизм.
Ингибирование OATP1B паритапревиром

 Этот продукт (+/- дазебувир натрия) не изучался и ожидается, что.

 ↑ флувастатин

 ↑ Питавастатин не рекомендуется использовать в комбинации с флувастатином и питавастатином (см. [меры предосторожности])
В период лечения данным препаратом рекомендуется временное прекращение приема флувастатина и питавастатина. Если в период лечения требуется терапия статинами, может потребоваться переход на более низкую дозу правастатина или резолвастатина. Ловастатин
Симвастатин
Аторвастатин
Механизм: ингибируется CYP3A4/OATP1B
Этот продукт (+/- дазебувир натрия) не изучался и ожидается, что.

 ↑ Ловастатин, симвастатин, аторвастатин запрещены в комбинации (см. [противопоказания]) Иммунодепрессант циклоспорин
30 мг один раз в день3
Механизм: эффект на циклоспорин может быть обусловлен ингибированием ритонавиром CYP3A4. увеличение экспозиции паритапревира может быть обусловлено ингибированием циклоспорином OATP/BCRP /P-gp данный продукт + дазебувир натрия ↑ циклоспорин 1.01
(0.85-1.20) 5.82
(4.73-7.14) 15.8
(13.8-18.09) При начале приема циклоспорина в комбинации с данным препаратом назначайте одну пятую часть общей суточной дозы циклоспорина, принимаемой один раз в день. Одновременно контролируйте концентрацию циклоспорина и при необходимости корректируйте дозу и/или частоту приема.
Корректировка назначенной дозы данного препарата (+/- дазебувир натрия) не требуется. ↔ Обетасвир 0,99
(0.92-1.07) 1.08
(1.05-1.11) 1.15
(1,08-1,23) ↑ Паритапревир 1,44
(1.16-1.78) 1.72
(1.49-1.99) 1.85
(1,58-2,18) ↓ Дасебувир
0.66
(0.58-0.75) 0.70
(0.65-0.76) 0.76
(0,71-0,82) Данный препарат (не в сочетании с дазебувиром натрия) ↑ Циклоспорин
0.83
(0.72-0.94) 4.28
(3.66-5.01) 12.8
(10,6-15,6) ↔ Величина взаимодействия омбитасвира была аналогична той, которая наблюдалась для комбинации этого препарата + дазебувира натрия. ↑ Паритапревир
1.39
(1.10-1.75) 1.46
(1.29-1.64) 1.18
(1,08-1,30) Эверолимус
0,75 мг, разовая доза

 Механизм: влияние на эверолимус, поскольку ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный препарат + дазебувир натрия ↑ эверолимус 4.74
(4.29-5.25) 27.12
(24.5-30.1) 16.10
(14,5-17,9)4 Не рекомендуется использовать данный продукт в комбинации с эверолимусом, поскольку комбинация приводит к значительному увеличению воздействия эверолимуса, и нет подходящих спецификаций для корректировки дозы (см. [Меры предосторожности]) ↔ Обетасвир 0,99
(0.95-1.03)1.02
(0.99-1.05)1.02
(0,99-1,06) ↔ Паритапревир 1,22
(1.03-1.43)1.26
(1.07-1.49)1.06
(0,97-1,16)↔ Дазебувир 1,03
(0.90-1.18)1.08
(0.98-1.20)1.14
(1,05-1,23) Данный препарат (не в сочетании с дазебувиром натрия) не изучался.
Ожидаются эффекты, аналогичные тем, которые наблюдаются при приеме данного препарата + дазебувир натрия. Сиролимус
0,5 мг в разовой дозе5

 Механизм: влияние на сиролимус, поскольку ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный препарат + дазебувир натрия ↑ сиролимус 6.40
(5.34-7.68) 38.0
(31.5-45.8) 19.6
(16,7-22,9)6 Сиролимус не рекомендуется использовать в комбинации с данным препаратом, если только терапевтическая польза не перевешивает риск (см. [Меры предосторожности]). Если сиролимус используется в комбинации с данным препаратом + дазебувир натрия, сиролимус назначается по 0,2 мг два раза в неделю (каждые 3 или 4 дня, назначается в те же два дня недели). Концентрация сиролимуса в крови пациентов должна контролироваться каждые 4 — 7 дней до тех пор, пока 3 последовательные концентрации сиролимуса не покажут стабильную концентрацию. При необходимости скорректируйте дозу и/или частоту приема сиролимуса.
Через пять дней после окончания лечения препаратом + дазебувир натрия следует повторно назначить дозу сиролимуса и частоту дозирования до приема препарата и регулярно контролировать концентрацию сиролимуса в крови. ↔ Обетавир 1.03
(0.93-1.15)1.02
(0.96-1.09)1.05
(0,98-1,12)↔ Паритапревир 1,18
(0.91-1.54)1.19
(0.97-1.46)1.16
(1,00-1,34)↔ Дазебувир натрия 1,04
(0.89-1.22)1.07
(0.95-1.22)1.13
(1,01-1,25) Данный препарат (не в сочетании с дазебувиром натрия) не изучался.
Ожидаются эффекты, аналогичные тем, которые наблюдаются при приеме данного препарата + дазебувир натрия. Такролимус.
2 мг в разовой дозе4
Механизм: влияние на такролимус, поскольку ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный препарат + дазебувир натрия ↑ такролимус 3.99
(3.21-4.97) 57.1
(45.5-71.7) 16.6
(13.0-21.2) Сочетание такролимуса с обипарибом не рекомендуется, если только польза от лечения не перевешивает риск (см. [Меры предосторожности]).
Если такролимус используется в комбинации с данным препаратом и дазебувиром натрия, такролимус не следует вводить в тот же день, когда начался прием данного препарата и дазебувира натрия. На следующий день после начала лечения данным препаратом и дазебувиром натрия следует повторно назначить сниженную дозу такролимуса в соответствии с концентрацией такролимуса в крови. Рекомендуемая доза такролимуса составляет 0,5 мг каждые 7 дней.
Концентрацию такролимуса в цельной крови следует контролировать после начала приема комбинации с данным препаратом и дазебувиром натрия и в течение всего периода комбинированного приема, при необходимости корректируя дозу и/или частоту приема. После окончания лечения препаратом + дазебувир натрия следует назначить соответствующую дозу и частоту дозирования в зависимости от концентрации такролимуса в крови. ↔ Обетавир 0,93
(0.88-0.99) 0.94
(0.89-0.98) 0.94
(0,91-0,96) ↓ Паритапревир 0,57
(0.42-0.78) 0.66
(0.54-0.81) 0.73
(0,66-0,80) ↔ Дазебувир 0,85
(0.73-0.98) 0.90
(0.80-1.02)1.01
(0,91-1,11) Данный препарат (не в сочетании с дазебувиром натрия) ↑ Такролимус 4,27
(3.49-5.22) 85.8
(67.9-108) 24.6
(19,7-30,8) ↔ Обетасвир
Величина взаимодействия аналогична той, которая наблюдалась для комбинации данного препарата + дазебувир натрия. ↓ Палиревир ингаляционный бета-агонист сальметерол
Механизм: ингибирование ритонавиром CYP3A4 Этот продукт (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что.

 ↑ Сальметерол противопоказан в комбинации с другими препаратами (см. [Противопоказания]). Проинсулинсекретагог Репаглинид
Механизм: ингибирование OATP1B1 паритапревиром Данный препарат (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что.

 ↑ Репаглинид при использовании в комбинации с данным препаратом (+/- дазебувир натрия) должен применяться с осторожностью и может потребовать снижения дозы репаглинида. Миорелаксант карипидол
250 мг
Разовая доза
Механизм: ритонавир индуцирует CYP2A19 Данный продукт + дазебувир натрия ↓ калипридол 0,54
(0,47-0,63) 0,62 (0,55-0,70) NA Корректировка дозы калипридола не требуется; доза может быть увеличена при наличии клинических показаний. ↔ Обетавир 0,98 (0,92-1,04) 0,95 (0,92-0,97) 0,96 (0,92-0,99) ↔ Паритапревир 0,88 (0,75-1,03) 0,96 (0,85-1,08) 1,14 (1,02-1,27) ↔ Дасебувир 0,96 (0,91-1,01) 1,02 (0,97-… 1,07)1,00 (0,92-1,10) Данный продукт (не в сочетании с дазебувиром натрия) не изучался и ожидается, что результаты будут аналогичны тем, которые наблюдались при приеме данного продукта + дазебувира натрия. Циклобензаприн
5 мг
Однократное введение дозы
Механизм: снижение может быть связано с индукцией ритонавиром CYP1A2 Этот продукт + дазебувир натрия ↓ циклобензаприн 0,68
(0,61-0,75) 0,60 (0,53-0,68) NA Корректировка дозы циклобензаприна не требуется; доза может быть увеличена при наличии клинических показаний. ↔ Обетавир 0,98 (0,92-1,04) 1,00 (0,97-1,03) 1,01 (0,98-1,04) ↔ Паритапревир 1,14 (0,99-1,32) 1,13 (1,00-1,28) 1,13 (1,01-1,25) ↔ Дасебувир 0,98 (0,90-1,07) 1,01 (0,96-… 1,06) 1,13 (1,07-1,18) Данный препарат (не в сочетании с дазебувиром натрия) не изучался и ожидается, что результаты будут аналогичны тем, которые наблюдались при приеме данного препарата + дазебувира натрия. Наркотический анальгетик ацетаминофен (фиксированная доза гидрокодона/ацетаминофена)
300 мг, разовая доза этого препарата + дазебувир натрия ↔ Ацетаминофен
Ацетаминофен 1,02
(0.89-1.18)1.17
(1,09-1,26) NA При использовании в комбинации с данным препаратом (+/- дазебувир натрия) коррекции дозы приема ацетаминофена не требуется. ↔ Обетавир 1,01 (0,93-1,10) 0,97 (0,93-1,02) 0,93 (0,90-0,97) ↔ Паритапревир 1,01 (0,80-1,27) 1,03 (0,89-1,18) 1,10 (0,97-1,26) ↔ Дасебувир 1,13 (1,01-1,26) 1,12 (1,05-… 1,19)1,16 (1,08-1,25) Данный препарат (не в сочетании с дазебувиром натрия) не изучался, и ожидается, что его действие будет аналогично тому, которое наблюдается при приеме данного препарата + дазебувира натрия. Гидрокодон (фиксированная доза гидрокодона/ацетаминофена)
5 мг, однократное введение дозы
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный препарат + дазебувир натрия ↑ Гидрокодон 1.27
(1.14-1.40) 1.90
(1,72-2,10) NA При использовании в комбинации с данным препаратом (+/- дазебувир натрия) дозу гидрокодона следует снизить на 50% и проводить клинический контроль. Изменения для омбитасвира, паритапревира и дазебувира натрия такие же, как и для совместного приема ацетаминофена, как описано выше. Данный препарат (не в комбинации с дазебувиром натрия) не изучался и ожидается, что результаты будут аналогичны тем, которые наблюдались при приеме данного препарата + дазебувира натрия. Опиоиды Метадон
20-120 мг один раз в день8 Бенадрил + дазебувир натрия ↔ Р-метадон 1,04
(0.98-1.11) 1.05
(0.98-1.11) 0.94
(0,87-1,01) Корректировка дозы метадона и данного препарата (+/- дазебувир натрия) не требуется. ↔ S-метадон 0,99
(0.91-1.08) 0.99
(0.89-1.09) 0.86
(0,76-0,96) ↔ Паритапревир/Омбитасвир/Дасабувир натрий (по результатам перекрестного исследования сравнения) Величина взаимодействия (без комбинации с дасабувиром натрия) аналогична наблюдаемой для комбинации данного препарата + дасабувир натрия. Бупренорфин/налоксон
4-24 мг/1-6 мг один раз в день 8
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A4, паритапревир, омбитасвир и дазебувир ингибируют UGT Данный препарат + дазебувир натрия ↑ бупренорфин 2.18
(1.78-2.68) 2.07
(1.78-2.40) 3.12
(2,29-4,27) Не требуется корректировка для бупренорфина/налоксона и данного продукта (+/- дазебувир натрия) ↑ Десметилбупренорфин 2,07
(1.42-3.01) 1.84
(1.30-2.60) 2.10
(1,49-2,97) ↑ Налоксон 1,18
(0.81-1.73) 1.28
(0,92-1,79) NA↔ Обетавир/паритапревир/дасабувир (на основании результатов сравнительного исследования) Данный продукт (не в сочетании с дасабувиром натрия)

 ↑ Бупренорфин 1.19
(1.01-1.40) 1.51
(1.27-1.78) 1.65
(1,30-2,08) ↑ Величина взаимодействия норбупренорфина аналогична той, которая наблюдалась для комбинации данного препарата + дазебувир натрия. ↔ Налоксон ↔ Обетавир/паритапревир
(на основании сравнительных результатов по данным перекрестных исследований) Ингибитор фосфодиэстеразы (ФДЭ-5) силденафил (для лечения легочной гипертензии)
Механизм: ингибирование ритонавиром CYP3A4 данного препарата (+/- дазебувир натрия)
Не изучено, ожидается.

 ↑ Силденафил запрещен в комбинации (см. [Противопоказания]) Ингибитор протонной помпы Омепразол
40 мг один раз в день
Механизм: ритонавир индуцирует CYP2C19 Этот продукт + дазебувир натрия ↓ омепразол 0,62
(0.48-0.80) 0.62
(0,51-0,75) NA При наличии клинических показаний можно принимать более высокие дозы омепразола.
Корректировка дозы, назначенной для данного препарата (+/- дазебувир натрия), не требуется. ↔ Обетасвир 1.02
(0.95-1.09) 1.05
(0.98-1.12) 1.04
(0,98-1,11) ↔ Паритапревир 1,19
(1.04-1.36)1.18
(1.03-1.37) 0.92
(0,76-1,12) ↔ Дазебувир 1,13
(1.03-1.25)1.08
(0.98-1.20)1.05
(0,93-1,19) Данный продукт (не в сочетании с дазебувиром натрия) ↓ Омепразол 0,48
(0.29-0.78) 0.46
(0,27-0,77) NA↔ Обетасвир
Величина взаимодействия аналогична той, которая наблюдалась для комбинации данного препарата + дазебувир натрия. NA↔ Паритапревир эзомепразол
Лансопразол
Механизм: ритонавир индуцирует CYP2C19 Этот продукт +/- дазебувир натрия не исследовался и ожидается, что.
↓ Эзомепразол, лансопразол Более высокие дозы эзомепразола/лансопразола могут быть назначены при наличии клинических показаний. Седативное/гипнотическое средство золпидем
5 мг, разовая доза этого препарата + дазебувир натрия ↔ Золпидем
0.94
(0.76-1.16) 0.95
(0,74-1,23) NA Корректировка дозировки золпидема не требуется.
Корректировка дозы, назначенной для данного препарата (+/- дазебувир натрия), не требуется. ↔ Обетасвир 1.07
(1.00-1.15)1.03
(1.00-1.07) 1.04
(1,00-1,08) ↓ Паритапревир 0,63
(0.46-0.86) 0.68
(0.55-0.85) 1.23
(1.10-1.38)↔ Дазебувир
0.93
(0.84-1.03) 0.95
(0.84-1.08) 0.92
(0,83-1,01) Данный препарат (не в сочетании с дазебувиром натрия) не изучался.
Ожидаются эффекты, аналогичные тем, которые наблюдаются при приеме данного препарата + дазебувир натрия. Алпразолам
0,5 мг, разовая доза
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный препарат + дазебувир натрия ↑ алпразолам 1.09
(1.03-1.15) 1.34
(1,15-1,55) NA Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами. В зависимости от клинического ответа можно рассмотреть возможность снижения дозы алпразолама.
Корректировка дозы вводимого препарата (+/- дазебувир натрия) не требуется. ↔ Обетасвир 0,98
(0.93-1.04) 1.00
(0.96-1.04) 0.98
(0,93-1,04) ↔ Паритапревир 0,91
(0.64-1.31) 0.96
(0.73-1.27)1.12
(1,02-1,23) ↔ Дасебувир
0.93
(0.83-1.04) 0.98
(0.87-1.11)1.00
(0,87-1,15) Данный препарат (не в сочетании с дазебувиром натрия) не изучался.
Ожидаются эффекты, аналогичные тем, которые наблюдаются при приеме данного препарата + дазебувир натрия. Пероральный мидазолам
Триазолам
Механизм: ингибирование ритонавиром CYP3A4 Данный продукт (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что.
↑ Комбинация мидазолама или триазолама запрещена (см. [Противопоказания])
При использовании парентерально вводимого мидазолама в комбинации с данным препаратом (+/- дазебувир натрия) требуется тщательный контроль на предмет угнетения дыхания и/или длительной седации и рассмотрение возможности корректировки дозы. Диазепам
2 мг
Разовая доза
Механизм: ритонавир ингибирует CYP2C19 Данный продукт + дазебувир натрия ↓ диазепам 1.18
(1.07-1.30) 0.78
(0,73-0,82) NA При приеме диазепама коррекция дозы не требуется; доза может быть увеличена при наличии клинических показаний ↓ Деметилдиазепам 1.10
(1.03-1.19)0.56
(0,45-0,70)NA ↔ Обетавир 1,00 (0,93-1,08) 0,98 (0,93-1,03) 0,93 (0,88-0,98) ↔ Паритапревир 0,95 (0,77-1,18) 0,91 (0,78-1,07) 0,92 (0,82-1,03) ↔ Дасабувир 1,05 (0,98-… 1,13)1,01(0,94-1,08)1,05(0,98-1,12)Этот продукт (не в сочетании с дазебувиром натрия) не изучался и ожидается, что результаты будут аналогичны тем, которые наблюдались при приеме данного продукта + дазебувира натрия. Гормон щитовидной железы левотироксин
Механизм: Паритапревир,
омбитасвир и дазебувир ингибируют UGT1A1 Данный продукт (+/- дазебувир натрия) не исследовался и ожидается, что.

 ↑ левотироксин
При совместном приеме левотироксина требуется клинический контроль и корректировка дозы. Лопинавир/ритонавир (вечерняя дозировка) 800/200 мг один раз в день может использоваться в комбинации с данным препаратом (+/- дазебувир натрия). Влияние на Cmax, AUC ДАА и лопинавира было аналогично тому, что наблюдалось при приеме лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в день в комбинации с данным препаратом (+/- дазебувир натрия).
В исследовании прием рилпивирина в комбинации с этим препаратом + дазебувир натрия осуществлялся во время ужина или через 4 часа после ужина в обеих группах. Влияние на экспозицию рилпивирина было аналогично приему рилпивирина с пищей утром при сочетании этого препарата с препаратом + дазебувир натрия.
100 мг циклоспорина отдельно, или 10 мг циклоспорина в сочетании с этим препаратом, или 30 мг циклоспорина и этот препарат + дазебувир натрия. Существует лекарственное взаимодействие между циклоспорином и данным препаратом +/- дазебувир натрия в стандартных дозах.
C12 = концентрация в крови через 12 часов после однократного приема эверолимуса.
2 мг только сиролимуса или 0,5 мг сиролимуса в комбинации с этим препаратом + дазебувир натрия. Между сиролимусом и данным препаратом + дазебувиром натрия в стандартных дозах существует лекарственное взаимодействие.
C24 = концентрация в крови через 24 часа после однократного приема циклоспорина, такролимуса или сиролимуса.
2 мг такролимуса отдельно, или 0,5 мг такролимуса в сочетании с этим препаратом, или 2 мг такролимуса в сочетании с этим препаратом + дазебувир натрия. Между такролимусом и данным препаратом +/- дазебувир натрия в стандартных дозах существует лекарственное взаимодействие.
Параметры калибровки дозы были зарегистрированы для метадона, бупренорфина и налоксона.
Примечание: Дозы каждого препарата в комбинированной схеме приема данного препарата + дазебувир натрия указаны ниже: омбитасвир 25 мг, паритапревир 150 мг, ритонавир 100 мг (один раз в день) и дазебувир (400 мг два раза в день или 250 мг два раза в день). Экспозиции были одинаковыми для таблеток дазебувира 400 мг и 250 мг. В исследованиях лекарственного взаимодействия (+/- дазебувир натрия) его назначали многократно, за исключением исследований межлекарственного взаимодействия с карбамазепином, гемфиброзилом, кетоконазолом и сульфаметоксазолом/метоксипиридином. Педиатрическое дозирование
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.
[Передозировка наркотиков].
Самая высокая доза, когда-либо применявшаяся у здоровых людей, составляла 400 мг паритапревира (+100 мг ритонавира), 200 мг ритонавира (+100 мг паритапревира) и 350 мг омбитасвира. Побочных реакций, связанных с омбитасвиром, паритапревиром или ритонавиром, не наблюдалось. Преходящее повышение непрямого билирубина наблюдалось при приеме паритапревира/ритонавира в самой высокой дозе. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентами на предмет признаков или симптомов побочных реакций или немедленное симптоматическое лечение.
Клинические испытания
Клиническая эффективность и безопасность
За рубежом были проведены следующие клинические исследования
Клинические исследования у пациентов с генотипом 1 гепатита С
В семи клинических исследованиях фазы 3 (включая два только у пациентов с компенсированным циррозом [класс А по Чайлд-Пью]) оценивалась эффективность и безопасность комбинации данного препарата + дазебувир натрия +/- рибавирин у более чем 2360 пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, как показано в таблице 5.
Таблица 5. данный препарат + дазебувир натрия +/- рибавирин
(RBV) Завершена фаза 3, глобальные многоцентровые испытания
Количество пациентов, получивших лечение в исследовании Генотип ВГС
(GT) Резюме плана исследования Первичная группа SAPPHIRE I631 GT1A без цирроза печени: препарат + дазебувир натрия + рибавирин
Группа B: Плацебо PEARL III419 GT1bA: данный препарат + дазебувир натрия + рибавирин
Группа B: данный препарат + дазебувир натрия PEARL IV305GT1a Группа A: данный препарат + дазебувир натрия + рибавирин
Группа B: данный препарат + дазебувир натрия PEARL + рибавирин Лечение, без цирроза SAPPHIRE II394GT1A Группа B: данный препарат + дазебувир натрия + рибавирин
Группа B: Плацебо PEARL II
(Открытая) группа 179GT1bA: данный препарат + дазебувир натрия + рибавирин
Группа B: Этот препарат + дазебувир натрия первичный и пегилированный интерферон + рибавирин транс, с компенсированным циррозом TURQUOISE II (открытая) 380GT1A Группа: Этот препарат + дазебувир натрия + рибавирин
(12 недель)
Группа B: данный препарат + дазебувир натрия + рибавирин
(24 недели) TURQUOISE III
(Открытое) 60GT1b Бенадрил + дазебувир натрия (12 недель) Во всех 7 клинических исследованиях бенадрил назначался в дозе 25 мг/150 мг/100 мг один раз в день, а дазебувир — в дозе 250 мг два раза в день. Для пациентов с весом 75 кг и более доза рибавирина составляет 1200 мг в день.
Устойчивый вирусологический ответ (УВО) является первичной конечной точкой для оценки частоты излечения ВГС в исследованиях фазы 3 и определяется как необнаруживаемая или не поддающаяся количественному определению РНК ВГС через 12 недель после окончания лечения (УВО12). Период лечения фиксирован для каждого исследования и не зависит от уровня РНК ВГС пациента (не требуется руководство по лечению в зависимости от ответа). Во время клинических испытаний РНК ВГС определяется с помощью анализа COBAS TaqMan HCV (версия 2.0), который основан на системе High Pure. Нижний предел количественного определения (LLOQ) системы High Pure составляет 25 МЕ/мл.
Клинические испытания на взрослых пациентах первичной медицинской помощи
SAPPHIRE-I — генотип 1, первичное лечение, без цирроза печени
Дизайн исследования: рандомизированное, глобальное многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое.
Режим: 12 недель лечения данным препаратом + дазебувир натрия + рибавирин (доза назначается в зависимости от веса пациента)
Средний возраст пациентов (N=631) составил 52 года (диапазон: 18-70 лет); 54,5% — мужчины; 5,4% — чернокожие; 15,2% имели в анамнезе депрессию или биполярное расстройство; 79,1% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 15,4% имели фиброз конфлюентной зоны (F2) и 8,7% — мостовидный фиброз. 8,7% пациентов имели мостовидный фиброз (F3); 67,7% пациентов были инфицированы HCV генотипа 1a; 32,3% были инфицированы генотипом 1b.
Таблица 6. СВР у пациентов с генотипом 1, прошедших прайминг в исследовании SAPPHIRE-I12
Результат лечения Бенадрил + дазебувир натрия + рибавирин в течение 12 недель n/N% 95% CI Общий показатель SVR12 456/47396.494.7, 98.1 Генотип ВГС 1a 308/32295.793.4, 97.9 Генотип ВГС 1b 148/15198.095.8, 100.0 Результат у пациентов, не получивших SVR12 Лечение VFa1/4730.2 рецидив7/4631.5 во время лечения Другиеb9/4731.9 Необходимо подтвердить, что у пациента РНК ВГС ≥ 25 МЕ/мл после достижения РНК ВГС < 25 МЕ/мл во время лечения, подтвердить, что уровень РНК ВГС увеличился на 1 log10 МЕ/мл от надира, или что РНК ВГС остается ≥ 25 МЕ/мл
Другие исходы включают досрочное прекращение лечения не по причине вирусологической неудачи (отсутствие значения теста на РНК ВГС в рамках временного окна SVR12)

Отсутствие пациентов с ВГС генотипа 1b с вирусологической неудачей на фоне лечения и 1 пациент с рецидивом ВГС генотипа 1b
PEARL-III — генотип 1b, первичное лечение
без цирроза печени
Дизайн исследования: рандомизированное, глобальное многоцентровое двойное слепое контролируемое исследование
Схема лечения: данный препарат + дазебувир натрия +/- рибавирин (доза назначается в зависимости от веса пациента) в течение 12 недель.
Средний возраст пациентов (N=419) составил 50 лет (диапазон: 19-70 лет); 45,8% пациентов были мужчинами; 4,8% пациентов были чернокожими; 9,3% пациентов страдали депрессией или биполярным расстройством; 73,3% пациентов имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; у 20,3% пациентов развился кондуитный зонный фиброз (F2) и Мостовидный фиброз (F3) наблюдался у 10,0% пациентов.
Таблица 7. СВР у пациентов с генотипом 1b, прошедших прайминг в исследовании PEARL III12
Результат лечения Бенадрил + дазебувир натрия в течение 12 недель + рибавирин- Рибавирин n/N%95% CIn/N%95% Показатель SVR12 209/21099.598.6, 100.0209/20910098.2, 100.0 Результат для пациентов без SVR12 VF1/2100.5 0/2090 рецидив во время лечения 0 /2100 0/2090 Другое 0/2100 0/2090 PEARL-IV-генотип 1a, первичное лечение, без цирроза печени
Дизайн исследования: рандомизированное, глобальное многоцентровое двойное слепое контролируемое исследование
Схема лечения: данный препарат + дазебувир натрия +/- рибавирин (доза назначается в зависимости от веса пациента) в течение 12 недель
Средний возраст пациентов (N=305) составил 54 года (диапазон: 19-70 лет); 65,2% — мужчины; 11,8% — чернокожие; 20,7% имели в анамнезе депрессию или биполярное расстройство; 86,6% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 18,4% имели конфлюентный зональный фиброз (F2) и Мостовидный фиброз (F3) у 17,7% пациентов.
Таблица 8. СВР у первичных пациентов с генотипом 1а в исследовании PEARL IV12
Результат лечения Бенадрил + дазебувир натрия в течение 12 недель + рибавирин- Рибавирин n/N%95% CIn/N%95% Показатель SVR12 97/10097.093.7, 100.0185/20590.286.2, 94.3 Результат для пациентов без SVR12 VF1/1001.0 6/2052.9 рецидив во время лечения 1/981,0 10/1945,2 Другое 1/1001,0 4/2052,0 Клинические исследования у взрослых пациентов, получавших пегилированный интерферон + рибавирин
SAPPHIRE-II — ген 1, лечение пегИФН + рибавирин, без цирроза печени
Дизайн исследования: рандомизированное, глобальное многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое.
Доза: комбинация данного продукта + дазебувир натрия + рибавирин (доза назначается в зависимости от веса пациента) в течение 12 недель
Средний возраст пациентов, прошедших лечение (N=394), составил 54 года (диапазон: 19-71 год); 49,0% пациентов не ответили на предыдущее лечение пегИФН/РБВ; 21,8% пациентов частично ответили на предыдущее лечение пегИФН/РБВ; 29,2% пациентов были пациентами с рецидивом после предыдущего лечения пегИФН/РБВ; 57,6% пациентов были мужчинами. 8,1% пациентов были чернокожими; 20,6% имели в анамнезе депрессию или биполярное расстройство; 87,1% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 17,8% имели кондуитный зональный фиброз (F2) и 14,5% имели мостовидный фиброз (F3); 58,4% были инфицированы ВГС генотипа 1a; 41,4% были инфицированы ВГС генотипа 1a; 41,4% были инфицированы ВГС генотипа 1a. Окрашивание HCV генотипа 1b.
Таблица 9. СВР у пациентов с генотипом 1, получавших пегилированный интерферон + рибавирин в исследовании SAPPHIRE-II12
Результат лечения Бенадрил + дазебувир натрия + рибавирин
Лечение 12 недель n/N% 95% CI общий показатель SVR12 286/29796.394.1, 98.4 HCV генотип 1a 166/17396.093.0, 98.9 предшествующее лечение пегИФН/РБВ неответчики 83/8795.491.0, 99.8 предшествующее лечение пегИФН/РБВ частичные ответчики 36/ 36100100.0, 100.0 Предыдущие рецидивисты, лечившиеся пегИФН/РБВ 47/5094.087.4, 100.0 Генотип 1b ВГС 119/12396.793.6, 99.9 Предыдущие неответчики, лечившиеся пегИФН/РБВ 56/5994.989.3, 100.0 Предыдущие пегИФН/РБВ Частичные респондеры 28/28100100.0, 100.0 Рецидив предыдущего лечения пегифн/РБВ 35/3697.291.9, 100.0 Результат не получен для пациентов с SVR12 VF0/2970 Рецидив во время лечения 7/2932.4 Другое 4/2971.3 Нет пациентов с ВГС генотипа 1b с вирусологическими показателями Неудача, у 2 пациентов с ВГС генотипа 1b развились рецидивы.
PEARL-II — генотип 1b, лечение пегИФН+РБВ, без цирроза печени
Дизайн исследования: рандомизированное, глобальное многоцентровое, открытое исследование
Схема лечения: данный препарат + дазебувир натрия +/- рибавирин (доза назначается в зависимости от веса пациента) в течение 12 недель
Средний возраст пациентов, прошедших лечение (N=179), составил 57 лет (диапазон: 26-70 лет); 35,2% пациентов ранее не отвечали на пегИФН/РБВ; 28,5% пациентов ранее отвечали на пегИФН/РБВ частично; 36,3% пациентов ранее отвечали на пегИФН/РБВ с рецидивом; 54,2% пациентов были мужчинами; 3,9% пациентов были мужчинами. пациенты были чернокожими; 12,8% имели в анамнезе депрессию или биполярное расстройство; 87,7% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 17,9% имели фиброз в зоне слияния (F2) и 14,0% имели мостовидный фиброз (F3).
Таблица 10. СВР у пациентов с генотипом 1b, получавших пегилированный интерферон + рибавирин в исследовании PEARL II12
Результат лечения Бенлата + дазебувир натрия в течение 12 недель + рибавирин-рибавирин n/N%95% CIn/N%95% CI общий показатель SVR12 86/8897,794.6, 100.091/9110095.9, 100.0 в прошлом пегИФН/РБВ лечение неответчики 30/3196,890.6, 100.032/ 3210089.3, 100.0 предыдущее лечение пегИФН/РБВ частичные респондеры 24/2596.088.3, 100.026/2610087.1, 100.0 предыдущее лечение пегИФН/РБВ рецидивные пациенты 32/3210089.3, 100.033/3310089.6, 100.0 не получено Исход у пациентов с SVR12 VF во время лечения 0/880 0/910 Рецидивы 0/880 0/910 Другое 2/882.3 0/910 Клинические исследования у пациентов с компенсированным циррозом печени
TURQUOISE-II-генотип 1, первичное лечение или лечение пегИФН+РБВ с компенсированным циррозом печени
Дизайн исследования: рандомизированное, глобальное многоцентровое, открытое исследование
Режим: лечение данным препаратом + дазебувир натрия + рибавирин (доза в зависимости от веса пациента) в течение 12 или 24 недель
Средний возраст пациентов (N=380) составил 58 лет (диапазон: 21-71 год); 42,1% были первичными пациентами; 36,1% были неответчиками на предыдущий пегИФН/РБВ; 8,2% были частичными ответчиками на предыдущий пегИФН/РБВ; 13,7% были пациентами с рецидивом на предыдущий пегИФН/РБВ. 70,3% пациентов были мужчинами; 3,2% были чернокожими; 14,7% имели уровень тромбоцитов менее 90 x 109/л; 49,7% имели уровень альбумина менее 40 г/л; 86,1% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 24,7% имели в анамнезе депрессию или биполярное расстройство; 68,7% были инфицированы HCV генотипа 1a; 31,3% пациентов были инфицированы генотипом 1b.
Таблица 11. СВР у пациентов с генотипом 1 с компенсированным циррозом, получавших первичную терапию или пегифн/РБВ12
Результат лечения Бенадрил + дазебувир натрия + рибавирин 12 недель 24 недели n/N%CIan/N%CIa Общая частота SVR12 191/20891.887.6, 96.1166/17296.593.4, 99.6 HCV генотип 1a 124/14088.683.3, 93.8115/12195.091.2, 98,9 Первичные пациенты 59/6492,2 53/5694,6 Пациенты без ответа на предыдущее лечение пегИФН/РБВ 40/5080,0 39/4292,9 Пациенты с частичным ответом на предыдущее лечение пегИФН/РБВ 11/11100 10/10100 Пациенты с рецидивом на предыдущее лечение пегИФН/РБВ 14/1593,3 13/ 13100 Ген ВГС типа 1b 67/6898.595.7, 10051/5110093.0, 100 Первичные пациенты 22/22100 18/18100 Предыдущее лечение пегИФН/РБВ неответчики 25/25100 20/20100 Предыдущее лечение пегИФН/РБВ частичные ответчики 6/785.7 3/ 3100 Пациенты, у которых произошел рецидив на предыдущей терапии пегИФН/РБВ 14/14100 10/10100 Пациенты, не получившие SVR12 Результат лечения VF1/2080,5 3/1721,7 Рецидив 12/2035,9 1/1640,6 Другое 4/2081,9 2/1721,21 97,5% Доверительный интервал, используемый для описания первичной эффективности конечной точки (общая частота SVR12); 95% доверительные интервалы использовались для описания других конечных точек эффективности (частота SVR12 у пациентов с генотипом ВГС 1a и 1b).
В таблице 12 показана частота рецидивов у пациентов с циррозом GT1a в зависимости от различных исходных значений лабораторных тестов.
Таблица 12: Исследование TURQUOISE-II: частота рецидивов через 12 и 24 недели после прекращения лечения у пациентов с генотипом 1a с компенсированным циррозом в зависимости от различных исходных значений лабораторных тестов
 Бенадрил + дазебувир натрия + рибавирин
12-недельная группа лечения Бенадрил + дазебувир натрия + рибавирин
Количество пациентов с ответной реакцией в конце лечения в группе 24-недельного лечения 135113 До лечения, АФП* < 20 нг/мл, тромбоциты ≥ 90 x 109/л альбумин ≥ 35 г/л
Да (все три параметра выше) 1/87 (1%) 0/68 (0%)
Нет
(любой из вышеперечисленных параметров) 10/48 (21%) 1/45 (2%) *AFP= Пациенты, отвечающие трем исходным лабораторным показателям сывороточного альфа-фетопротеина (AFP< 20 нг/мл, тромбоциты ≥ 90 х 109/л, альбумин ≥ 35 г/л), имели сходную частоту рецидивов среди пациентов, получавших лечение в течение 12 или 24 недель.
TURQUOISE-III: первичное лечение или лечение пегИФН+РБВ, с компенсированным циррозом печени
Дизайн исследования: Глобальное многоцентровое открытое исследование
Схема лечения: 12 недель лечения данным препаратом + дазебувир натрия (не в сочетании с рибавирином)
60 пациентов были рандомизированы и получали медикаментозное лечение, и 60/60 (100%) пациентов достигли SVR.12 Ниже приведены основные характеристики пациентов.
Таблица 13. Основные демографические данные исследования TURQUOISE-III
Характеристика N = 60 Возраст, медиана (диапазон) Возраст 60,5 (26 ~ 78) Мужчины, n (%) 37 (61) История предшествующего лечения ВГС: первичное лечение 27 (45) Лечение Пег-ИФН + РБВ, n (%) 33 (55) Базовый уровень альбумина, медиана (г/л) 40,0< 35, n (%) 10 (17) ≥35, n (%) 50 (83) ) Исходное количество тромбоцитов, медиана (×109/л) 132,0< 90, n (%) 13 (22) ≥ 90, n (%) 47 (78)
 Объединенный анализ клинических исследований
Стойкость реакции
В целом, 660 пациентов в клинических исследованиях фазы 2 и 3 были протестированы на РНК ВГС для оценки SVR12 и SVR24. У этих пациентов положительный прогностический коэффициент SVR12 для SVR24 составил 99,8%.
Объединенный анализ достоверности
В клиническом исследовании фазы 3 1075 пациентов с ВГС генотипа 1 (включая 181 пациента с компенсированным циррозом) получали лечение по рекомендованной схеме (см. [Дозировка]). Показатели SVR для этих пациентов представлены в таблице 14.
Из пациентов, получавших лечение по рекомендованной схеме, 97% достигли SVR (97% из 181 пациента с компенсированным циррозом), только 0,5% испытали вирусологический прорыв и 1,2% — рецидив после прекращения приема схемы.
Таблица 14. Показатели SVR12 в различных группах пациентов, получавших рекомендованные схемы лечения

 Генотип ВГС 1b
Бенадрил + дазебувир натрия HCV генотип 1a
Данный препарат + дазебувир натрия + рибавирин Нет цирроза компенсированный цирроз Нет цирроза компенсированный цирроз Курс лечения 12 недель 12 недель 12 недель 24 недели Первичные пациенты 100% (210/210) 100% (27/27) 96% (403/420) 95% (53/56) пегИФН + РБВ Леченные пациенты 100% (91/91) 100% (33/ 33) 96% (166/173) 95% (62/65) Рецидивы 100% (33/33) 100% (3/3) 94% (47/50) 100% (13/13) Частичные респондеры 100% (26/26) 100% (5/5) 100% (36/36) 100% (10/10) Нереспондеры 100% (32/ (32) 100% (7/7) 95% (83/87) 93% (39/42) Другие случаи неудачного лечения пегиФН/РБВ 0100% (18/18) + 00 Итого 100% (301/301) 100% (60/60) 96% (569/593) 95% (115/121) + лечение пегиФН/РБВ Другие случаи неудачи включают неподтвержденный неответ, рецидив/вирусологический прорыв или другие случаи неудачи лечения пегИФН.
В исследованиях фазы 2 M13-393 (PEARL-I) и M12-536 оценивалась схема без комбинации рибавирина и дазебувира натрия у пациентов с генотипом 1b. Исследование PEARL I проводилось в США и Европе, а исследование M12-536 — в Японии. В исследованиях лечились в основном пациенты, не отвечающие на пегИФН+РБВ. омбитасвир, паритапревир и ритонавир назначались в дозах 25 мг, 150 мг и 100 мг один раз в день в исследовании PEARL-I, а паритапревир назначался в дозах 100 мг или 150 мг в исследовании M12-536. продолжительность лечения составляла 12 недель у первичных пациентов и 12 или 24 недели для первичных пациентов, 12 или 24 недели для пациентов, прошедших лечение, и 24 недели для пациентов с циррозом. В целом, после 12 или 24 недель лечения 107/113 пациентов без цирроза и 147/155 пациентов с циррозом достигли SVR12.
В исследовании фазы 2 M11-652 (AVIATOR) оценивалась схема 12-недельного приема данного препарата в сочетании с рибавирином или без дасабувира натрия у первичных и пролеченных пациентов с генотипом 1. Назначались дозы 100 мг и 200 мг для паритапревира и 25 мг для омбитасвира. Дозы рибавирина назначались в зависимости от веса пациента (1000 мг-1200 мг/день). В целом, после 12 недель лечения 72/79 первичных пациентов (45/52 пациентов GT1a и 27/27 пациентов GT1b), 40/45 пациентов (21/26 пациентов GT1a и 19/19 пациентов GT1b) достигли SVR12.
Влияние корректировки дозы рибавирина на SVR
Во время лечения в клиническом исследовании фазы 3 91,5% пациентов не требовали корректировки дозы рибавирина. 8,5% пациентов потребовалась корректировка дозы рибавирина во время лечения, и их показатель SVR (98,5%) был сопоставим с показателем SVR пациентов, которые поддерживали начальную дозу рибавирина на протяжении всего периода лечения.
TURQUOISE-I: пациенты с сочетанной ВИЧ-1-инфекцией без цирроза или с компенсированным циррозом, получающие лечение пегИФН+РБВ.
Дизайн исследования: рандомизированное, глобальное многоцентровое, открытое исследование
Режим лечения.
Данный препарат + дазебувир натрия и рибавирин (доза назначается в зависимости от веса пациента) в течение 12 или 24 недель
Рекомендуемая доза при коинфекции ВГС/ВИЧ-1 см. раздел [Дозировка]. Пациенты получают антиретровирусную терапию (АРТ) ВИЧ-1 для достижения гомеостаза с помощью схем, включающих атазанавир или ралтегравир, потенцированный ритонавиром, в комбинации с тенофовиром + эмтрицитабином или ламивудином.
Средний возраст пациентов (N=63) составил 51 год (диапазон: 31-69 лет); 24% пациентов были чернокожими; 19% имели компенсированный цирроз; 67% проходили первичное лечение ВГС; 33% не прошли предыдущую терапию пегифн/РБВ; 89% были инфицированы ВГС генотипа 1а.
Таблица 15. СВР у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 в исследовании TURQUOISE-I12
Исход лечения Бенадрил + дазебувир натрия + рибавирин Группа A 12 недель N = 31 Группа B 24 недели N = 32 SVR12, n/N (%) [95% CI]
29/31 (93,5) [79,3, 98,2] 29/32 (90,6) [75,8, 96,8] Исходы пациентов без СВР12 Вирусологическая недостаточность во время лечения01 Рецидив после прекращения лечения12a Другое 10 На основании результатов анализов крови на исходном уровне и на момент вирусологической недостаточности, считайте, что вирусологическая недостаточность может быть связана с реинфекцией
Показатели SVR12 у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 в исследовании TURQUOISE-I соответствовали показателям SVR12 у пациентов только с инфекцией ВГС в исследовании фазы 3. 7/7 пациентов с генотипом 1b и 51/56 пациентов с генотипом 1a достигли SVR12. 5/6 пациентов с компенсированным циррозом в каждой группе достигли SVR12.
CORAL-1: первичное лечение или лечение пегИФН+РБВ, не менее 12 месяцев после трансплантации печени
Дизайн исследования: рандомизированное, глобальное многоцентровое, открытое исследование
Режим: 24 недели лечения данным препаратом + дазебувир натрия + рибавирин (доза по выбору исследователя)
Доза рибавирина определяется исследователем, при этом большинство пациентов получают начальную дозу от 600 до 800 мг/день и большинство пациентов поддерживают дозу от 600 до 800 мг/день по окончании лечения.
В исследование были включены 34 пациента (29 ВГС генотипа 1a и 5 ВГС генотипа 1b) со стадией фиброза F2 или менее по METAVIR, которые не получали анти-ВГС терапии после трансплантации. 33/34 пациента (97,1%) достигли SVR12 (96,6% ответ у пациентов генотипа 1a и 100% ответ у пациентов генотипа 1b). 1 HCV У одного пациента с генотипом 1a произошел рецидив после прекращения приема препарата.
Клиническое исследование у пациентов, получающих опиоидную заместительную терапию
Фаза 2, многоцентровое, открытое исследование с одной группой лечения включало 38 пациентов с генотипом 1 без цирроза, получавших первичный или пегИФН/РБВ-терапию, стабильные дозы метадона (N=19) или бупренорфина (+/- налоксон) (N=19) в сочетании с данным препаратом + дазебувир натрия + рибавирин в течение 12 недель. Средний возраст пациентов, прошедших лечение, составил 51 год (диапазон: 26-64 года); 65,8% пациентов были мужчинами и 5,3% — чернокожими; у большинства пациентов (86,8%) исходный уровень РНК ВГС составлял не менее 800 000 МЕ/мл, а большинство (84,2%) относились к генотипу 1а; 15,8% пациентов имели фиброз в зоне разрежения (F2) и 5,3% — в зоне разрежения. у пациентов был понтинный фиброз (F3); 94,7% пациентов никогда не получали анти-ВГС лечения.
В целом, 37/38 пациентов (97,4%) достигли SVR12. Ни у одного пациента не было вирусологической недостаточности или рецидива во время лечения.
Клинические испытания у пациентов с генотипом 4 хронического гепатита С
PEARL- I- генотип 4, первичное лечение или лечение пегИФН+РБВ, без цирроза печени
Дизайн исследования: рандомизированное, глобальное многоцентровое, открытое исследование
Схема лечения: Первичные пациенты: 12 недель лечения данным препаратом +/- рибавирин (доза в зависимости от веса пациента). Пациенты, получающие пегИФН+РБВ: 12 недель лечения данным препаратом + рибавирин (доза в зависимости от веса пациента).
Средний возраст пациентов (N=135) составил 51 год (диапазон: 19-70 лет); 63,7% были первичными пациентами, 17,0% были неответчиками на предыдущее лечение пегифном/РБВ, 6,7% были частичными ответчиками на предыдущее лечение пегифном/РБВ и 12,6% были рецидивами на предыдущее лечение пегифном/РБВ; 65,2% пациентов были мужчин и 8,9% чернокожих; 69,6% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 6,7% имели мостовидный фиброз (F3).
Таблица 16: Исследование PEARL I SVR у пациентов с генотипом 412, получавших первичную терапию или лечение пегИФН/РБВ
Результат лечения омбитасвир + паритапревир + ритонавир* лечение 12 недель первичное лечение
+ рибавирин первичное лечение
-рибавирин лечение пегИФН + рибавирин
+ рибавирин n/N% n/N% n/N% показатель SVR12 42/42100% 40/4490,9% 49/49 100% Пациенты, не получившие SVR12 Результат VF во время лечения 0/4201/442,3% 0/490 рецидив 0/4202/444,5% 0/490 другое 0/4201/442,3% 0/490 * Обитавир таблетки, паритапревир таблетки и ритонавир капсулы были даны соответственно.
AGATE-1 — пациенты с компенсированным циррозом пегИФН или пегИФН+РБВ, получавшие лечение пегИФН+РБВ
Дизайн исследования: рандомизированное, глобальное многоцентровое, открытое исследование
Схема лечения: 12 или 16 недель лечения данным препаратом + рибавирин (доза назначается в зависимости от веса пациента)
Медиана возраста пациентов составила 56 лет (диапазон: 32-81 год), 50% пациентов прошли прайминг, 28% не ответили на предыдущую терапию пегИФН/РБВ, 10% частично ответили на предыдущую терапию пегИФН/РБВ и 13% были пациентами с рецидивом после предыдущей терапии пегИФН/РБВ. 70% пациентов были мужчинами и 17% чернокожими. 73% пациентов имели исходный уровень РНК ВГС. Базовый уровень РНК ВГС составлял не менее 800 000 МЕ/мл у 73% пациентов, количество тромбоцитов было ниже 90 x 109/л у 17% пациентов, а уровень альбумина был ниже 3,5 мг/дл у 4% пациентов.
Таблица 17. СВР у пациентов с ВГС генотипа 4 с компенсированным циррозом12
 Данный препарат + рибавирин 12 недель 16 недель SVR12 % (n/N) 97% (57/59) 98% (60/61) Исходы пациентов без SVR12 Вирусологическая недостаточность во время лечения2 (1/59)0 (0/61) Рецидив после прекращения лечения0 (0/57)0 (0/59)Другое2 (1/59)2 (1/61)Следующие клинические исследования были проведены в Китае, Корее и клинические испытания, проведенные в Тайване
Клинические испытания на пациентах без цирроза печени
Исследование ONYX I — генотип 1b, первичный интерферон или интерферон в сочетании с RBV у пациентов, получающих лечение, без цирроза печени
Дизайн испытания: рандомизированное, азиатское, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое
Схема лечения: 12 недель лечения данным препаратом + дазебувир натрия
Из 650 пациентов, включенных в программу, 410 (63,1%), 120 (18,5%) и 120 (18,5%) были из Китая, Кореи и Тайваня соответственно. Из пациентов, получавших противовирусную терапию в двойной слепой фазе, 184 были первичными пациентами и 141 — пролеченными. Средний возраст первичных пациентов составил 50 лет (диапазон: 18-71 год), 45,1% — мужчины; у большинства пациентов (79,9%) исходный уровень РНК ВГС был ≥ 800 000 МЕ/мл, а у 3,8% исходная стадия фиброза была ≥ F3.
Средний возраст пациентов, прошедших лечение, составил 51 год (диапазон: 21-68 лет), доля мужчин — 47,5%; 55,3% пациентов не ответили на предыдущее лечение ИФН/РБВ и 44,7% имели рецидив; 82,3% имели исходный уровень РНК ВГС ≥ 800 000 МЕ/мл и 5,0% имели исходную стадию фиброза ≥ F3.
≥ Результаты SVR пациентов представлены в таблице 18 (для общего числа пациентов в Китае и общего числа пациентов).
Таблица 18.
SVR12 и SVR24 у пациентов с генотипом 1b без цирроза печени
SVR12 и SVR24* данный препарат + лечение дазебувиром натрия 12 недель первичные пациенты пролеченные пациенты n/N%95% CIn/N%95% CI Китай
Пациенты* 103/10499.094.8, 99.8101/10110096.3, 100.0 Все пациенты* 183/18499.597.0, 99.9141/14110097.4, 100.0 Недоступно SVR12 и SVR24 Исходы пациентов, присутствующие во время лечения VF1/1840.5 0/1410 * Результаты SVR12 и SVR24 были одинаковыми.
Примечание: анализы РНК ВГС в клинических исследованиях проводились с использованием метода COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCV Test v. 2.0. Нижний предел количественного определения (LLOQ) составляет 15 МЕ/мл.
Клинические испытания у пациентов с компенсированным циррозом печени
ONYX II-генотип 1b, первичный или интерферон в сочетании с RBV у пациентов с компенсированным циррозом печени
Дизайн исследования: азиатское, многоцентровое, неслепое
Схема лечения: данный препарат + дазебувир натрия + рибавирин (из расчета массы тела) в течение 12 недель
Из 104 включенных пациентов 63 (60,6%), 21 (20,2%) и 20 (19,2%) были из Китая, Кореи и Тайваня соответственно. Средний возраст пациентов составил 56 лет (диапазон: 24-69 лет), доля мужчин составила 38,5%. 42,3% пациентов были первичными пациентами, а доля пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение ИФН/РБВ, рецидив после лечения и непереносимость предыдущего лечения ИФН/РБВ составила 24,0%, 27,9% и 5,8% соответственно. 72,1% пациентов имели исходный уровень РНК HCV ≥ Результаты SVR для пациентов показаны в таблице 19 (для общего числа пациентов в Китае и общего числа пациентов).
Таблица 19: Исследование ONYX-II
SVR12 и SVR24 у пациентов с генотипом 1b с компенсированным циррозом печени
SVR12 и SVR24* Бенадрил + дазебувир натрия + рибавирин
Лечение 12 недель п/п%95% ДИ Китай
Пациенты 63/6310094.3, 100.0 Все пациенты 104/10410096.4, 100.0 Недоступно SVR12 и SVR24 Исходы для пациентов   
VF0/1040 возник во время лечения * Результаты SVR12 и SVR24 были одинаковыми.
Примечание: тестирование РНК ВГС в клинических испытаниях проводилось с использованием метода COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCV Test v. 2.0. Нижний предел количественного определения (LLOQ) составляет 15 МЕ/мл.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
В сочетании с дазебувиром этот препарат содержит три компонента прямого противовирусного действия с четко определенными механизмами действия и не перекрывающейся устойчивостью, которые действуют в нескольких точках жизненного цикла ВГС. Фармакологический профиль дазебувира описан в разделе «Фармакология и токсикология» вкладыша к препарату.
Ритонавир
Ритонавир неактивен в отношении вируса гепатита С. Ритонавир является ингибитором CYP3A, который увеличивает системную экспозицию субстратов CYP3A (паритапревир).
Обетавир
Обетавир является ингибитором NS5A вируса гепатита С, который необходим для вирусной репликации.
Паритапревир
Паритапревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для кодируемых ВГС расщепленных полипротеинов (расщепление на NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и для вирусной репликации.
Противовирусная активность
Обетавир
В анализах на культуре репликонных клеток ВГС EC50 омбитасвира, действующего на штаммы генотипа 1a-H77 и генотипа 1b-Con1, составляла 14,1 пМ и 5 пМ, соответственно; активность омбитасвира снижалась в 11-13 раз при наличии 40% человеческой плазмы; средняя EC50 омбитасвира, действующего на изоляты генотипа 1a и 1b от первично леченных субъектов, составляла 0,66 пМ (диапазон. 0,35 — 0,88 пМ; n=11) и 1,0 пМ (диапазон: 0,74 — 1,5 пМ; n=11). Были сконструированы клеточные линии-репликаторы с использованием NS5A, представляющие отдельные вирусные штаммы генотипов 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a, и EC50 омбитасвира в клеточных линиях составила 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2 и 366 пМ, соответственно.
Паритапревир
В анализах на культуре репликонных клеток ВГС EC50 паритапревира, действующего на штаммы генотипа 1a-H77 и генотипа 1b-Con1, составляла 1,0 пМ и 0,21 нМ, соответственно; активность паритапревира снижалась в 24-27 раз при наличии 40% человеческой плазмы; средняя EC50 паритапревира, действующего на изоляты генотипа 1a и 1b от первично леченных субъектов, составляла 0,86 нМ ( диапазон: от 0,43 до 1,87 нМ; n=11) и 0,06 нМ (диапазон: от 0,03 до 0,09 нМ; n=9). EC50 паритапревира в репликонной клеточной линии 2a-JFH-1 составила 5,3 нМ, а EC50 паритапревира в клеточных линиях составила 19, 0,09 и 0,68 нМ при использовании репликонных клеточных линий конструкции NS3, представляющих генотипы 3a, 4a и 6a отдельных вирусных штаммов, соответственно.
Ритонавир не обладал противовирусной активностью против ВГС, а присутствие ритонавира не влияло на противовирусную активность паритапревира in vitro.
Токсикологические исследования
Генотоксичность.
Тест Эймса для омбитасвира и его основных неактивных человеческих метаболитов (M29, M36), тест на хромосомные аберрации лимфоцитов периферической крови человека и тест на микроядерный рост мыши были отрицательными.
Паритапревир показал положительные результаты в тесте на хромосомные аберрации лимфоцитов периферической крови человека и отрицательные результаты в тесте Эймса, тесте на комету в печени крысы и тесте на микроядерный рост крысы.
Репродуктивная токсичность.
Обетавир
Обетавир в дозах до 200 мг/кг (примерно в 25 раз превышающих клиническую дозу для человека) не оказал существенного влияния на выживаемость эмбрионов и фертильность у мышей. У беременных мышей и кроликов в дозах до 150 мг/кг и 60 мг/кг (примерно в 28 и 4 раза выше клинической дозы для человека, соответственно) не наблюдалось связанной с препаратом фетальной токсичности или тератогенности. В перинатальном испытании токсичности на развитие у мышей в дозах до 200 мг/кг/день не было отмечено никакого влияния препарата на поведение, воспроизводство или развитие потомства, а воздействие на мать было примерно в 25 раз выше клинической дозы для человека.
Тератогенные эффекты наблюдались у беременных кроликов при воздействии, эквивалентном четырехкратной клинической дозе для человека, в основном в виде небольших деформаций глаз и отсутствия резцов, но частота случаев была низкой. У плодов мышей наблюдалась повышенная частота дефектов век, связь которых с лечением омбитасвиром неясна. Основные неактивные человеческие метаболиты омбитасвира (M29, M36), применяемые в дозах до 4,5 мг/кг/день и 6 мг/кг/день, соответственно, не были тератогенными, а воздействие на беременных мышей было эквивалентно 26-кратной клинической дозе для человека.
Обетавир может выделяться через молоко беременных мышей, и его воздействие на кормящих детенышей составляло приблизительно 16% от воздействия препарата на мать. Материнское соединение омбитасвира было обнаружено в молоке кормящих крыс, но никаких эффектов у потомства не наблюдалось. Производные омбитасвира показали минимальную проницаемость в плаценту беременных крыс.
Паритапревир/ритонавир
При дозах до 300/30 мг/кг/день у крыс не наблюдалось никаких эффектов на выживаемость или фертильность, а воздействие паритапревира на крыс при такой дозе примерно в 2-5 раз превышало клиническую дозу для человека. При дозах до 450/45 мг/кг/день (примерно в 8 раз превышающих клиническую дозу для человека) у беременных крыс не наблюдалось тератогенной или фетальной токсичности, связанной с лекарством. В перинатальном испытании токсичности на развитие у крыс в дозах до 300/30 мг/кг/день (примерно в 17 раз превышающих клиническую дозу для человека) не было отмечено никакого влияния препарата на поведение, воспроизводство или развитие потомства.
Паритапревир/ритонавир показал низкую частоту тератогенности (дефекты век), когда воздействие на мышей было эквивалентно 32/8-кратной клинической дозе для человека. Паритапревир/ритонавир не оказывал влияния на жизнеспособность эмбриона и фертильность плода, когда воздействие в 2-8 раз превышало клинически рекомендуемую дозу для человека.

Паритапревир и продукт его гидролиза M13 были основными компонентами, наблюдаемыми в молоке кормящих крыс, и никакого влияния на потомство не наблюдалось. Производные паритапревира практически не проходят через плаценту беременных крыс.
Канцерогенность.
Обетавир не был признан канцерогенным у трансгенных мышей в течение 6 месяцев и крыс в течение 2 лет при введении в дозах до 150 мг/кг/день и 30 мг/кг/день у мышей и крыс, соответственно. Воздействие на мышей и крыс в 26 и 16 раз превышало человеческую клиническую дозу в 25 мг.
Паритапревир/ритонавир не был признан канцерогенным у трансгенных мышей (6 месяцев) и крыс (2 года) в дозах 300 мг/30 мг/кг/день (как у мышей, так и у крыс).
Фармакокинетика]
Фармакокинетика данного препарата + дазебувир натрия была оценена у здоровых взрослых людей и у людей с хроническим гепатитом С. В таблице 21 представлены средние значения Cmax и AUC для нескольких доз данного препарата (омбитасвир/паритапревир/ритонавир) 25 мг/150 мг/100 мг один раз в день в комбинации с дазебувиром 250 мг два раза в день, принимаемых с пищей у здоровых добровольцев.
Таблица 21. Геометрические средние значения Cmax и AUC после многократного приема 50 мг/100 мг/25 мг один раз в день в сочетании с дазебувиром 250 мг два раза в день с пищей у здоровых добровольцев
 Cmax (нг/мл)
(% CV) AUC (нг*час/мл)
(% CV) Обитавир 127 (31) 1420 (36) Паритапревир 1470 (87) 6990 (96) Ритонавир 1600 (40) 9470 (41) Абсорбция
Обетавир, паритапревир и ритонавир всасываются после перорального приема со средним Tmax около 4-5 часов. Воздействие омбитасвира увеличивалось пропорционально увеличению дозы, но увеличение воздействия паритапревира и ритонавира было выше, чем пропорциональное увеличение дозы. Накопление омбитасвира было незначительным, а ритонавира и паритапревира — примерно в 1,5-2 раза больше. Фармакокинетика этой комбинации достигла устойчивого состояния примерно через 12 дней приема.
Абсолютная биодоступность омбитасвира и паритапревира составляет приблизительно 50% каждого, если препарат принимается с пищей.
Влияние паритапревира/ритонавира на омбитасвир и дасабувир
При наличии паритапревира/ритонавира воздействие дазебувира снижается примерно на 50-60%, а воздействие омбитасвира увеличивается на 31-47%.
Влияние омбитасвира на паритапревир/ритонавир и дазебувир
При наличии омбитасвира влияние на экспозицию паритапревира было минимальным (изменение на 5%-27%), в то время как экспозиция дазебувира увеличилась примерно на 30%.
Влияние дазебувира на паритапревир/ритонавир и омбитасвир
При наличии дазебувира воздействие паритапревира увеличивалось на 50-60%, а воздействие омбитасвира оставалось неизменным.
Влияние пищи
Омбитасвир, паритапревир и ритонавир следует принимать с пищей. Все клинические исследования с использованием омбитасвира, паритапревира и ритонавира проводились с использованием пищи.
Экспозиция (AUC) увеличивалась на 82%, 211% и 49% для омбитасвира, паритапревира и ритонавира, соответственно, при приеме с пищей по сравнению с голоданием. Увеличение воздействия было одинаковым независимо от типа пищи или содержания калорий (600 ккал против 1000 ккал). Для максимального усвоения препарата его следует принимать с пищей, независимо от содержания жиров и калорий.
Распространение
Обетавир, паритапревир и ритонавир сильно связаны с белками плазмы. У субъектов с нарушенной функцией почек или печени не наблюдалось значительных изменений в связывании белков плазмы. Отношение концентрации в цельной крови человека к концентрации в плазме варьировалось от 0,6 до 0,8, и результаты показали, что омбитасвир и паритапревир преимущественно распределялись в плазме цельной крови. Связывание омбитасвира с белками плазмы крови человека составило приблизительно 99,9%. Степень связывания паритапревира с белками плазмы крови человека составляла приблизительно 97-98,6%. Связывание ритонавира с белками плазмы крови человека составляло >99%.
Данные in vitro показывают, что паритапревир является субстратом для поглощения печенью человека белков-транспортеров (OATP1B1 и OATP1B3).
Биотрансформация
Обетавир
Обетавир в основном гидролизуется амидом и впоследствии метаболизируется путем окисления.14C-Обетавир вводился в виде однократной дозы 25 мг, и 8,9% радиоактивности плазмы крови человека было получено от прототипа препарата; в общей сложности 13 метаболитов были идентифицированы в плазме крови человека. Ожидается, что эти метаболиты не будут обладать противовирусной активностью или внецелевой фармакологической активностью.
Паритапревир
Паритапревир метаболизируется преимущественно CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5.14C Паритапревир/ритонавир после однократного приема в дозе 200мг/100мг получил 90% радиоактивности плазмы крови человека от препарата-прототипа и был основным компонентом в циркуляции. В кровообращении было выявлено не менее пяти второстепенных метаболитов, на долю которых приходилось около 10% радиоактивности плазмы. Предполагается, что эти метаболиты не обладают противовирусной активностью.
Ритонавир
Ритонавир метаболизируется в основном под действием CYP3A и в меньшей степени под действием CYP2D6. Когда 14C-ритонавир пероральный раствор был введен в виде однократной дозы 600 мг людям, почти вся радиоактивность плазмы была получена из прототипа препарата ритонавира.
Очистка
Обетавир
Средний период полувыведения омбитасвира из плазмы после приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира (+/- дасабувир натрия) составил 21-25 ч. Радиоактивность, обнаруженная в фекалиях и моче после однократного приема 14C-омбитасвира 25 мг, составила 90% и 2% соответственно. На долю препарата-прототипа приходилось 88% общей радиоактивности в фекалиях, что свидетельствует о том, что омбитасвир выводится в основном через желчь.
Паритапревир
Средний период полувыведения паритапревира из плазмы после приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира (+/- дасабувир натрия) составил приблизительно 5,5 ч. 14C — Паритапревир 200 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг привел к тому, что 88% радиоактивности было обнаружено в фекалиях и очень мало (8,8%) в моче. Метаболизм и желчевыделение пролекарства способствовали клиренсу паритапревира.
Ритонавир

Средний период полувыведения ритонавира из плазмы после приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира составил приблизительно 4 часа.14C — Радиоактивность, обнаруженная в фекалиях и моче после приема раствора ритонавира для приема внутрь 600 мг, составила 86,4% и 11,3% соответственно.
Данные о взаимодействии in vitro
В клинически значимых концентрациях омбитасвир и паритапревир не ингибировали белки-транспортеры органических анионов (OAT1) in vivo, также как и предсказанные омбитасвир и паритапревир не ингибировали белки-транспортеры органических катионов (OCT1 и OCT2), белки-транспортеры органических анионов (OAT3) или белки эффлюкса многолекарственных токсичных соединений (MATE1 и MATE2K). В клинически значимых концентрациях ритонавир не ингибирует OAT1 и, как ожидается, не будет ингибировать OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K.
Особые группы населения
Гериатрическая дозировка
На основании данных популяционного фармакокинетического анализа в клинических исследованиях фазы 3, каждое увеличение или уменьшение возраста на 10 лет от 54 лет (средний возраст для исследований фазы 3) приводило к изменению воздействия омбитасвира на 10% и паритапревира на ≤20%. Фармакокинетическая информация для пациентов старше 75 лет отсутствует.
Пол или вес
На основании данных, проанализированных в популяционном фармакокинетическом исследовании фазы 3 клинических испытаний, у женщин экспозиция омбитасвира, паритапревира и ритонавира была на 55%, 100% и 15% выше, соответственно, чем у мужчин. Однако не было необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста пациента. Изменение массы тела на каждые 10 кг по сравнению с 76 кг (средний вес в исследовании фазы 3) приводило к изменению воздействия омбитасвира менее чем на 10%, но не приводило к изменению воздействия паритапревира. Масса тела не была значимым предиктором воздействия ритонавира.
Расовая или этническая принадлежность
По результатам популяционного фармакокинетического анализа, проведенного в ходе клинических исследований фазы 3, воздействие омбитасвира на азиатских пациентов было на 18%-21% выше, чем на неазиатских, а воздействие паритапревира — на 37%-39% выше, чем на неазиатских. Воздействие ритонавира было сопоставимо у лиц азиатского и неазиатского происхождения.
Воздействие паритапревира, омбитасвира, дасабувира и ритонавира в комбинации с рибавирином или без него было проверено на 388 азиатских людях (с циррозом или без него) с ВГС GT1 в клиническом испытании фазы 3. После приема нескольких доз омбитасвира, паритапревира и ритонавира в сочетании с дасабувиром воздействие каждого компонента у китайских пациентов было сопоставимо с воздействием западных пациентов.
Почечная недостаточность
Изменения экспозиции омбитасвира, паритапревира и ритонавира у субъектов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек не были клинически значимыми. Клинические данные по пациентам на конечной стадии почечного диализа ограничены, но изменение экспозиции в этой популяции пациентов также не было клинически значимым. Для применения данного препарата +/- дазебувир натрия у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек коррекции дозы не требуется (см. [ДОЗА И АДМИНИСТРАЦИЯ]).
Фармакокинетика омбитасвира 25 мг, паритапревира 150 мг и ритонавира 100 мг, принимаемых в комбинации с дазебувиром 400 мг или без него, оценивалась у субъектов с легким (CrCl: 60-89 мл/мин), умеренным (CrCl: 30-59 мл/мин) и тяжелым (CrCl: 15-29 мл/мин) нарушением функции почек.
После приема данного препарата в сочетании с дазебувиром натрия
Воздействие омбитасвира было сопоставимо у людей с нормальной функцией почек по сравнению с людьми с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек. Cmax паритапревира у субъектов с нормальной функцией почек по сравнению с субъектами с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек
были сопоставимы, но AUC паритапревира была повышена на 19%, 33% и 45% соответственно. Концентрация ритонавира в плазме крови увеличивалась по мере снижения функции почек: Cmax и AUC увеличивались на 26%-42%, 48%-80% и 66%-114% у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек соответственно.
После приема данного препарата
Изменения экспозиции омбитасвира, паритапревира и ритонавира у субъектов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек после приема данного препарата были аналогичны тем, которые наблюдались после комбинации данного препарата + дазебувир натрия, и результаты не были признаны клинически значимыми.
Печеночная недостаточность
После приема данного препарата в сочетании с дазебувиром натрия
Фармакокинетика омбитасвира 25 мг + паритапревира 200 мг + ритонавира 100 мг в сочетании с лечением дазебувиром 400 мг оценивалась у субъектов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью.
По сравнению с субъектами с нормальной функцией печени, у субъектов с легкой печеночной недостаточностью, получавших лечение паритапревиром, ритонавиром и омбитасвиром, среднее снижение Cmax и AUC составило 29%-48%, 34%-38% и не более 8%, соответственно.
По сравнению с лицами с нормальной функцией печени, у лиц с умеренной печеночной недостаточностью средняя Cmax и AUC омбитасвира и ритонавира снизилась на 29-30% и 30-33%, соответственно, а средняя Cmax и AUC паритапревира увеличилась на 26-62% (см. [Дозировка], [Меры предосторожности] и [Нежелательные реакции]).
По сравнению с лицами с нормальной функцией печени, средние Cmax и AUC паритапревира увеличились в 3,2-9,5 раза у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью; средняя Cmax ритонавира снизилась на 35%, а AUC увеличилась на 13%; а средняя Cmax и AUC омбитасвира снизились на 68% и 54%, соответственно.
Данный препарат противопоказан пациентам с комбинированной умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh B) и тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C), или с предшествующей историей вышеуказанных ассоциаций (см. [Дозировка] и [Меры предосторожности]).
После приема данного препарата
Фармакокинетика комбинации омбитасвир 25 мг + паритапревир 200 мг + ритонавир 100 мг не оценивалась у субъектов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. Фармакокинетика омбитасвира 25 мг + паритапревира 200 мг + ритонавира 100 мг в комбинации с дасабувиром 400 мг может быть экстраполирована на комбинацию омбитасвира 25 мг + паритапревира 200 мг + ритонавира 100 мг.
Педиатрическое дозирование
Фармакокинетика данного препарата для лечения педиатрических пациентов не проводилась (см. [ДОЗАЖ]).
Хранение
Хранить при комнатной температуре в герметичном контейнере.
Упаковка
Упакован в алюминиевый блистер из ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ
14 таблеток/коробка
Срок годности
36 месяцев
Стандарт исполнения    
Стандарт регистрации импортного препарата: JX20160214
Номер утверждения    
Регистрационное удостоверение на импортный препарат №.
[Производитель
Fournier Laboratories Ireland Limited
Аннгров, Карригтвохилл, Ко. Корк, Ирландия
Упаковочный дом
AbbVie Deutschland GmbH & Co.
Кнолльштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия
Название компании]
AbbVie AG
Нойхофштрассе 23, CH-6341 Баар, Швейцария
Контакт в Китае
Название компании: AbbVie Pharmaceutical Trading (Shanghai) Co.
Адрес: 17/F, Chong Hing Financial Centre, 288 Nanjing Road West, Шанхай
Почтовый индекс: 200003
Номер телефона: 021-62631300
Номер факса: 021-53079101