Дата утверждения.
Тиотропиум Ондатрол ингаляционный аэрозоль
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата]
Общее название: Тиотропиум бромид Одатерол аэрозоль для ингаляций
Торговое название: Spiolto® Respimat®
Английское название: Tiotropium Bromide and Olodaterol Hydrochloride Inhalation Spray
Ханьюй пиньинь: Saituoxiu’an Aodateluo Xirupenwuji
Ингредиенты
Данный продукт является комбинированным препаратом, действующими веществами которого являются тиотропия бромид и олатерола гидрохлорид.
Тиотропиум бромид.
Химическое название: (1a,2b,4b,5a,7b)3-оксо-9-азонотрицикло[3.3.1.02,4]нонан,7-[(гидрокси-ди-2-тиофеноацетил)окси]-9,9-диметил,бромид, моногидрат
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C19H22NO4S2Br-H2O
Молекулярная масса: 490,4
Одатерол гидрохлорид.
Химическое название: 2H-1,4-бензоксазин-3H(4H)-он, 6-гидрокси-8-[(1R)-1-гидрокси-2-[[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтил]амино]этил]-, моногидрохлорид
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C21H26N2O5-HCl
Молекулярная масса: 422,91
Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, дисодиум эдетат, 1М соляная кислота, вода для инъекций.
Свойства]
Этот продукт представляет собой бесцветную и прозрачную жидкость, упакованную в пластиковый флакон для лекарств, покрытый алюминиевой оболочкой, при использовании вставьте его в ингалятор, нажмите на ингалятор, лекарство будет распыляться в виде тумана.
Показания]
Данный препарат показан для длительного поддерживающего лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ, называемой медленным развитием легких, включая хронический бронхит и эмфизему) с целью облегчения симптомов.
Спецификация]
Каждый флакон с 60 спреями содержит 2,5 мкг тиотропия (эквивалентно 3,124 мкг моногидрата тиотропия) и 2,5 мкг одатерола (эквивалентно 2,736 мкг гидрохлорида одатерола).
Дозировка]
Этот продукт следует использовать только путем ингаляции. Флакон следует вставлять только в ингалятор Nembrex® и вдыхать только через ингалятор Nembrex®.
Две затяжки лекарства из ингалятора Nembrel® — это одна лекарственная доза.
Рекомендуемая доза для взрослых составляет 5 мкг тиотропия и 5 мкг ондатрола, 2 шприца на одну ингаляцию, один раз в день, в одно и то же время каждый день через ингалятор Nembrex® (см. [Инструкция по применению]).
Не следует превышать рекомендуемую дозу.
Инструкции по применению
Перед началом использования данного изделия внимательно ознакомьтесь с инструкцией по применению.
Средство следует использовать только один раз в день. Для каждого нанесения требуется 2 спринцовки.
Схема ингалятора Нембрекс®
Если препарат не использовался более 7 дней, 1 шприц следует выпустить в землю.
Если продукт не использовался более 21 дня, повторяйте шаги с 4 по 6 в разделе «Подготовка к первоначальному использованию» до появления струи воды. Затем повторите шаги с 4 по 6 еще три раза.
Не прикасайтесь к иглам в прозрачном основании.
Уход за ингалятором Nembrex®
Чистите ингалятор, включая металлические детали внутри ингалятора, только влажной тканью или влажным бумажным полотенцем не реже одного раза в неделю.
Любое незначительное изменение цвета мундштука не влияет на работу ингалятора.
При необходимости протрите внешнюю поверхность ингалятора Nembella® влажной тканью.
Когда заменить на новый ингаляционный аэрозоль Тиотропиум Ондатрол
Этот аэрозоль для ингаляций содержит 60 драже (30 лекарственных доз) и должен использоваться по инструкции (2 драже один раз в день).
Индикатор дозировки показывает приблизительное количество оставшегося лекарства.
Новый ингаляционный аэрозоль Тиотропиум Ондатрол следует заменять, когда стрелка индикатора дозы входит в красную зону шкалы, в этот момент остается примерно 7-дневный запас (14 снэпперов).
Как только стрелка индикатора дозы лекарства достигнет конца красной шкалы, ингалятор Nembrex® для данного продукта автоматически заблокируется, указывая на то, что доза больше не будет выпущена. В этот момент прозрачное основание не может быть повернуто дальше.
Лекарство следует выбросить через три месяца после первого применения, даже если оно не было израсходовано.
Подготовка к первоначальному использованию
Снимите прозрачное основание
Держите пылезащитный колпачок закрытым.
Нажмите на фиксатор, а другой рукой снимите прозрачное основание. Вставка бутылки
Вставьте тонкий конец флакона в ингалятор.
Поместите ингалятор на твердую поверхность и плотно прижмите, чтобы он хорошо выровнялся.
Не вынимайте флакон после того, как он вставлен в ингалятор. Установите на место прозрачное основание
Установите прозрачное основание в исходное положение до щелчка.
Не удаляйте прозрачную основу повторно. Повернуть
Держите пылезащитный колпачок закрытым.
Поверните прозрачное основание в направлении стрелки на этикетке ингалятора до щелчка (т.е. на половину оборота). Открытие
Полностью откройте пылезащитный колпачок. Нажмите вниз
Направьте ингалятор в сторону пола.
Нажмите кнопку выпуска лекарств.
Закройте пылезащитный колпачок.
Повторяйте шаги 4-6, пока не появится струя воды.
Как только вы увидите брызги воды, повторите шаги 4-6 еще три раза.
Теперь вы готовы приступить к использованию ингалятора Нембрекс®. Эти шаги не влияют на лекарственную дозу, которая может быть доставлена с помощью данного продукта. После выполнения этих подготовительных шагов продукт сможет доставить вам 60 синапперов (30 лечебных доз).
Ежедневное использование
Повернуть
Держите пылезащитный колпачок закрытым.
Поверните прозрачное основание в направлении стрелки на этикетке ингалятора до щелчка (т.е. на пол-оборота). Открытие
Полностью откройте пылезащитный колпачок. Нажмите вниз
Выдохните медленно и полностью.
Держите конец ингалятора губами, но не перекрывайте вентиляционные отверстия. Направьте ингалятор к задней стенке горла.
Медленно и глубоко вдыхая через рот, нажмите кнопку выпуска лекарства, а затем продолжайте вдыхать медленно и так долго, как это допустимо.
Задержите дыхание на 10 секунд или настолько, насколько это терпимо.
Повторите шаги поворота, открытия и нажатия, чтобы в общей сложности сделать 2 вдоха.
Закрывайте пылезащитный колпачок до тех пор, пока ингалятор Nembrex® не будет использоваться снова. [Неблагоприятные реакции].
a. Краткая информация об особенностях безопасности
Большинство перечисленных побочных реакций можно объяснить антихолинергическими свойствами тиотропия, входящего в состав этой комбинации, или b2-адренергическими свойствами одатерола.
b. Краткое описание побочных реакций
Частота возникновения побочных реакций, перечисленных ниже, основана на приблизительной частоте возникновения побочных лекарственных реакций (т.е. событий, связанных с ингаляционным аэрозолем тиотропия ондатрол), наблюдавшихся в группе доз тиотропия 5 мкг/одатрола 5 мкг (5646 пациентов) по объединенным результатам восьми параллельно-групповых, активных контролируемых или плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких продолжительностью от 4 недель до 52 недель лечения.
Все побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических испытаний этого комбинированного препарата, представлены ниже по классификации системных органов.
Сюда также включены все побочные реакции, о которых ранее сообщалось при использовании двух отдельных ингредиентов.
Частота встречаемости определяется следующим образом.
Очень распространенный (≥ 1/10); Обычный (≥ 1/100 до < 1/10); Случайный (≥ 1/1 000 до < 1/100); Редкий (≥ 1/10 000 до < 1 000); Очень редкий (< 1/10 000); Неясный (невозможно оценить на основе имеющихся данных).
Инфекции и заражения.
Неясно: назофарингит
Метаболические и пищевые аномалии.
Неясно: обезвоживание
Неврологические отклонения.
Периодически: головокружение, головная боль
Редкость: бессонница
Глазные аномалии.
Редко: помутнение зрения
Неопределенно: глаукома, повышенное внутриглазное давление
Сердечные аномалии.
Иногда: тахикардия
Редко: фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, сердцебиение
Сосудистые аномалии.
Редко: гипертония
Дыхательные, торакальные и медиастинальные аномалии.
Периодически: кашель, затрудненное голосообразование
Редко: ларингит, фарингит, эпистаксис, бронхоспазм
Неуточненный: синусит
Желудочно-кишечные аномалии.
Периодически: сухость во рту
Редко: запор, орофарингеальный кандидоз, гингивит, стоматит, тошнота
Неуточненные: кишечная непроходимость (включая паралитическую кишечную непроходимость), дисфагия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, воспаление языка, кариес зубов
Аномалии кожи и подкожной клетчатки, аномалии иммунной системы.
Редко: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, крапивница, сыпь, зуд
Неопределенные: тахифилаксия, кожные инфекции и кожные язвы, сухость кожи
Аномалии опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Редко: артралгия, боль в спине1, опухание суставов
Аномалии почек и мочевыделительной системы.
Редко: задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей, затрудненное мочеиспускание
1 Неблагоприятные реакции, о которых сообщалось в отношении данной рецептуры, но не сообщалось в отношении однокомпонентной рецептуры.
c. Описание специфических побочных реакций
Этот комбинированный препарат обладает как антихолинергическими, так и β2-адренергическими свойствами благодаря присутствию компонентов тиотропия и одатерола.
Характеристика антихолинергических побочных реакций.
В 52-недельном долгосрочном клиническом исследовании этой комбинации распространенной антихолинергической побочной реакцией была сухость во рту, частота которой составила приблизительно 1,3% в группе комбинированного препарата и 1,7% и 1% в группах тиотропия 5 мкг и одатерола 5 мкг, соответственно. Сухость во рту привела к прекращению лечения у 2/4968 (0,04%) пациентов, принимавших этот комбинированный препарат.
Серьезные побочные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами, включали глаукому, запор, кишечную непроходимость (включая паралитическую кишечную непроходимость) и задержку мочи.
Профиль побочных реакций на бета-адренергические препараты.
Одатерол, который является одним из ингредиентов этого комбинированного препарата, относится к классу бета2-адренергических агонистических препаратов длительного действия. Поэтому следует учитывать другие побочные реакции, связанные с классом бета-адренергических агонистов, не перечисленные выше, такие как сердечная аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, гипотония, тремор, головная боль, нервозность, тошнота, судороги мышц, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.
d. Другие особые группы населения
Антихолинергические эффекты могут усиливаться с возрастом.
Противопоказания]
Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к тиотропиуму (тиотропиуму), одатеролу или любому из вспомогательных веществ в данной комбинированной формуле.
Также противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к атропину или его производным (например, ипратропию или оксатропию).
Все агонисты бета2-адренергических рецепторов длительного действия (LABA) противопоказаны пациентам с астмой, не принимающим длительно контролируемые препараты (см. [Меры предосторожности]). Данная комбинация не показана для лечения астмы.
[Меры предосторожности].
Общие предупреждения
Этот продукт не следует использовать чаще одного раза в день.
Астма
Этот продукт не следует использовать для лечения астмы. Эффективность и безопасность данного препарата для лечения астмы не изучалась.
Смертность, связанная с астмой
Данные большого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с астмой свидетельствуют о том, что бета2-адренергические агонисты длительного действия (LABA), такие как одатерол (один из активных ингредиентов данной комбинации), могут повышать риск смерти, связанной с астмой. Нет данных, позволяющих определить, повышают ли β2-адренергические агонисты длительного действия смертность у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.
Данные 28-недельного плацебо-контролируемого исследования в США, сравнивающего безопасность добавления к обычному лечению астмы другого бета2-адренергического агониста длительного действия (салметерола) или плацебо, показали увеличение числа смертей, связанных с астмой, у пациентов, получавших салметерол (13/13, 176 у пациентов, получавших салметерол, по сравнению с 3/13, 179 у пациентов, получавших плацебо). (3/13, 179 у пациентов, получавших плацебо; относительный риск 4,37, 95% ДИ 1,25, 15,34). Считается, что повышенный риск смерти от астмы является классовым эффектом бета2-адренергических агонистов длительного действия, включая одатерол, один из активных компонентов этой комбинации. Исследования, достаточные для определения того, повышается ли смертность, связанная с астмой, у пациентов, получающих лечение этой комбинацией, не проводились. Безопасность и эффективность этого комбинированного препарата у пациентов с астмой не установлены. Данная комбинация не показана для лечения астмы. (См. [Противопоказания])
Прогрессирование заболевания и острые обострения
Эта комбинация не должна использоваться для лечения острых обострений (потенциально угрожающих жизни) хронической обструктивной болезни легких у пациентов. Исследования этой комбинации у пациентов с острым обострением медленно прогрессирующего заболевания легких не проводились. В таких случаях данная комбинация не подходит для использования.
Этот препарат не следует использовать для облегчения острых симптомов, т.е. не в качестве экстренного лечения при острых приступах бронхоспазма. Исследования по использованию этой комбинации для снятия острых симптомов не проводились, поэтому не следует использовать дополнительные дозы для достижения облегчения острых симптомов. Острые симптомы следует лечить ингаляцией бета2-агонистов короткого действия.
При начале лечения этой комбинацией пациенты, уже получающие регулярное лечение (например, 4 раза в день) ингаляционными бета2-агонистами короткого действия, должны быть проинструктированы о необходимости прекратить регулярное применение этих препаратов и использовать их только для симптоматического облегчения острых респираторных симптомов. При назначении этой комбинации медицинские работники должны также назначить ингаляционные бета2-агонисты короткого действия и проинструктировать пациентов об их использовании. Более частое использование ингаляционных бета2-агонистов является признаком ухудшения заболевания и требует скорейшего медицинского наблюдения.
Хроническая обструктивная болезнь легких может ухудшаться быстро в течение нескольких часов или медленно в течение нескольких дней или даже дольше. Если эта комбинация не продолжает контролировать симптомы, связанные с бронхоконстрикцией, или если ингаляционный бета2-агонист короткого действия становится менее эффективным, или если пациенту необходимо вдыхать больше бета2-агонистов короткого действия, чем обычно, это может быть признаком ухудшения заболевания. В таких случаях следует немедленно пересмотреть состояние пациента и схему лечения хронической обструктивной болезни легких. В данной ситуации нецелесообразно увеличивать суточную дозу этой комбинации и превышать рекомендуемую дозу.
Передозировка данной комбинацией и в сочетании с бета2-агонистами длительного действия
Как и другие ингаляционные бета2-адренергические препараты, эту комбинацию не следует применять чаще рекомендованной суточной дозы, в более высоких дозах, чем рекомендовано, или в комбинации с другими бета2-агонистами длительного действия, поскольку такая практика может привести к передозировке. Ранее сообщалось о клинически значимых сердечно-сосудистых эффектах и смертельных случаях, связанных с передозировкой ингаляционных симпатомиметических препаратов.
Острый бронхоспазм
Это соединение не показано для лечения острых приступов бронхоспазма, т.е. его не следует использовать в качестве препарата для оказания неотложной помощи.
Реакции гиперчувствительности
Тахифилаксия, включая крапивницу, ангионевротический отек (в том числе отек губ, языка или горла), сыпь, бронхоспазм, тяжелую тахифилаксию или зуд, может возникнуть после приема этой комбинации. При возникновении таких реакций лечение этой комбинацией следует немедленно прекратить и рассмотреть возможность применения другого лечения. Учитывая сходную структурную формулу тиотропия и атропина, пациенты с историей реакций гиперчувствительности на атропин и его производные должны находиться под тщательным наблюдением на предмет аналогичных реакций гиперчувствительности при применении этого комбинированного препарата.
Парадоксальный бронхоспазм
Как и другие ингаляционные препараты, эта комбинация может вызвать потенциально опасный для жизни парадоксальный бронхоспазм. При возникновении парадоксального бронхоспазма немедленно прекратите прием данной комбинации и перейдите на альтернативное лечение.
Узкоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы или обструкция шейки мочевого пузыря
Из-за антихолинергической активности тиотропия эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с узкоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря (например, диспареуния, болезненное мочеиспускание). При появлении любого из этих признаков или симптомов немедленно обратитесь за медицинской помощью.
Пациенты с поражением печени и почек
Тиотропиум, содержащийся в этом препарате, является лекарством, которое в основном выводится почками, а Одатрол — лекарство, которое в основном метаболизируется печенью.
Пациенты с поражением печени
Пациенты с легкой и умеренной печеночной недостаточностью могут использовать данный препарат в рекомендованной дозе.
Нет данных о применении одатерола у пациентов с тяжелым поражением печени.
Пациенты с поражением почек
При применении у пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Поскольку тиотропий выводится в основном почками, пациенты с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения побочных эффектов, связанных с антихолинергическими препаратами, при приеме данной комбинации (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
Данный препарат содержит одатерол. Опыт применения одатерола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен.
Глазные симптомы
Пациенты должны быть проинструктированы о правильном использовании этой комбинации. Необходимо следить за тем, чтобы раствор или спрей не попал в глаза. Глазная боль или дискомфорт, затуманенное зрение, покраснение глаз, связанное с конъюнктивальным застоем, и визуальные ореолы или цветные изображения, связанные с отеком роговицы, могут быть признаками острой узкоугольной глаукомы. При появлении любого из этих симптомов пациенты должны немедленно прекратить прием этой комбинации и обратиться за советом к своему врачу.
Глазные капли для уменьшения зрачка не являются эффективным средством лечения.
Кариес зубов
Сухость во рту наблюдается при лечении антихолинергическими препаратами, а длительная сухость во рту может быть связана с кариесом зубов.
Системные эффекты
Этот комбинированный препарат содержит агонист бета2-адренергических рецепторов длительного действия. Бета2-адренергические агонисты следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно у пациентов с недостаточностью коронарных артерий, тяжелой сердечной дисфункцией, аритмией, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, гипертонией и аневризмами; у пациентов с судорожными расстройствами или гипертиреозом, у пациентов с известным или предполагаемым удлинением интервала QT; у пациентов с аномальными реакциями на симпатомиметические амины.
Сердечно-сосудистые эффекты
Пациенты с историей инфаркта миокарда, нестабильными или угрожающими жизни аритмиями в предыдущем году, госпитализацией по поводу сердечной недостаточности в предыдущем году или диагнозом пароксизмальной тахикардии (число ударов в минуту > 100) были исключены из клинических исследований, поэтому опыт применения данной комбинации у пациентов с такой историей ограничен. Данную комбинацию следует использовать с осторожностью у таких пациентов.
Как и другие агонисты бета2-адренергических рецепторов, одатерол может вызывать у некоторых пациентов клинически значимые сердечно-сосудистые эффекты в виде учащения пульса, повышения артериального давления и/или усиления симптомов. При появлении этих эффектов лечение может потребоваться прекратить. Кроме того, сообщалось, что бета-адренергические агонисты вызывают электрокардиографические (ЭКГ) изменения, такие как депрессия Т-волны, удлинение интервала QTc и депрессия ST-сегмента, однако клиническое значение этих наблюдений неизвестно. Бета2-адренергические агонисты длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с сосудистыми заболеваниями, особенно у пациентов с недостаточностью коронарных артерий, аритмиями, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией и гипертонией.
Гипокалиемия
Бета2-адренергические агонисты могут вызывать значительную гипокалиемию у некоторых пациентов, что может привести к побочным эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение содержания калия в крови обычно носит преходящий характер и не требует приема добавок калия. У пациентов с тяжелой хронической обструктивной болезнью легких гипокалиемия может усугубляться гипоксией, а также комбинированной терапией (см. [Лекарственное взаимодействие]), что может повысить восприимчивость пациента к сердечным аритмиям.
Гипергликемия
Вдыхание высоких доз бета2-адренергических агонистов может повысить уровень глюкозы в крови.
сопутствующие заболевания
Как и другие симпатомиметические амины, одатерол следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными расстройствами или гипертиреозом, известным или предполагаемым удлинением интервала QT и у пациентов с аномальной реакцией на симпатомиметические амины. Сообщалось, что несколько внутривенных доз родственного бета2-агониста сальбутамола усугубляют уже существующий диабет и кетоацидоз.
Анестезия
Необходимо соблюдать осторожность при проведении плановых операций с использованием галотанового анестетика из-за повышенной восприимчивости к сердечным побочным эффектам, связанным с бета-агонистическими бронхолитиками.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования влияния этой комбинации на вождение автомобиля и способность работать с механизмами не проводились.
Тем не менее, пациенты должны быть проинформированы о том, что при использовании данного препарата отмечались случаи головокружения или затуманенного зрения. Поэтому данный состав следует использовать с осторожностью при вождении автомобиля или работе с механизмами. Если пациенты испытывают эти симптомы, им следует избегать потенциально рискованной работы, такой как вождение автомобиля или работа с механизмами.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
В качестве меры предосторожности лучше избегать использования этой комбинации во время беременности.
Как и другие бета2-адренергические агонисты, ингредиент одатерол в этой комбинации может тормозить роды благодаря своему расслабляющему действию на гладкую мускулатуру матки.
Тиотропиум
Данные о применении тиотропиума у женщин во время беременности очень ограничены. Исследования на животных не выявили прямых или косвенных вредных эффектов, связанных с репродуктивной токсичностью при введении в клинически значимых дозах (см. [токсикологические исследования]).
Одатерол
Для одатерола отсутствуют клинические данные о воздействии на беременных. Доклинические данные по одатеролу свидетельствуют о том, что типичные эффекты бета-адренергического агониста проявляются при приеме высоких терапевтических доз (см. [Токсикологические исследования]).
Лактация
Клинические данные о воздействии тиотропия и/или одатерола на кормящих женщин отсутствуют.
В исследованиях на животных с тиотропием и одатеролом компоненты препарата и/или их метаболиты были обнаружены в молоке кормящих крыс, но неизвестно, попадают ли тиотропий и/или одатерол в человеческое молоко. Решение о прекращении грудного вскармливания или об отказе от лечения этой комбинацией должно приниматься с учетом пользы для кормящего младенца и терапевтического эффекта для матери.
Фертильность
Клинические данные о влиянии тиотропия и одатерола или их комбинации на фертильность отсутствуют.
Использование в педиатрии]
Опыт применения данной комбинации у педиатрических пациентов (в возрасте до 18 лет) отсутствует. Безопасность и эффективность данного препарата для педиатрических пациентов не установлены.
Гериатрическое использование]
Гериатрические пациенты могут использовать эту формулу в рекомендованной дозе.
Лекарственное взаимодействие]
Хотя официальные исследования лекарственного взаимодействия не проводились, не было обнаружено клинических доказательств лекарственного взаимодействия при использовании данного препарата в комбинации с другими препаратами, обычно применяемыми для лечения хронической обструктивной болезни легких, включая короткодействующие симпатомиметические бронходилататоры и ингаляционные стероидные гормоны.
Антихолинергические препараты
Долгосрочные комбинации тиотропия с другими антихолинергическими препаратами не изучались. При совместном применении нескольких антихолинергических препаратов могут возникать наложенные взаимодействия. Поэтому не рекомендуется длительное сочетание этой комбинации с другими антихолинергическими препаратами.
Адренергические препараты
Одатерол может потенцировать симпатомиметическое действие одатерола, если дополнительно принимать адренергические препараты любым путем, поэтому его следует применять с осторожностью.
Производные ксантина, кортикостероиды или диуретики
Тиотропий назначается в комбинации с бронхолитиками короткого и длительного действия, симпатомиметиками (бета-агонистами), метилксантинами, пероральными и ингаляционными кортикостероидами без усиления побочных эффектов. Гиперкалиемический эффект адренергических агонистов может усиливаться при сочетании с производными ксантина, кортикостероидами или непотенцирующими диуретиками (см. [Меры предосторожности]).
Некалийсохраняющие диуретики
Бета-агонисты могут остро усугубить изменения ЭКГ и/или гипокалиемию, вызванные некалийсберегающими диуретиками (например, таблетированными диуретиками или тиазидными диуретиками), особенно при превышении рекомендуемой дозы бета-агонистов. Хотя клиническое значение этих эффектов неизвестно, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном назначении этой комбинации с непотенцирующими диуретиками.
Бета-блокаторы
Антагонисты бета-адренергических рецепторов (бета-блокаторы) и одатерол (один из компонентов данной комбинации) могут нарушать действие друг друга при совместном применении. Бета-блокаторы не только препятствуют терапевтическому действию бета-агонистов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, но и могут вызвать тяжелый бронхоспазм. Поэтому пациентов с медленной блокадой легких обычно нельзя лечить бета-блокаторами. Однако в некоторых случаях, например, в качестве профилактики после инфаркта миокарда у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, приемлемой альтернативы бета-блокаторам может пока не быть. В таких случаях можно рассмотреть возможность применения кардиоселективных бета-блокаторов, однако их следует назначать с осторожностью.
Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), трициклические антидепрессанты, препараты, удлиняющие интервал QTc
Ингибиторы моноаминоксидазы или трициклические антидепрессанты, а также другие препараты, удлиняющие интервал QTc, могут усиливать действие этой комбинации на сердечно-сосудистую систему. Препараты, удлиняющие интервал QTc, могут быть связаны с повышенным риском желудочковых аритмий.
Фармакокинетическое взаимодействие между препаратами
В исследованиях лекарственного взаимодействия в комбинации с флуконазолом, используемым в качестве модельного ингибитора CYP2C9, эффектов, связанных с системным воздействием одатерола, не наблюдалось.
При использовании в комбинации с кетоконазолом, мощным ингибитором P-gp и CYP3A4, он увеличивал системную экспозицию одатерола примерно на 70%. Для этой комбинации не требуется корректировка дозы.
Исследования in vitro показали, что одатерол не ингибирует ферменты CYP или белки переноса лекарств при концентрациях в плазме, достигаемых в клинической практике.
Передозировка].
Информация о передозировке этим комбинированным препаратом ограничена. Исследования передозировки проводились у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в дозах до 5 мкг/10 мкг (тиотропиум/одатерол) и у здоровых людей в дозах до 10 мкг/40 мкг (тиотропиум/одатерол) этого комбинированного препарата, и клинически значимых эффектов не наблюдалось. Передозировка может привести к усилению антимускариноподобного действия тиотропия и/или усилению бета2-агонистического действия одатерола.
Симптомы
Передозировка антихолинергического препарата тиотропиум
Высокие дозы тиотропия могут вызвать признаки и симптомы, связанные с антихолинергическим действием, такие как снижение слюноотделения, сухость во рту/глотке и сухость слизистой оболочки носа.
Передозировка бета2-агониста Ондатрол
Передозировка одатеролом может привести к усилению эффектов, характерных для бета2-адренергических агонистов, т.е. к ишемии миокарда, гипертонии или гипотонии, тахикардии, аритмии, сердцебиению, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, судорогам мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.
Лечение передозировки наркотиков
Лечение этой комбинацией следует прекратить. Также следует рассмотреть возможность проведения поддерживающего и симптоматического лечения. В тяжелых случаях показана госпитализация. Кардиоселективные бета-блокаторы могут быть рассмотрены, но должны использоваться с большой осторожностью, так как применение блокаторов бета-адренергических рецепторов может вызвать бронхоспазм.
[Клинические испытания].
Влияние на электрофизиологию сердца
Тиотропиум (тиотропий).
В исследовании QT-специфичности, проведенном на 53 здоровых добровольцах, применение ингаляционного порошка тиотропия 18 мкг и 54 мкг (т.е. в 3 раза больше терапевтической дозы) в течение 12 дней не привело к значительному увеличению интервала QT на ЭКГ.
Одатерол.
Влияние одатерола на интервал T/QTc ЭКГ оценивалось в двойном слепом, рандомизированном, плацебо- и активном лекарственном средстве (моксифлоксацин) контролируемом исследовании, включавшем 24 здоровых добровольца мужского и женского пола. По сравнению с плацебо, однократные дозы 10, 20, 30 и 50 мкг одатерола показали дозозависимое среднее изменение интервала QT относительно исходного периода между 20 минутами и 2 часами после приема, с увеличением от 1,6 мс (10 мкг одатерола) до 6,5 мс (50 мкг одатерола), при этом верхняя граница двустороннего 90% доверительного интервала для всех уровней дозы была меньше, чем у плацебо. 10 мс.
В подгруппе из 772 пациентов, включенных в 48-недельное плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы, влияние доз 5 мкг и 10 мкг одатерола на частоту и ритм сердечных сокращений оценивалось с помощью 24-часовой непрерывной записи электрокардиограмм (холтеровское мониторирование). Не наблюдалось никаких связанных с дозой или временем тенденций или закономерностей в средней величине изменений частоты сердечных сокращений или преждевременных ударов. Изменение количества преждевременных ударов от исходного периода до конца лечения не показало значимой разницы между одатеролом 5 мкг, 10 мкг и плацебо.
Ингаляционный аэрозоль Тиотропиум Одатрол.
Два 52-недельных рандомизированных двойных слепых исследования этого комбинированного препарата включали 5162 пациента с хронической обструктивной болезнью легких. В объединенном анализе количество случаев среди испытуемых с изменением скорректированного интервала QTcF (скорректированного по методу Фридеричиа) на >30 мс по сравнению с исходным периодом через 40 минут после приема препарата в дни 85, 169 и 365 составило 3,1%, 4,7% и 3,6% в группе комбинированного препарата, соответственно. В отличие от этого, диапазоны для количества таких субъектов в группе одатерола 5 мкг составили 4,1%, 4,4% и 3,6%, соответственно, а в группе тиотропия 5 мкг — 3,4%, 2,3% и 4,6%, соответственно.
Клиническая эффективность и безопасность
Программа клинического развития III фазы для этой комбинации включает три рандомизированных двойных слепых исследования.
(i) два идентично спланированных 52-недельных исследования в параллельных группах, сравнивающих этот комбинированный препарат с тиотропиумом (tiotropium) 5 мкг и одатеролом 5 мкг (1029 пациентов получили этот комбинированный препарат) (исследования 1 и 2).
(ii) 6-недельное перекрестное исследование, сравнивающее этот комбинированный препарат с тиотропием 5 мкг и одатеролом 5 мкг и плацебо (139 пациентов получали этот комбинированный препарат) (исследование 3).
В этих испытаниях сравниваемые препараты — тиотропиум 5 мкг, одатерол 5 мкг и плацебо — вводились через ингалятор Nembrex®.
Характеристики пациента
В 52-недельных глобальных клинических исследованиях (исследования 1 и 2) приняли участие в общей сложности 5 162 пациента, преимущественно мужчины (73%), выходцы с Кавказа (71%) или Азии (25%), средний возраст которых составил 64,0 года. Средний FEV1 после применения бронхолитиков составил 1,37 л (GOLD2 (50%), GOLD3 (39%) и GOLD4 (11%)). Средний ответ на β2-агонист составил 16,6% от исходного значения (0,171 л). Среди сопутствующих легочных терапевтических средств были разрешены ингаляционные кортикостероиды (47%) и ксантины (10%).
6-недельное клиническое исследование (Испытание 3) проводилось в Европе и Северной Америке. Из 219 набранных пациентов большинство были мужчинами (59%) и выходцами с Кавказа (99%), средний возраст составил 61,1 года. Среднее значение FEV1 после приема бронхолитика составило 1,55 л (GOLD2 (64%), GOLD3 (34%), GOLD4 (2%)). Средний ответ на β2-агонист составил 15,9% от исходного значения (0,193 л). Среди сопутствующих легочных терапевтических средств были разрешены ингаляционные кортикостероиды (41%) и ксантины (4%).
Влияние на функцию легких
В 52-недельном клиническом исследовании прием этой комбинации один раз в день утром привел к значительному улучшению функции легких в течение 5 минут после приема первой дозы по сравнению с тиотропиумом (tiotropium) 5 мкг (среднее увеличение FEV1 на 0,137 L для этой комбинации и 0,058 L для тиотропиума 5 мкг (p<0.0001) и одатерола 5 мкг). (среднее увеличение на 0,125 л (p=0,16)).
В обоих исследованиях наблюдалось значительное улучшение реакции FEV1 AUC0-3h и реакции FEV1 trough (первичная конечная точка функции легких) при использовании этого комбинированного препарата через 24 недели по сравнению с тиотропием 5 мкг и одатеролом 5 мкг (Таблица 1).
Таблица 1: Различия в реакции FEV1AUC0-3h и реакции FEV1 trough между этим комбинированным препаратом и группами тиотропия 5 мкг и одатерола 5 мкг через 24 недели (испытания 1 и 2)
L 507 0,132L 519 0,082L 503 0,088L FEV1 на исходном уровне до лечения: исследование 1 = 1,16L; исследование 2 = 1,15L
Для всех сравнений p≤0,0001
Этот комбинированный препарат привел к усилению бронхолитического эффекта, который сохранялся на протяжении всего 52-недельного периода лечения по сравнению с тиотропием 5 мкг и одальтеролом 5 мкг. По данным ежедневных тестов пациентов, этот комбинированный препарат также улучшил показатели утреннего и ночного пикового экспираторного потока (PEFR) по сравнению с тиотропиумом 5 мкг и одататеролом 5 мкг.
В 6-недельном исследовании этот комбинированный препарат значительно увеличил реакцию FEV1 по сравнению с тиотропием 5 мкг, одатеролом 5 мкг и плацебо в течение 24-часового интервала дозирования (p<0,0001, таблица 2).
Таблица 2: Разница в FEV1 (L) между этим комбинированным препаратом и тиотропием 5 мкг, одатеролом 5 мкг и плацебо через 6 недель при непрерывном 24-часовом интервале дозирования (испытание 3)
n Среднее за 3 часа n Среднее за 12 часов Среднее за 24 часа 1 Значение долины для этой комбинации по сравнению с 138 138 Тиотропиум 5мкг137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Одатерол 5мкг138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Плацебо 135 0,325 132 0,319 0.2800.207 Базовый период до лечения FEV1 = 1.30L
1 Первичная конечная точка
Для всех сравнений, p<0.0001
n = количество пациентов
Одышка
Через 24 недели (испытания 1 и 2) средний балл поражения TDI в комбинированной группе составил 1,98 единиц, что является значительным улучшением по сравнению с тиотропием 5 мкг (средняя разница 0,36, p=0,008) и одатеролом 5 мкг (средняя разница 0,42, p=0,002). Большее число пациентов в группе, получавшей эту комбинацию, достигли клинически значимого улучшения общего балла TDI (значения MCID определены как минимум на 1 единицу) по сравнению с группой тиотропия 5 мкг (54,9% против 50,6%, p=0,0546) и группой одатерола 5 мкг (54,9% против 48,2%, p=0,0026).
Применение экстренных медикаментов
Пациенты, получавшие комбинированный препарат, использовали препарат неотложной помощи сальбутамол реже днем и ночью, чем пациенты, получавшие тиотропий 5 мкг и одатерол 5 мкг (среднее дневное использование препарата неотложной помощи 0,76 раз в день в группе комбинированного препарата по сравнению с 0,97 раз в день в группе тиотропия 5 мкг и 0,87 раз в день в группе одатерола 5 мкг, p< 0,0001; среднее ночное использование экстренных препаратов 1,24 раза в день в группе комбинированных препаратов по сравнению с 1,69 раза в день в группе тиотропия 5 мкг и 1,52 раза в день в группе одатрола 5 мкг, p < 0,0001, исследования 1 и 2).
Общая оценка пациентов
Согласно шкале общей оценки пациентов (PGR), пациенты, получавшие этот комбинированный препарат, продемонстрировали большее улучшение самооценки респираторного статуса по сравнению с пациентами, получавшими тиотропий 5 мкг и одалтерол 5 мкг (испытания 1 и 2).
Острые обострения
Предыдущие исследования показали статистически значимое снижение риска обострений хронической обструктивной болезни легких при использовании тиотропия 5 мкг по сравнению с плацебо. В 52-недельные первичные испытания (испытания 1 и 2) в качестве дополнительной конечной точки исследования были включены острые обострения замедленного легкого. В объединенном наборе данных доля пациентов с хотя бы одним обострением умеренной/тяжелой хронической обструктивной болезни легких составила 27,7% в группе лечения этой комбинацией и 28,8% в группе тиотропия 5 мкг (p=0,39). Эти исследования не были специально предназначены для оценки влияния лечения на острые обострения медленно прогрессирующего заболевания легких.
Было проведено 1-летнее рандомизированное двойное слепое клиническое испытание с активным контролем в параллельных группах (Испытание 9) для сравнения обострений медленных легких при использовании этого комбинированного препарата и группы тиотропия 5 мкг. Все респираторные препараты, такие как быстродействующие бета-агонисты, ингаляционные кортикостероиды и ксантины, были разрешены в качестве комбинированной терапии, за исключением антихолинергических препаратов, бета-агонистов длительного действия и комбинированных составов этих двух препаратов. Первичной конечной точкой исследования была годовая частота обострений хронической обструктивной болезни легких средней и тяжелой степени (3939 пациентов получали лечение этим комбинированным препаратом и 3941 пациент — тиотропием 5 мкг).
Большинство пациентов были мужчинами (около 71,4%) и выходцами с Кавказа (79,3%). Средний возраст составил 66,4 года, средний показатель FEV1 после применения бронхолитиков составил 1,187 л (стандартное отклонение 0,381), а история клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний имелась у 29,4% пациентов.
У 3939 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, включенных в данное исследование, которые получали лечение этой комбинацией, не было выявлено новых побочных эффектов; профиль безопасности остался неизменным по сравнению с данными, зарегистрированными в ходе основного испытания.
Обострение хронической обструктивной болезни легких определялось как «сочетание явлений или симптомов со стороны нижних дыхательных путей (обострение или новое начало), связанных с основной хронической обструктивной болезнью легких, продолжающееся 3 дня или более и требующее лечения антибиотиками и/или системными кортикостероидами и/или госпитализации».
Лечение этим комбинированным препаратом привело к снижению ежегодной частоты обострений хронической обструктивной болезни легких средней и тяжелой степени на 7% по сравнению с лечением тиотропием 5 мкг (отношение частот (ОР) 0,93, 99% доверительный интервал (ДИ), 0,85-1,02, p=0,0498). Исследование было рассчитано на уровень значимости в 1%.
Это комбинированное лечение снизило ежегодную частоту госпитализаций по причине обострения хронической обструктивной болезни легких на 11% по сравнению с лечением (ОР 0,89, 95% ДИ 0,76-1,03, p=0,1265). Кроме того, комбинированная терапия снизила ежегодную частоту умеренных и тяжелых обострений, требующих системной кортикостероидной терапии, на 20% (ОР 0,80, 95% ДИ 0,68-0,94, p=0,0068), а также снизила ежегодную частоту умеренных и тяжелых обострений, требующих как системной кортикостероидной, так и антибиотикотерапии, на 9% (ОР 0,91, 95% Cl 0,83-1,00, p=0,0447). Лечение этой комбинацией не привело к снижению частоты умеренных и тяжелых обострений, требующих лечения только антибиотиками (ОР 1,07, 95% ДИ 0,96-1,20, p=0,2062).
Время до смерти от всех причин было использовано в качестве вторичной конечной точки в этом исследовании. Не было выявлено существенной разницы в риске смертности от всех причин между лечением этим комбинированным препаратом и лечением тиотропием 5 мкг. В группе настоящего комбинированного препарата и группе тиотропия 5 мкг в течение фактического периода лечения (т.е. период лечения плюс 1 день) было выявлено 36 и 32 смерти, соответственно (отношение рисков (ОР) 1,09, 95% ДИ, 0,67, 1,75, p=0,7357), тогда как в течение запланированного периода исследования (381 день) наблюдалось 107 и 121 смерть, соответственно (ОР 0,88, 95% ДИ). , 0.68, 1.15, p=0.3485).
Анализ этого клинического испытания, посвященного обострениям (Испытание 9), представлен в Таблице 3.
Таблица 3: Влияние лечения этим комбинированным препаратом на обострения (испытание 9)
Исследование (N данный комбинированный препарат, N тиотропий 5) Конечные точки исследования
Фаза IIIb 1-летнее исследование обострений этого комбинированного препарата тиотропия 5 мкг соотношение p-значение
(Комплекс лечения.
3939, 3941) Годовая заболеваемость обострениями хронической обструктивной болезни легких
Умеренная и тяжелая 0,90 0,97 РР 0,93 (0,85, 1,02)
99% ДИ 0,0498 Время до первого обострения медленно прогрессирующего заболевания легких
Число пациентов с умеренными и тяжелыми событиями: 1746 Число пациентов с событиями: 1777 HR 0,95 (0,87, 1,03)
99% ДИ 0,1188 Годовая частота госпитализации в связи с обострением 0,180.20RR 0,89 (0,76, 1,03)
95% ДИ 0,1265 Время до первой госпитализации по причине острого обострения медленного прогрессирования легких Число пациентов с событиями: 450 Число пациентов с событиями: 469HR 0,93 (0,82, 1,06)
95% ДИ 0,2773 Качество жизни, связанное со здоровьем
Этот комбинированный препарат снизил общий балл по респираторному вопроснику Святого Георгия (SGRQ), что свидетельствует об улучшении качества жизни, связанного со здоровьем. После 24 недель лечения эта комбинация значительно улучшила среднее значение общего балла SGRQ по сравнению с тиотропием 5 мкг и одатеролом 5 мкг (Таблица 4); улучшения наблюдались во всех разделах опросника SGRQ. Больше пациентов в группе лечения этим комбинированным препаратом достигли клинически значимой минимальной разницы (MCID, определяемой как снижение по крайней мере на 4 единицы по сравнению с исходным уровнем) в общем балле SGRQ, чем в группе тиотропия 5 мкг (57,5% против 48,7%, p=0,0001) и группе одатерола 5 мкг (57,5% против 44,8%, p<0,0001).
Таблица 4: Общий балл по шкале SGRQ после 24 недель лечения
n Среднее значение для каждой группы лечения
(изменение по сравнению с исходным периодом) Разница с группой данной комбинации Среднее значение (p-value) Общий балл Исходный период 43,5 Данная комбинация 979 36,7 (-6,8) Тиотропиум 5мкг954 37,9 (-5,6) -1,23 (p=0,025) Одатрол 5мкг954 38,4 (-5,1) -1,69 (p=0,002) n=количество случаев пациентов
В двух других 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях первичная конечная точка также включала общий балл SGRQ через 12 недель как показатель качества жизни, связанного со здоровьем.
В ходе 12-недельного исследования средний общий балл по шкале SGRQ (первичная конечная точка) на 12-й неделе улучшился на -4,9 (95% ДИ: -6,9, -2,9; p<0,0001) и -4,6 (95% ДИ: -… 6.5, -2.6; p<0.0001). В объединенном анализе 12-недельных исследований доля пациентов с клинически значимым снижением общего балла по шкале SGRQ (определенным как снижение по крайней мере на 4 единицы по сравнению с исходным уровнем) на 12-й неделе была выше в группе комбинированного препарата (52%), чем в группе тиотропия 5 мкг (41%; отношение 1,56 (95% ДИ: 1,17, 2,07), p=0,0022) и группе плацебо (32%). ; отношение 2,35 (95% ДИ: 1,75, 3,16), p <0,0001).
На всех визитах в рамках испытания 9 группа комбинированного препарата улучшила показатели теста оценки хронической обструктивной болезни легких (CAT, показатель качества жизни, связанного со здоровьем) по сравнению с тиотропием 5 мкг (скорректированная средняя разница по сравнению с тиотропием от -0,7 (95% ДИ (-1,0, -0,5) ) на 90-й день до -0,4 (95% ДИ (-0,7, -0,1) ) на 360-й день). (все p<0.01). При анализе ответных реакций более высокая доля пациентов в группе комбинированных препаратов продемонстрировала клинически значимое улучшение CAT (определяемое как снижение на ≥2 балла), чем в группе тиотропия 5 мкг (44,51% и 40,77%, соответственно, отношение 1,165, 95% ДИ 1,064-1,276, p<0,001).
Глубокий дыхательный объем, респираторный дистресс и толерантность к физической нагрузке
В трех рандомизированных двойных слепых исследованиях изучалось влияние этого комбинированного препарата на глубокий дыхательный объем, дыхательный дистресс и толерантность к физической нагрузке, ограниченной симптомами, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.
(i) Два одинаковых по дизайну 6-недельных перекрестных исследования, сравнивающих влияние данного комбинированного препарата с тиотропием 5 мкг, одалтеролом 5 мкг и плацебо на велотренажер постоянной мощности (450 пациентов получали данный комбинированный препарат) (исследования 4 и 5).
(ii) 12-недельное испытание в параллельных группах, в котором сравнивалось влияние этого комбинированного препарата и плацебо на исследование постоянной мощности педалирования (139 пациентов получали этот комбинированный препарат) и исследование постоянной скорости ходьбы (у части пациентов) (испытание 6).
После 6 недель приема эффект сравнивался с тиотропиумом 5 мкг (0,114L, p<0,0001; исследование 4, 0,088L, p=0,0005; исследование 5), одатеролом 5 мкг (0,119L, p<0,0001; исследование 4, 0,080L, p=0,0015; исследование 5) и плацебо (0,244L, p< 0,0001; испытание 4, 0,265 л, p< 0,0001; испытание 5), этот комбинированный препарат значительно улучшил показатели покоя глубокого дыхательного объема через 2 часа после приема дозы.
В испытаниях 4 и 5, после 6 недель лечения, настоящая комбинация привела к увеличению продолжительности проверки велосипеда с постоянной мощностью по сравнению с плацебо (испытание 4: средняя геометрическая продолжительность 454 секунды в группе комбинации по сравнению с 375 секундами в группе плацебо (улучшение на 20,9%, p<0,0001); испытание 5: средняя геометрическая продолжительность 466 секунд в группе комбинации по сравнению с 411 секунд в группе плацебо (улучшение на 13,4%, p<0,0001).
В испытании 6 после 12 недель лечения настоящая комбинация привела к увеличению продолжительности велотренажера постоянной мощности по сравнению с плацебо (средняя геометрическая продолжительность 528 секунд в группе настоящей комбинации по сравнению с 464 секундами в группе плацебо (улучшение на 13,8%, p=0,021).
[Фармакологическая токсикология].
Фармакологические эффекты
Этот препарат представляет собой комбинацию тиотропия бромида и ондатрола.
Тиотропия бромид является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA) с аналогичным сродством к мускариновым рецепторам M1-M5 и может расширять бронхи, конкурентно ингибируя связывание ацетилхолина с M3-рецепторами на гладкой мускулатуре дыхательных путей. Тиотропиум медленно диссоциирует от М3-рецепторов и имеет значительно больший период полувыведения, чем ипратропия бромид. В неклинических испытаниях in vitro и in vivo тиотропия бромид дозозависимо предотвращал бронхоконстрикцию, вызванную ацетилхолином, более чем на 24 ч. После ингаляции тиотропия бромид оказывает в основном местное, а не системное действие в дыхательных путях.
Олодатерол — агонист бета2-адренорецепторов длительного действия (LABA) с высоким сродством и селективностью к бета2-адренорецепторам человека, которые связываются и активируются после местного вдыхания<0}{0> Исследования in vitro показали, что олодатерол обладает 241-кратным более высоким сродством к бета2-адренорецепторам. агонистической активности на бета2-адренорецепторы по сравнению с бета1-адренорецепторами и в 2299 раз большей агонистической активности по сравнению с бета3-адренорецепторами.& lt;}88{> Бета2-адренорецепторы в дыхательных путях активируют внутриклеточную аденилатциклазу, которая опосредует повышение уровня циклического-3′,5’фосфата аденозина (цАМФ), что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры дыхательных путей и бронходилатации, которая может продолжаться более 24 ч. Существует три подтипа бета-адренорецепторов: бета1-адренорецепторы в основном экспрессируются в сердечной мышце, а бета2-адренорецепторы — в гладкой мускулатуре дыхательных путей. β1-адренорецептор в основном экспрессируется в сердечной мышце, β2-адренорецептор — в гладкой мышце дыхательных путей, а β3-адренорецептор — в жировой ткани. Хотя эпинефриновые рецепторы на гладкой мускулатуре дыхательных путей в основном относятся к β2-типу, одатерол способен действовать на сердце, поскольку сердечная мышца также экспрессирует β2-адренергические рецепторы.
Токсикологические исследования
Тиотропиум бромид
Генотоксичность: Результаты теста Эймса для тиотропия бромида, теста мутагенности клеток китайского хомячка V79, теста хромосомных аберраций in vitro в лимфоцитах человека, теста синтеза ДНК in vitro в первичных гепатоцитах крысы и микроядерного теста мыши были отрицательными.
Репродуктивная токсичность: Вдыхание тиотропия в дозе ≥ 78 мкг/кг/день (примерно в 35 раз больше клинически рекомендуемой суточной дозы для ингаляций с учетом площади поверхности тела) у крыс привело к уменьшению количества лютеиновых телец и числа зародышей, при этом при дозе 9 мкг/кг/день таких негативных эффектов не наблюдалось, а при дозах до 1689 мкг/кг/день значительного влияния на показатели фертильности не наблюдалось. У беременных крыс и кроликов при дозе 1471 мкг/кг/день и 7 мкг/кг/день (примерно в 790 и 8 раз больше клинически рекомендуемой суточной ингаляционной дозы, основанной на площади поверхности тела), соответственно, эмбрио-фетальных пороков развития не наблюдалось; у крыс при дозе 78 мкг/кг/день (примерно в 40 раз больше клинически рекомендуемой суточной ингаляционной дозы, основанной на площади поверхности тела) наблюдалось рассасывание плода, уменьшение размера помета, уменьшение размера помета, уменьшение числа родов и уменьшение средней массы тела. У кроликов увеличение потерь после приземления наблюдалось при дозе 400 мкг/кг/день (примерно в 430 раз больше клинически рекомендуемой суточной дозы для ингаляций с учетом площади поверхности тела); у крыс и кроликов при дозе в 5 и 95 раз больше клинически рекомендуемой суточной дозы (9 мкг/кг/день и 88 мкг/кг/день, соответственно) таких токсических эффектов не наблюдалось. Тиотропия бромид может выделяться в молоко крыс, но неизвестно, выделяется ли он в человеческое молоко.
Канцерогенность: Тиотропиум бромид вдыхался в дозе 59 мкг/кг/день в течение 104 недель у крыс, 145 мкг/кг/день в течение 83 недель у самок мышей и 2 мкг/кг/день в течение 101 недели у самцов мышей (30, 40 и 0,5 раза клинически рекомендуемой суточной дозы для ингаляций с учетом площади поверхности тела, соответственно).
Одатерол
Генотоксичность: Результаты теста Эймса и теста на лимфому мыши in vitro для одатерола были отрицательными. После внутривенного введения одатерола у крыс наблюдалось увеличение числа микроядер эритроцитов, что может быть связано с тем, что препарат способствует компенсаторной пролиферации эритроцитов; маловероятно, чтобы одатерол вызывал образование микроядер при клинических уровнях воздействия.
Репродуктивная токсичность: У самцов и самок крыс после вдыхания одатерола в дозе 3068 мкг/кг/день (примерно в 2322 раза больше AUC при клинически рекомендуемой суточной дозе для вдыхания, основанной на экспозиции) не наблюдалось значительного влияния на фертильность. Тератогенность не наблюдалась у беременных кроликов при дозе 1054 мкг/кг/день (примерно в 2731 раз больше AUC при клинически рекомендуемой суточной дозе для ингаляций, исходя из экспозиции). Одатерол переносился через плацентарный барьер у крыс.
Одатерол при ингаляционном введении был тератогенным у новозеландских кроликов при дозе 2489 мкг/кг/день (примерно в 7130 раз превышающей AUC клинически рекомендуемой суточной дозы ингаляции, основанной на воздействии), при этом у плодов наблюдалось аномальное увеличение или уменьшение предсердий или желудочков, глазные пороки и аномалии грудины; при дозе 974 мкг/кг/день (примерно в 1353 раза превышающей AUC клинически рекомендуемой суточной дозы ингаляции, основанной на воздействии) значительных репродуктивных эффектов не наблюдалось. При дозе 974 мкг/кг/день (примерно в 1353 раза больше клинически рекомендуемой суточной ингаляционной дозы) значительной репродуктивной токсичности не наблюдалось. Одатерол и метаболиты могут выделяться в крысиное молоко, но выделяются ли они в человеческое молоко, неизвестно.
Канцерогенность: В 2-летнем исследовании канцерогенности у крыс-самок при дозе 25,8 мкг/кг/день и 270 мкг/кг/день (примерно в 18 и 198 раз превышающей AUC клинически рекомендуемой суточной дозы для ингаляций, исходя из экспозиции) и у крыс-самцов при дозе 270 мкг/кг/день (примерно в 230 раз превышающей AUC клинически рекомендуемой суточной дозы для ингаляций, исходя из экспозиции) наблюдались опухоли гладкой мускулатуры брыжейки яичника. У самцов крыс при дозе 270 мкг/кг/день (примерно в 230 раз превышающей AUC при клинической рекомендуемой суточной дозе для ингаляций) опухолей не наблюдалось.
В 2-летнем испытании канцерогенности на мышах опухоли гладкой мускулатуры матки и саркомы гладкой мускулатуры наблюдались у самок мышей при ингаляционной дозе одатерола ≥76,9 мкг/кг/день (примерно в 106 раз больше AUC клинически рекомендуемой суточной ингаляционной дозы с учетом воздействия); опухоли не наблюдались у самцов мышей при дозе 255 мкг/кг/день (примерно в 455 раз больше AUC клинически рекомендуемой суточной ингаляционной дозы с учетом воздействия). опухолевый генез.
Другие препараты-агонисты β2-адренорецепторов также вызывали повышенную частоту возникновения опухолей гладкой мускулатуры и саркомы гладкой мускулатуры в репродуктивном тракте самок грызунов. Относимость этих результатов к человеку неясна.
Фармакокинетика]
a. Общая информация
При совместном назначении тиотропия (тиотропиума) и одатерола путем ингаляции фармакокинетические параметры двух компонентов сходны с параметрами каждого активного ингредиента при приеме отдельно.
Фармакокинетика тиотропия и одатерола была линейной в терапевтическом диапазоне концентраций. После повторного однократного ежедневного ингаляционного введения тиотропиум достиг устойчивого состояния на 7-й день. При однократном ежедневном ингаляционном введении одатерол достигал устойчивого состояния через 8 дней с 1,8-кратным накоплением по сравнению с однократной дозой.
b. Общие характеристики действующего вещества после приема препарата
Поглощение
Тиотропий: данные о выведении препарата с мочой у молодых здоровых добровольцев после вдыхания препарата через ингалятор Nembrex® показывают, что примерно 33% вдыхаемой дозы попадает в кровообращение организма. Абсолютная биодоступность перорального раствора составляет от 2 до 3%. Исследования показали, что пиковая концентрация тиотропия в крови достигается через 5-7 минут после ингаляции через ингалятор Nembutal®.
Одатерол: абсолютная биодоступность одатерола после ингаляции у здоровых добровольцев оценивается приблизительно в 30%, тогда как абсолютная биодоступность после приема перорального раствора составляет менее 1%. Пиковые концентрации в крови обычно достигаются через 10-20 минут после ингаляции одатерола через Nembutal®.
Распространение
Связывание тиотропия с белками плазмы составляет 72%, а объем распределения — 32 л/кг. Исследования на крысах показали, что тиотропий не пересекает гематоэнцефалический барьер для достижения какой-либо значимой желаемой концентрации.
Одатерол имеет степень связывания с белками плазмы приблизительно 60% и объем распределения 1110 л. Одатерол является субстратом для транспортных белков P-gp, OAT1, OAT3 и OCT1. Одатерол не является субстратом для следующих белков-транспортеров: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 и OCT3.
Биотрансформация
Тиотропий: степень метаболизма очень низкая. Об этом свидетельствует тот факт, что после внутривенного введения 74% дозы выводится с мочой в виде препарата-прототипа. Тиотропий представляет собой сложный эфир, который неферментативно катаболизируется до этанола (N-метил скополаминовый спирт) и кислоты (дитиофен-гидроксиуксусная кислота), ни один из которых не связывается с мускариновыми рецепторами. Испытания in vitro с использованием микросом печени человека и гепатоцитов человека показали, что еще часть препарата (менее 20% от внутривенно введенной дозы) подвергается процессу, зависящему от окисления цитохромом P450 (CYP)2D6 и 3A4 и последующего связывания с глутатионом, и преобразуется в различные метаболиты фазы II.
Одатерол в основном метаболизируется путем прямого глюкуронидирования и O-деметилирования метокси-групп и последующих реакций конъюгации. Из шести идентифицированных метаболитов только неконъюгированный продукт деметилирования (SOM 1522) может связываться с β2-рецептором; однако такие метаболиты не обнаруживаются в плазме крови после длительного вдыхания рекомендуемых терапевтических доз или доз, превышающих рекомендуемые в четыре раза. Изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP2C8, а также CYP3A4, который играет незначительную роль, участвуют в О-деметилировании одатерола, а изоформы глюкозилтрансферазы уридиндифосфата UGT2B7, UGT1A1, 1A7 и 1A9 участвуют в образовании глюкозинолатов одатерола.
Ликвидация
Тиотропиум: общий клиренс у здоровых добровольцев составил 880 мл/мин. После внутривенного введения тиотропиум выводился в основном в виде прототипа с мочой (74%). У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких 18,6% препарата выводится с мочой после стабильного введения путем ингаляции; остальная часть препарата, которая не всасывается в кишечнике, выводится с фекалиями. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что указывает на активное выведение препарата с мочой. Эффективный период полувыведения тиотропия после ингаляционного введения у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких составляет 27-45 часов.
Одатерол: У здоровых добровольцев общий клиренс одатерола составил 872 мл/мин, а почечный клиренс — 173 мл/мин. [14C]-меченый одатерол восстановил 38% радиоактивной дозы в моче и 53% в кале после внутривенного введения. После внутривенного введения 19% препарата-прототипа одатерола было обнаружено в моче. После перорального приема только 9% радиоактивности было обнаружено в моче (0,7% как прототип Odatrol), в то время как большая часть (84%) была обнаружена в фекалиях. Более 90% дозы выводилось в течение 6 и 5 дней после внутривенного и перорального приема соответственно. После вдыхания одатерола прототип одатерола выводился с мочой здоровыми добровольцами в неизменном состоянии в течение междозового периода примерно 5-7% от дозы. Концентрация одатерола в плазме после ингаляционного введения снижается полифазно с конечным периодом полувыведения около 45 часов.
c. Характеристики пациента
Тиотропиум: Как и у всех препаратов, которые выводятся преимущественно почками, почечный клиренс тиотропиума снижается у пожилых пациентов в зависимости от возраста (347 мл/мин у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в возрасте до 65 лет по сравнению с 275 мл/мин у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в возрасте более или равном 65 годам). Это не привело к соответствующему увеличению значений AUC0-6,ss или Cmax,ss.
Одатерол: мета-анализ фармакокинетических данных контролируемого клинического исследования с использованием 2 испытаний (включавших 405 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и 296 пациентов с астмой) продемонстрировал отсутствие необходимости корректировки дозы с учетом влияния возраста, пола и веса на системное воздействие одатерола.
Этническая принадлежность
Одатерол: Сравнение фармакокинетических данных исследования одатерола и исследования показало тенденцию к более высокой системной экспозиции у японцев и других азиатов по сравнению с кавказцами. В ходе годичного исследования одатерола (одатерол применялся в дозах, вдвое превышающих рекомендуемую терапевтическую дозу) у жителей Кавказа и Азии не было выявлено никаких проблем с безопасностью.
Почечная недостаточность
Тиотропиум: У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (CLCR50-80мл/мин) с легким нарушением функции почек наблюдалось незначительное увеличение AUC06,ss (увеличение на 1,8-30%) и сходная Cmax,ss после однократной ежедневной ингаляции тиотропиума до устойчивого состояния по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLcr>80мл/мин). Общая экспозиция была удвоена (82% увеличение AUC0-4h и 52% увеличение Cmax) после внутривенного введения тиотропия у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (CLCR<50мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что подтверждается концентрацией в крови после ингаляции сухого порошка.
Одатерол: клинически значимого повышения системной экспозиции у пациентов с почечной недостаточностью не выявлено.
Печеночная недостаточность
Тиотропий: ожидается, что печеночная недостаточность не окажет значимого влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий выводится преимущественно почками (74% у молодых здоровых добровольцев), при этом небольшое количество препарата преобразуется в нефармакологически активный продукт путем простой неферментативной этерификации.
Одатерол: не было обнаружено различий в выведении или связывании одатерола с белками между людьми с легким или умеренным поражением печени и их здоровыми контрольными группами. Он не изучался у людей с тяжелым поражением печени.
[Хранение].
Хранить в герметичном месте, не замораживать.
Хранить в безопасном месте, недоступном для детей!
Упаковка
Каждая коробка содержит один ингалятор Nembrex® и один флакон с 60 спреями (30 лекарственных доз).
Бутылка изготовлена из полиэтилена/полипропилена и имеет полипропиленовую крышку с силиконовым уплотнением. Флакон запечатан в алюминиевый цилиндр.
[срок действия
36 месяцев.
Срок годности: 3 месяца с момента вставки флакона в ингалятор.
Стандарт
Стандарт регистрации импортных препаратов: JX20180113
[Номер регистрационного удостоверения на импортный препарат
HXXXXXXXX
Производитель
Название компании: Boehringer Ingelheim International GmbH
Адрес: Бингерштрассе 173, 55216 Ингельхайм-ам-Райн, Германия (Германия)
Производственный завод: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
Адрес производства: Бингерштрассе 173, 55216 Ингельхайм-ам-Райн, Германия (Германия)
Контакт в семье
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Shanghai Co.
Адрес: № 1010 проспект Лонгдонг, Китай (Шанхай) Пилотная зона свободной торговли
Почтовый индекс: 201203
Номер телефона/горячая линия по обслуживанию продукции: 400-820-5907, 800-820-5907
Номер факса: (021) 5080 1530
Веб-адрес: www.boehringer-ingelheim.com.cn