Химиотерапия глиомы высокой степени злокачественности (злокачественные астроцитомы, глиобластомы) В метаанализе 2002 г. GMT, включавшем 12 исследований, в том числе 3000 послеоперационных пациентов с глиомами высокой степени злокачественности, 1-летняя выживаемость составила 46% в группе комбинированной лучевой и химиотерапии и 40% в группе только лучевой терапии. Темозоломид (TMZ) относится ко второму поколению алкилирующих химиотерапевтических средств. Он способен воздействовать непосредственно на субстрат синтеза ДНК и метилировать его, что приводит к однонитевым и двунитевым разрывам ДНК, подавлению репликации ДНК и, наконец, к гибели клетки. Благодаря небольшой молекуле и хорошей липофильности TMZ лучше проходит гематоэнцефалический барьер и может достигать 40% плазменной концентрации в центральной нервной системе, что делает его перспективным для применения в лечении опухолей центральной нервной системы. В 1999 году FDA одобрило использование TMZ в химиотерапии рецидивирующих злокачественных астроцитом, а в марте 2005 года — в лечении новых пациентов с глиобластомой. пациентов с опухолями. В Европе TMZ одобрен для лечения рецидивирующих злокачественных астроцитом и глиобластом. В 2005 году было проведено недавнее контролируемое исследование III фазы (Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. 2005) среди 573 пациентов с глиобластомами, в котором сравнивались (1) одновременная лучевая терапия с TMZ 75 мг/м-2?д-1 и (2) лучевая терапия с TMZ 75 мг/м-2?д-1 и TMZ 75 мг/м-2?д-1 после лучевой терапии. + лучевая терапия с последующим приемом TMZ 150-200 мгм-2д-1, d1-5 × 6 циклов. (ii) Только радиотерапия. МГТ составила 14,6 и 12,1 мес соответственно; 2-летняя общая выживаемость — 26,5 и 10,4% соответственно. Кроме того, было обнаружено, что MGMT (фермент репарации ДНК) может помочь предсказать эффективность TMZ, поскольку MGMT может делать клетки глиомы устойчивыми к алкилирующим химиотерапевтическим агентам.Побочные эффекты TMZ включают тошноту, рвоту, головную боль, недомогание и анорексию.В дополнение к обычному симптоматическому лечению FDA в своем информационном документе от 16 марта 2005 г. рекомендовало использовать при лечении TMZ карциноидную пульмонологическую терапию. Лечение должно сопровождаться PCP Pneumocystis cariniipneumonia для смягчения этих побочных эффектов (Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, etal.2005). В заключительном отчете NCOG 6G61 в 1990 г. были приведены результаты III фазы контролируемого исследования, в котором было показано, что при использовании режима химиотерапии BCNU против PCV при глиомах высокой степени злокачественности с последующей лучевой терапией было показано, что режим PCV привел к более высокой выживаемости у пациентов со злокачественными астроцитомами (Levin VA, Silva P, Hannigan J, et al. 1990). Поэтому большинство считает, что химиотерапию по схеме PCV следует применять после лучевой терапии злокачественных астроцитом. Однако ретроспективное исследование случаев, включенных в испытание RTOG в 1999 году, не выявило существенной разницы между режимами химиотерапии PCV и BCNU после радиотерапии (Prados MD, Scott C, Curran WJ Jr., et al. 1999). Результаты исследования MRC 2001 года также показали, что режимы химиотерапии PCV после радиотерапии злокачественных астроцитом не улучшают выживаемость. выживаемость (Medical Research Council Brain Tumor Working Party. 2001). В настоящее время также проводятся исследования других химиотерапевтических препаратов для лечения глиомы высокой степени злокачественности. В настоящее время вторая линия химиотерапии глиомы высокой степени тяжести включает CPT-11, цисплатин и карбоплатин. Некоторые исследования показали, что TMZ и цисплатин эффективны в качестве спасительной терапии при рецидивирующей прогрессирующей глиобластоме. Новый биодеградирующий полимер, покрытый BCNU (Gliadel Wafer), может быть помещен в операционную полость как форма локальной химиотерапии для лечения глиомы высокой степени тяжести. Деградирующий полимер BCNU имеет продолжительность действия около 3 месяцев и может быть обнаружен с помощью МРТ в течение 1 года. Деградирующий полимер BCNU эффективен для предотвращения локальных рецидивов злокачественных глиом и в то же время позволяет избежать необходимости системной химиотерапии. Он также позволяет избежать побочных эффектов системной химиотерапии, и было показано, что BCNU не обнаруживается в крови пациентов, которым были введены деградирующие полимеры BCNU (Brem H, Piantadosi S, Burger PC, etal. 1995). Результаты одного из исследований показали, что при рецидивирующих глиомах высокой степени тяжести BCNU-деградирующие полимеры улучшают выживаемость пациентов. Рандомизированное исследование 32 первичных случаев глиомы высокой степени тяжести показало, что BCNU-деградирующие полимеры в комбинации с радиотерапией значительно продлевали выживаемость по сравнению с одной только радиотерапией (Valtonen S, Timonen U, Toivanen P, et al. 1997). В другом контролируемом исследовании III фазы (Westphal M, Hilt DC, Bortey E, etal. 2003), в котором сравнивались деградирующие полимеры BCNU с плацебо у 240 пациентов со злокачественными глиомами, прошедших первое лечение, было установлено, что продолжительность выживаемости пациентов увеличилась с 11,6 месяца (плацебо) до 13,9 месяца (деградирующие полимеры BCNU). В результате в феврале 2003 г. FDA расширило показания к применению деградирующих полимеров BCNU с рецидивирующих злокачественных глиом только на случаи рецидивирующих или первичных высокозлокачественных глиом. Такое же расширение показаний было сделано в Европе в 2004 году. Необходимо также обратить внимание на влияние некоторых противоэпилептических препаратов на химиотерапевтические средства. Противоэпилептические препараты, такие как фенитоин натрия и карбамазепин, индуцируют активность печеночной изоферментной системы цитохрома Р450, что увеличивает печеночный метаболический клиренс препарата. Этот класс препаратов известен как противоэпилептические средства, индуцирующие печеночный фермент (ПЭП), и они будут заметно снижать действие таких химиотерапевтических препаратов, как CPT-11 и Tessoday. Поэтому при химиотерапии пациентов, принимающих HEIAs, следует увеличить дозу препарата или рекомендовать пациенту использовать препараты, не относящиеся к HEIAs, такие как габапентин, ламотриджин или леветирацетам. В заключение следует отметить, что роль химиотерапии в лечении глиомы высокой степени тяжести такова: ① Схемы BCNU и PCV могут быть использованы в качестве адъювантной радиотерапии при злокачественных астроцитомах; ② Адъювантная радиотерапия TMZ используется при злокачественной астроцитоме или глиобластоме; ③ Полимер деградации BCNU может использоваться для послеоперационного размещения злокачественных глиом в первичных или рецидивирующих случаях; ④ Схема лечения 75 мгм-2д-1 одновременно с радиотерапией TMZ + 150-200 мгм-2д-1, d1-5 × 6 циклов TMZ после радиотерапии может быть использована у пациентов с первичным послеоперационным лечением глиобластомы. Химиотерапия при низкосортных глиомах В связи с более частым возникновением гематологической токсичности при химиотерапии даже после обычного лечения по схеме операция + радиотерапия в большинстве случаев удается получить более длительную выживаемость. Поэтому в настоящее время химиотерапия используется только в качестве спасительного лечения после рецидива глиомы низкой степени тяжести. Среди низкосортных глиом наиболее чувствительны к химиотерапии олигодендроглиомы и олигодендроастроцитомы. В частности, пациенты с делециями хромосомы 1p или 1p19q более чувствительны к алкилирующим химиотерапевтическим препаратам. Схемы PCV эффективны в 33-65% случаев рецидивов и в 20-33% первичных случаев. В единственном проспективном исследовании SWOG, в котором оценивалась ценность адъювантной химиотерапии при астроцитомах низкой степени тяжести, 54 случая с субтотальной резекцией опухоли были рандомизированы на радиотерапию и радиотерапию + пероральный прием CCNU (100 мг/6 недель) в течение 2 лет и не выявили статистически значимой разницы в медиане выживаемости или показателях выживаемости (Eyre HJ, Crowley JJ, Townsend JJ. etal. 1993).ТМЗ при низкосортных глиомах с неудачной химиотерапией PCV остается высокоэффективным, причем в литературе сообщается об эффективности около 40% (Chinot OL, Honore S, Dufour H, et al. 2001). Основными проблемными вопросами, стоящими сегодня перед химиотерапией глиомы, являются способы проникновения через гематоэнцефалический барьер и решение проблемы множественной лекарственной устойчивости. Кровяно-мозговой барьер (КМБ) и химиотерапия Гипертоническое открытие КМБ: артериальное введение 150-250 мл 20%-ного маннитола со скоростью 5-10 мл/с может быстро изменить проницаемость КМБ. Эксперименты на животных показали, что после перфузии гипертонического раствора через сонную артерию сосудистый эндотелий ВВВ сокращался, клеточная щель расширялась, содержание воды в ткани мозга увеличивалось на 1,0-1,5%, и эффект возвращался к норме в течение 4 ч. Этот метод используется в клинике с 1980-х годов, однако его действие до сих пор не подтверждено в исследованиях III фазы. Недавние исследования показали, что открытие ВВВ маннитом, разрушение эндотелиальных клеток которого в нормальной ткани мозга длится дольше, чем разрушение эндотелиальных клеток опухоли, является неселективным в открытии ВВВ и увеличивает воздействие химиотерапевтических агентов на нормальную ткань мозга (Zunkeler B, Carson RE, Olson J, et al. 1996). Селективное открытие гематоэнцефалического барьера (ГЭБ): селективным открывающим эффектом обладают следующие препараты: арахидоновая кислота, лейкотриены, брадикинин, доноры NO и RMP-7, причем наибольшее признание получил RMP-7 (Weyebrock A, Walbridge S, Pluta RM, et al. 2003). RMP-7 является производным брадикинина, и эксперименты на животных показали, что RMP-7 не изменяет существенно проницаемость капилляров в нормальной ткани мозга крыс, но увеличивает проницаемость капилляров внутричерепных опухолей. Механизм действия RMP-7 заключается в открытии плотных спаек капилляров через брадикининовые рецепторы, которых в сосудах опухолей мозга значительно больше, чем в капиллярах нормального мозга. RMP-7 открывает BBB менее чем на 20 мин, после чего BBB автоматически закрывается. ПМП-7 превосходит брадикинин, поскольку имеет уменьшенную пептидную связь и менее подвержен деградации ангиотензинпревращающим ферментом (Prados MD, ScholdSC JR, Fine HA, etal. 2003). Внутриопухолевая химиотерапия позволяет обойти ВВВ, повысить локальную концентрацию препарата в опухоли и уменьшить побочные токсические эффекты системных препаратов. Ее можно разделить на 2 типа: интраоперационная и послеоперационная внутриопухолевая химиотерапия. Резистентность к химиотерапии и меры противодействия Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) и обратимость: одной из основных причин неудачи химиотерапии при злокачественных глиомах является выработка опухолевыми клетками МЛУ к химиопрепаратам. типичная МЛУ обусловлена сверхэкспрессией мембранного гликопротеина-P-гликопротеина (P-gp), кодируемого геном множественной лекарственной устойчивости; кроме того, МЛУ связана с белком, связанным с множественной лекарственной устойчивостью (MRP), протеинкиназой С (PKC), протеинкиназой С (PKC), протеинкиназой С (PKC), протеинкиназой С (PKC), протеинкиназой С (PKC), протеинкиназой С (PKC), протеинкиназой С (PKC). ), протеинкиназа С (PKC), фактор некроза опухоли (TNF-a), глутатион и родственные ему ферменты. Основным подходом к борьбе с МЛУ является фармакологическая реверсия. В экспериментах in vitro было показано, что к препаратам, способным реверсировать МЛУ, относятся антагонисты кальция (изобарбитал), ингибиторы кальциневрина (фенотиазин), иммунодепрессанты (циклиномицин А), аналоги хинидина, синтетические изопреноидоподобные препараты, такие как N-(P-фенил)бисбензол, трипаранол и его аналоги (триамцинолона ацетонид), депигментирующие средства ( Cremophor FL), аналоги элемена, ингибиторы PKC (Calphosinc). Среди них наибольшее распространение получили антагонисты кальция, механизм действия которых заключается в ингибировании экспрессии P-gp, а также в усилении апоптоза в клетках с МЛУ. Кроме того, химиотерапевтические препараты (например, адриамицин), обернутые в полиэтиленакриловые микросферы, могут эффективно снижать P-gp-опосредованную МЛУ в глиальных клетках C6, что обусловлено расщеплением микросфер внутри клеток и цитотоксичностью микросфер; в настоящее время этот метод и генная терапия МЛУ пока находятся на стадии экспериментов in vitro. Комбинированная химиотерапия: повышение чувствительности к химиотерапии Брандес и др. обнаружили, что комбинация VM-26 и BCNU может значительно повысить чувствительность глиомы к химиотерапии, что может быть связано с ингибированием сверхэкспрессии MDR-1 или P-gp (Brandes AA, Vastola F, Basso U, et al. 2003).Брандес и др. также обнаружили, что комбинация режима PCV с химиотерапией может повысить чувствительность глиомы к химиотерапии. Brandes et al. установили, что сочетание режима PCV с химиотерапией значительно повышает чувствительность глиобластомы к аналогам BCNU, возможно, потому, что предварительное воздействие алкилирующих агентов на опухолевые клетки подавляет активность AGT (06-алкилгуанин-ДНК алкилирующей конвертазы) в опухолевых клетках, которая является основной мишенью для повышения чувствительности опухолевых клеток к аналогам BCNU, тем самым повышая эффективность действия аналогов BCNU (см. рис. 1). действия аналогов BCNU (Brandes AA, Turazzi S, Basso U, et al. 2002). Молекулярная терапия Злокачественный фенотип опухоли включает амплификацию и сверхэкспрессию онкогенов, делецию онкогенов и аберрации в ряде важных сигнальных путей. Эти молекулярные изменения влияют на ряд биологических характеристик опухолевых клеток, таких как пролиферация, апоптоз, ангиогенез, инвазия и метастазирование. Целевая молекулярная терапия (ЦМТ), направленная на молекулы, специфичные (или относительно специфичные) для опухолевых тканей или клеток в указанных выше путях, в последние годы достигла определенных успехов (Kondo Y, Hollingsworth EF, Kondo S. 2004). Ряд молекулярно-направленных лекарственных средств начали применяться или проходить клинические испытания. Разрабатываются моноклональные антитела, растворимые рецепторы, антисмысловые молекулы и небольшие молекулярные ингибиторы PDGFR. SU101 — первый небольшой молекулярный ингибитор PDGFR для лечения опухолей мозга. Иматиниб (Gleevec) — еще один перспективный небольшой молекулярный тирозинкиназный ингибитор, подавляющий PDGFR, и доклинические и клинические исследования показали, что Гливек обладает определенным антиглиомным действием. Ингибиторы тирозинкиназы гефитиниб (Iressa) и эрлотиниб (Tarceva) действуют путем конкурентного ингибирования АТФ-связывающего сайта во внутриклеточной области тирозинкиназы EGFR, и NABTC провела клиническое исследование I/II фазы Iressa для лечения рецидивирующих злокачественных глиом, которое дало многообещающие результаты. Исследование показало, что типифарниб (R115777, Zarnestra) и SCH66336, два ингибитора фарнезилтрансферазы (FT inhibitors, FTIs), обладают антиглиомной активностью. Маримастат (BB-251) — низкомолекулярный ингибитор матриксных металлопро- теиназ (ММП). AG3340 — мощный ингибитор ММП-2, а также ингибирует ММП-3, -9 и -13. Метастат (CMT-3, COL-3) — химический ингибитор ММП-2, а также ингибирует ММП-3. Метастат (CMT-3, COL-3) — химически модифицированный аналог тетрациклина, подавляющий активность ММП-2 и ММП-9 (Zhongping Chen, Junping Zhang. 2005). Клиническая эффективность этих препаратов у пациентов с глиомой пока не изучена. Рост опухоли зависит от поступления питательных веществ из кровеносных сосудов опухоли, и блокирование ангиогенеза является эффективной стратегией сдерживания роста опухоли. С пониманием механизма образования опухолевых кровеносных сосудов стратегии лечения ангиогенеза, направленные на молекулярный механизм образования сосудов, стали актуальным направлением исследований в терапии опухолей, и многие ингибиторы ангиогенеза вышли на клинические испытания. PTK787/ ZK222584 (PTK/ZK) — это пероральный препарат для борьбы с VEGFR (рецептор фактора роста эндотелия сосудов, VEGFR). PTK787/ ZK222584 (PTK/ZK) — пероральные ингибиторы тирозинкиназы VEGFR (рецептора фактора роста эндотелия сосудов), которые также слабо блокируют PDGFR, вмешиваются в VEGFR- и PDGFR-опосредованный ангиогенез и обладают противоопухолевой активностью. Интегрины участвуют в обеспечении адгезии клеток к внеклеточному матриксу, клеточной миграции, инвазии и неоваскуляризации. Блокирование интегринов снижает ангиогенез и инициирует апоптоз эндотелиальных клеток. Недавно было обнаружено, что инвазивные клетки меланомы могут формировать просветы, ограниченные внеклеточным матриксом, без оболочки из эндотелиальных клеток сосудов, что отличается от ангиогенеза и поэтому получило название васкулогенной мимикрии (ВМ). Это явление было последовательно выявлено в различных опухолях (молочной железы, яичников, легких, простаты, синовиальной саркоме, рабдомиосаркоме, феохромоцитоме, астроцитоме и др.) Нами также обнаружено присутствие ВМ в астроцитомах головного мозга человека, что может являться одним из режимов опухолевой микроциркуляции, поэтому, естественно, терапевтические мероприятия в отношении опухолей, направленные на ВМ, стали представлять большой интерес. Установлено, что в пути регуляции ВМ и ангиогенеза участвуют общие молекулы, такие как Flt-1, Tie-2, Tie-1, VEGF, Ang-1, Ang-2, VEGF. Углубленное изучение мест действия этих молекул позволит разработать более эффективные средства терапии опухолей (Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, et al. 1999). Недавно в молекулярной терапии метастазов в головной мозг при раке молочной железы был использован новый препарат лапатиниб. Это пероральный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы эпидермального фактора роста, действующий как на EGFR, так и на HER2. Во II фазе исследования лапатиниба для лечения HER2-положительного рака молочной железы с метастазами в головной мозг 39 пациентов, ранее получавших трастузумаб, 38 из которых имели прогрессирование опухоли после радиотерапии всего головного мозга, получали лапатиниб по 750 мг ежедневно. 2 пациента достигли частичной ремиссии, 5 — стабильной, а у остальных 20 пациентов в 30% случаев была достигнута ремиссия хотя бы на одном участке.