Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Инструкция по применению таблеток гидрохлоротиазида олмесартаната
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством вашего врача
[Предупреждения] Прекратите использование этого продукта, как только будет обнаружена беременность. Препараты, действующие непосредственно на ренин-ангиотензиновую систему, могут вызвать травмы и смерть у развивающегося плода. Подробную информацию о токсичности для плода см. в разделе [Меры предосторожности].
Название препарата]
Общее название: таблетки гидрохлоротиазида олмесартаната
Английское название: Olmesartan Medoxomil and Hydrochlorothiazide Tablets
Ханьюй пиньинь: Aomeishatanzhi Qinglüsaiqin Pian
Ингредиенты
Данный продукт представляет собой комбинированный препарат, состав которого: каждая таблетка содержит олмесартан 20 мг и гидрохлоротиазид 12,5 мг.
Химическое название.
Эфир олмесартана: 2,3-дигидрокси-2-бутенил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[п-(о-1Н-тетразол-5-фенил)бензил]имидазол-5-карбоксилат, циклический 2,3-карбонат
Гидрохлоротиазид: 6-хлор-3, 4-дигидро-2Н-1, 2, 4-бензотиазин-7-сульфонамид-1, 1-диоксид
Химическая структурная формула.
Ольмесартана эфир гидрохлоротиазид Молекулярная формула: Ольмесартана эфир (C29H30N6O6); Гидрохлоротиазид (C7H8ClN3O4S2)
Молекулярная масса: эфир олмесартана (558,59); гидрохлоротиазид (297,74)
Свойства
Данный препарат должен представлять собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Этот препарат показан для лечения гипертонии. Показан пациентам, у которых артериальное давление не может адекватно контролироваться только олмесартанатом или гидрохлоротиазидом.
Данный препарат представляет собой комбинацию фиксированных доз и не показан для первоначального лечения гипертонии.
Он может использоваться самостоятельно или в комбинации с другими антигипертензивными средствами.
Контроль гипертонии является частью комплексного управления сердечно-сосудистым риском. Комплексные меры управления могут включать: контроль липидов, управление диабетом, антитромботическую терапию, отказ от курения, физическую активность и ограничение потребления натрия.
Повышение систолического или диастолического артериального давления увеличивает сердечно-сосудистый риск. При более высоких базальных уровнях артериального давления абсолютное увеличение риска на мм рт.ст. повышения артериального давления выше. Относительная степень снижения риска, полученная при снижении артериального давления, одинакова у людей с различными абсолютными сердечно-сосудистыми рисками. У пациентов с тяжелой гипертензией небольшое снижение артериального давления дает большой клинический эффект.
У взрослых с гипертонией снижение артериального давления обычно уменьшает риск сердечно-сосудистых событий, в основном инсульта и инфаркта миокарда.
Однако нет данных контролируемых клинических исследований о снижении сердечно-сосудистого риска при применении таблеток олмесартаната гидрохлоротиазида.
Спецификация
Каждая таблетка содержит олмесартаната 20 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг.
Дозировка]
Обычная рекомендуемая начальная доза олмесартаната в качестве монотерапии у пациентов с нормальным объемом крови составляет 20 мг один раз в день. Для пациентов, которым требуется дальнейшее снижение артериального давления после 2 недель лечения, доза может быть увеличена до 40 мг. Дозы более 40 мг не показали большего влияния на артериальное давление. При одинаковой суточной дозе дважды в день дозировка не показала превосходства по сравнению с однократной суточной дозировкой.
Не требуется корректировка начальной дозы для пожилых пациентов, пациентов с умеренным или значительным нарушением функции почек (клиренс креатинина <40 мл/мин) или пациентов с умеренным или значительным нарушением функции печени (см. раздел [Фармакокинетика] для особых групп населения). У пациентов с возможной гиповолемией (например, у пациентов, получающих диуретики, особенно с почечной недостаточностью) лечение данным препаратом должно начинаться под тщательным медицинским наблюдением и может быть рассмотрен вопрос о более низкой начальной дозе (см. раздел [Меры предосторожности] о гиповолемии или гипотензии у пациентов с низким содержанием натрия).
Эффективная доза гидрохлоротиазида составляет от 12,5 мг до 50 мг один раз в день.
Комплексная терапия обычно начинается после того, как удовлетворительные результаты не были достигнуты при однокомпонентной терапии олмесартанатом или гидрохлоротиазидом.
Данный препарат принимается перорально в виде одной таблетки один раз в день. Этот препарат можно принимать с пищей или без нее.
Доза этого продукта должна быть индивидуальной. Дозу можно корректировать с интервалом в 2-4 недели в зависимости от влияния на артериальное давление. В диапазоне доз от 10 мг/12,5 мг до 40 мг/25 мг антигипертензивный эффект препарата коррелирует с принимаемой дозой.
Антигипертензивное действие таблеток олмесартаната гидрохлоротиазида начинается в течение одной недели и достигает максимального антигипертензивного эффекта через четыре недели.
Этот препарат можно использовать в сочетании с другими антигипертензивными препаратами.
Если у пациента клиренс креатинина >30 мл/мин.
могут лечиться обычной дозой этого препарата. У пациентов с более тяжелой почечной недостаточностью медуллярный диуретик был бы предпочтительнее тиазидного диуретика и поэтому не рекомендуется.
Корректировка дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется (см. раздел [Фармакокинетика] для особых групп).
Неблагоприятные реакции].
Опыт проведения клинических испытаний
Олмесартан-гидрохлоротиазид
Безопасность олмесартана эфира-гидрохлоротиазида была оценена у 1243 пациентов с гипертонией. Таблетки гидрохлоротиазида олмесартана эфира хорошо переносились, частота нежелательных явлений была аналогична плацебо, а частота прекращения клинических исследований из-за нежелательных явлений была аналогичной. Побочные реакции обычно были легкими и преходящими и не были связаны с различиями в дозировке, полом, возрастом или расой.
В плацебо-контролируемом клиническом исследовании побочные реакции с частотой встречаемости более 2% и выше, чем в группе плацебо, включали: тошноту, гиперурикемию, головокружение и инфекцию верхних дыхательных путей.
Нежелательные реакции, частота которых превышала 2%, но была аналогична или ниже, чем в группе плацебо, включали: головную боль и инфекцию мочевыводящих путей.
Другие нежелательные явления с частотой встречаемости более 1,0%, о которых сообщили более 1200 пациентов с гипертонией, получавших олмесартан-гидрохлоротиазид в контролируемых или открытых исследованиях, независимо от того, связано это с лечением или нет, включали: боль в груди, боль в спине, периферические отеки, головокружение, боль в животе, диспепсия, гастроэнтерит, диарея, повышение уровня глутаматтрансаминазы в сыворотке крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня глутаматтрансаминазы в сыворотке крови. , повышение креатинфосфокиназы, артрит, артралгия, миалгия, кашель, кожная сыпь и гематурия.
Из 1243 пациентов, получавших олмесартан-гидрохлоротиазид, было зарегистрировано два случая отека лица. При применении антагонистов рецепторов ангиотензина II отмечались случаи ангионевротического отека.
Олмесартанат
Другие нежелательные явления с частотой встречаемости более 0,5%, о которых сообщили более 3100 пациентов с гипертонией, получавших монотерапию олмесартанатом в контролируемых или открытых исследованиях, независимо от того, связаны они с лечением препаратом или нет, включают тахикардию и гиперхолестеринемию.
Гидрохлоротиазид
Побочные реакции на гидрохлоротиазид следующие: слабость, панкреатит, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), сальпингит, спазмы в животе, раздражение желудка, апластическая анемия, агранулоцитарная недостаточность, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, пурпура, светочувствительность, крапивница, некротизирующий васкулит (васкулит и кожный васкулит), лихорадка, нарушение дыхания, включая пневмонию и отек легких, аллергические реакции. , мышечные спазмы, возбуждение, почечная недостаточность, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, многоформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, включая токсический эпидермолизный буллез, преходящее помутнение зрения и ксантопсия.
Результаты лабораторных исследований
Олмесартан-гидрохлоротиазид.
В контролируемых клинических исследованиях изменения клинически значимых лабораторных параметров слабо коррелировали с лечением эфирами олмесартана и гидрохлоротиазида.
Креатинин, азот мочевины крови: Повышение азота мочевины крови и креатинина крови наблюдалось у 1,3% пациентов>50%. Ни один пациент в клиническом исследовании олмесартана-гидрохлоротиазида не вышел из клинического исследования из-за повышения креатинина или азота мочевины крови. Средние показатели мочевой кислоты: слегка повышены.
Гемоглобин и гематокрит: доля пациентов, получавших олмесартаната-гидрохлоротиазид со снижением гемоглобина и гематокрита более чем на 20%, составила 0,0% и 0,4% (1 случай) соответственно, по сравнению с 0,0% и 0,0% в группе, получавшей плацебо. Ни один пациент не прекратил прием препарата из-за анемии.
Гидрохлоротиазид.
Гипергликемия, гликозурия, гиперурикемия, электролитный дисбаланс (включая гипонатриемию и гипокалиемию), повышение уровня холестерина и триглицеридов.
Постмаркетинговый опыт
При применении таблеток олмесартаната гидрохлоротиазида были зарегистрированы следующие постмаркетинговые побочные реакции.
Системный: Слабость
Желудочно-кишечный тракт.
Рвота
Метаболические и пищевые нарушения: гиперкалиемия
Опорно-двигательный аппарат.
Рабдомиолиз
Кожа и придатки: алопеция, зуд
Нежелательные реакции, о которых сообщалось после начала продаж олмесартаната: периферические отеки, головная боль, кашель, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, стоматит, диарееподобная энтеропатия, аллергические реакции, сыпь, зуд, ангионевротический отек, острая почечная недостаточность, повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня креатинина крови, гиперкалиемия, миалгия и состояния слабости, такие как недомогание, усталость, сонливость, недомогание.
Одно контролируемое исследование показало, что прием высоких доз олмесартана может повысить сердечно-сосудистый (СС) риск у пациентов с диабетом, однако общие данные неубедительны. В рандомизированном, плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании ROADMAP (Randomised Trial of Olmesartan and Diabetic Microalbuminuria Prevention, n=4447) оценивался олмесартан 40 мг/день в сравнении с плацебо у пациентов с диабетом 2 типа, нормоальбуминурией и как минимум 1 другим фактором риска развития заболеваний СС (с гипертонией или без нее). В ходе исследования была достигнута первичная конечная точка — задержка начала микроальбуминурии, однако олмесартан не принес пользы с точки зрения снижения скорости гломерулярной фильтрации (GFR). Результаты показали, что смертность от СС (в частности, внезапная сердечная смерть, фатальный инфаркт миокарда, фатальный инсульт и смерть от гемодинамической реконструкции) была выше в группе олмесартана, чем в группе плацебо (15 случаев в группе олмесартана против 3 случаев в группе плацебо, HR 4,9, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,4, 17), но риск нефатального инфаркта миокарда был ниже в группе олмесартана (HR 0,64, 95% ДИ). 0.35, 1.18).
[Противопоказано].
Противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к ингредиентам, содержащимся в данном продукте.
Из-за наличия гидрохлоротиазида противопоказан пациентам с анурией или повышенной чувствительностью к другим сульфаниламидам.
Данный препарат не следует использовать в комбинации с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом.
Меры предосторожности] 1.
1. токсичность для плода
В середине и конце беременности применение препаратов, действующих непосредственно на ренин-ангиотензиновую систему, может привести к снижению почечной функции плода и повышению фетальной и неонатальной заболеваемости и смертности. Возникающий гипогидрамниоз может быть связан с легочной недостаточностью плода и скелетными деформациями. Потенциальные побочные эффекты для новорожденных включают краниосиностоз, анурию, гипотонию, почечную недостаточность и смерть. Прием препарата следует прекратить сразу же после обнаружения беременности. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с применением этих препаратов на средних и поздних сроках беременности. Большинство эпидемиологических исследований, посвященных аномалиям плода после воздействия антигипертензивных препаратов на ранних сроках беременности, не делают различий между препаратами, действующими на ренин-ангиотензиновую систему, и другими антигипертензивными средствами. Надлежащий контроль артериального давления матери во время беременности важен для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.
В редких случаях, когда для конкретного пациента не удается найти подходящий альтернативный препарат, действующий на ренин-ангиотензиновую систему, беременную женщину следует проинформировать о потенциальной опасности для плода и провести серию ультразвуковых исследований для оценки внутриамниотического состояния. При обнаружении низкого содержания амниотической жидкости прием препарата следует прекратить, если только это не необходимо для спасения жизни беременной женщины. Тестирование плода может быть целесообразным, но решение о его проведении принимается в зависимости от недели беременности. Однако пациентки и врачи должны знать, что возможно стойкое и необратимое повреждение плода без гипогидрамниоза. Младенцы, которые подвергались воздействию этого продукта внутриутробно, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет гипотонии, олигурии и гиперкалиемии.
Клинический опыт применения данного продукта у беременных женщин отсутствует. При пероральном введении комбинации олмесартаната и гидрохлоротиазида в соотношении 1,6:1 беременным мышам в дозах до 1625 мг/кг/сут (в 122 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека в пересчете на мг/м2) или беременным крысам в дозах до 1625 мг/кг/сут (в 280 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека в пересчете на мг/м2) тератогенных реакций не наблюдалось. У крыс масса тела плода была значительно ниже контрольной при дозе 1625 мг/кг/день (токсичная и иногда летальная доза для самок). Нетоксичная для развития доза для крыс составила 162,5 мг/кг/день, что в 28 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека (40 мг олмесартаната/25 мг гидрохлоротиазида/день) в пересчете на мг/м2.
Тиазиды способны преодолевать плацентарный барьер и появляться в пуповинной крови. Существует риск возникновения у плода и новорожденного: желтухи, тромбоцитопении и других побочных реакций, которые могут возникнуть у взрослых.
2. гипотензия у пациентов с гиповолемией или низким содержанием натрия
Пациенты с активированной ренин-ангиотензиновой системой, например, с гиповолемией или низким содержанием натрия (например, получающие высокие дозы диуретиков), как и при приеме любого другого антагониста рецепторов ангиотензина, могут испытывать симптоматическую гипотензию после приема первой дозы этого препарата и должны лечиться этим препаратом под тщательным медицинским наблюдением. Если возникает гипотония, пациент должен лечь на спину и, при необходимости, ввести внутривенно физраствор. После стабилизации артериального давления лечение этим препаратом можно продолжить. Преходящие гипотензивные реакции не являются противопоказанием к дальнейшему лечению.
3. пациенты с печеночной недостаточностью
Тиазиды следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения баланса жидкости и электролитов могут вызвать печеночную кому.
4. нарушение функции почек
Олигурия и/или прогрессирующая азотемия, острая почечная недостаточность и/или смерть (редко) могут возникнуть при применении ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина у пациентов, чья функция почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью). При лечении олмесартанатом у таких пациентов можно ожидать аналогичных результатов.
Сообщалось, что ингибиторы АПФ могут повышать уровень креатинина крови или азота мочевины крови (BUN) у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий, однако опыт длительного применения олмесартаната у таких пациентов отсутствует, но подобные результаты могут иметь место.
Рассмотрите возможность прекращения терапии диуретиками, если становится очевидным прогрессирующее нарушение функции почек.
Тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек. Тиазиды могут способствовать развитию азотемии у пациентов с заболеваниями почек. У пациентов с почечной недостаточностью могут проявляться накопительные эффекты тиазидов.
5.
Гипотония
Симптоматическая гипотензия: Пациенты должны знать о возможности возникновения головокружения при приеме данного препарата, особенно в первые несколько дней лечения, и должны сообщить об этом врачу, назначившему препарат. Пациентов следует предупредить, что в случае обморока прием препарата следует прекратить до консультации с врачом.
Все пациенты должны знать, что недостаточное потребление жидкости, обильное потоотделение, диарея или рвота могут вызвать чрезмерное снижение артериального давления, что также может привести к головокружению и обмороку.
6.
Электролитный дисбаланс
Олмесартан-гидрохлоротиазид
Данный препарат содержит гидрохлоротиазид, который может вызвать гипокалиемию и гипонатриемию, и олмесартан, который может ингибировать ренин-ангиотензиновую систему (РАС) и вызвать гиперкалиемию. Необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.
В двойном слепом клиническом исследовании нескольких доз олмесартана эфира и гидрохлоротиазида частота гипокалиемии (калий сыворотки крови<3,4 мэкв/л) у пациентов с гипертонией составила 2,1%; частота гиперкалиемии (калий сыворотки крови>5,7 мэкв/л) — 0,4%. В этом исследовании ни один пациент не прекратил лечение из-за изменения уровня калия в сыворотке крови.
Гидрохлоротиазид
Электролиты в сыворотке крови следует измерять регулярно через соответствующие промежутки времени для выявления возможного электролитного дисбаланса. Все пациенты, получающие терапию тиазидами, должны наблюдаться на предмет клинических признаков нарушения баланса жидкости и электролитов, таких как гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз и гипокалиемия. Важно контролировать электролиты сыворотки крови и мочи, когда у пациентов наблюдается сильная рвота или когда вводятся парентеральные жидкости. Предупреждающие признаки и симптомы нарушения баланса жидкости и электролитов, независимо от причины, включают сухость во рту, жажду, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, спутанность сознания, судороги, мышечные боли или судороги, мышечную усталость, низкое кровяное давление, скудное мочеиспускание, тахикардию и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота.
Гипокалиемия может развиться при наличии тяжелого цирроза или после длительного лечения, особенно если оно сопровождается активной полиурией.
Гипокалиемия также может возникнуть при неадекватном пероральном приеме электролитов. Гипокалиемия может вызвать сердечную аритмию, а также усилить побочные токсические реакции сердца на дигиталис или сделать такие реакции более чувствительными (например, повысить возбудимость желудочков).
Хотя последствия любого дефицита хлоридов обычно мягкие и не требуют специфического лечения, за исключением особых случаев (например, при заболеваниях печени или почек), для лечения метаболического алкалоза может потребоваться добавка хлоридов.
Дилюционная гипонатриемия может возникать у пациентов с отеками в жаркую погоду, и, за исключением редких случаев (когда гипонатриемия угрожает жизни), соответствующим лечением является ограничение потребления воды, а не добавление соли. В случаях действительной гипонатриемии дополнительным вариантом лечения является соответствующее солевое питание.
Тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может вызвать гипомагниемию.
7. метаболические и эндокринные эффекты
Доза инсулина или пероральных гипогликемических препаратов должна быть соответствующим образом скорректирована у пациентов с сахарным диабетом. При использовании тиазидных диуретиков возникает гипергликемия, поэтому во время терапии тиазидами основной диабет может проявляться клинически.
Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой. При отсутствии известных нарушений обмена кальция тиазиды могут вызывать периодическое легкое повышение уровня кальция в крови. Значительная гиперкальциемия может быть проявлением оккультного гиперпаратиреоза. Поэтому тиазиды следует отменить до проведения тестов на функцию паращитовидной железы.
Повышение уровня холестерина и триглицеридов может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.
У некоторых пациентов тиазиды могут ускорить развитие гиперурикемии или подагры.
8. стоматит диарееподобная энтеропатия
О тяжелой хронической диарее со значительной потерей веса сообщалось у пациентов, принимавших олмесартан от нескольких месяцев до нескольких лет. При биопсии кишечника у пациентов часто наблюдается атрофия ворсинок. Если у пациента развиваются эти состояния на фоне приема олмесартана, необходимо исключить другие этиологии. Рассмотрите возможность прекращения приема этого продукта, если не найдена другая этиология.
9. острая близорукость и вторичная глаукома с угловым закрытием глаза
Гидрохлоротиазид содержит сульфаниламидную группу, которая вызывает идиосинкразическую реакцию, приводящую к острой преходящей близорукости и острой глаукоме с закрытием угла. Симптомы включают острую потерю остроты зрения и боль в глазах, которые обычно возникают в течение от нескольких часов до нескольких недель после приема первой дозы. Острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения, если не начать своевременное лечение. Прием гидрохлоротиазида следует прекратить как можно скорее, а если внутриглазное давление остается неконтролируемым, следует рассмотреть возможность немедленного медикаментозного или хирургического лечения. Факторы риска развития острой угловой глаукомы могут включать аллергию на сульфаниламидные препараты или пенициллин.
10. Другое
При приеме тиазидов могут возникать реакции гиперчувствительности, особенно у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе.
Сообщалось о случаях системной красной волчанки, обостренной или спровоцированной приемом тиазидных диуретиков.
Антигипертензивный эффект данного препарата может усиливаться у пациентов, подвергающихся симпатэктомии.
11.
С осторожностью применять у спортсменов.
Данный продукт содержит диуретик гидрохлоротиазид и должен с осторожностью использоваться спортсменами.
Применение у беременных и кормящих женщин].
При назначении беременным женщинам на средних и поздних сроках беременности препараты, действующие непосредственно на РАН, могут вызвать повреждение развивающегося плода и даже смерть. Прекратите использование этого продукта сразу же после обнаружения беременности. (См. [Меры предосторожности] в отношении токсичности для плода)
Неизвестно, может ли олмесартан выделяться через грудное молоко, но небольшие количества выделяются в молоко кормящих крыс. Из-за потенциального неблагоприятного воздействия на кормящих новорожденных, при принятии решения о прекращении кормления или отмене препарата необходимо учитывать важность препарата для матери.
Тиазиды могут пересекать плацентарный барьер и появляться в пуповинной крови, а также выделяться в грудное молоко. Из-за потенциального неблагоприятного воздействия на кормящего новорожденного необходимо учитывать важность препарата для матери, чтобы прекратить кормление или отменить препарат.
[Для детей].
Новорожденные, подвергшиеся воздействию внутриутробно: если развивается олигурия или гипотензия, лечение заключается в поддержании артериального давления и перфузии почек. Для устранения гипотензии и/или в качестве альтернативной терапии при почечной дисфункции может быть использована терапия обмена крови или диализ.
Данные о безопасности и эффективности препарата у детей не установлены.
[Гериатрическое применение].
Размер выборки пожилых людей (³65 лет) в клинических исследованиях таблеток олмесартаната гидрохлоротиазида был недостаточным для того, чтобы определить, реагируют ли они на препарат иначе, чем более молодые взрослые пациенты. В некоторых соответствующих клинических исследованиях также не удалось определить различия между пожилыми и молодыми взрослыми пациентами. Учитывая большую вероятность печеночной, почечной или сердечной недостаточности и сопутствующих заболеваний или приема других лекарств у пожилых людей, подбор дозы для пожилых пациентов обычно должен быть осторожным, как правило, начиная с низкой дозы.
Олмесартан и гидрохлоротиазид выводятся в основном почками, поэтому у пациентов с нарушением функции почек повышен риск развития токсических побочных эффектов данного препарата.
[Лекарственное взаимодействие].
Эфиры олмесартана — гидрохлоротиазид
Агенты, повышающие уровень калия в сыворотке крови
Сочетание этого препарата с другими лекарствами, повышающими уровень калия в крови, может привести к гиперкалиемии, поэтому необходимо следить за уровнем калия в крови.
Олмесартанат
Олмесартанат не метаболизируется печеночной системой цитохрома Р450 и не оказывает влияния на ферменты Р450. Поэтому лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием, индукцией или метаболизмом этих ферментов, не ожидается.
При совместном применении гидрохлоротиазида, дигоксина или варфарина у здоровых людей не наблюдалось значительных лекарственных взаимодействий, также как и совместное применение антацида [Al(OH)3/Mg(OH)2] существенно не изменяло биодоступность олмесартана.
Литий
Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности при сочетании препаратов лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая олмесартан. При совместном приеме следует контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.
Двойное ингибирование ренин-ангиотензиновой системы (РАС).
Двойное ингибирование РАС путем применения ингибиторов рецепторов ангиотензина, ингибиторов АПФ или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и изменения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Большинство пациентов, использующих комбинацию двух ингибиторов RAS, не достигают дополнительной эффективности по сравнению с применением одного препарата. В целом, избегайте комбинации ингибиторов RAS. Артериальное давление, функция почек и электролиты должны тщательно контролироваться у пациентов, принимающих этот и другие препараты, влияющие на РАН.
Данный препарат не следует использовать в комбинации с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом. Избегайте сочетания данного препарата с алискиреном у пациентов с нарушением функции почек (скорость гломерулярной фильтрации <60 мл/мин). Это связано с тем, что комбинированная терапия ассоциируется с повышенным риском гипотензии, гиперкалиемии и изменения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2).
Одновременное применение НПВС и АРБ может действовать синергично и в свою очередь снижать скорость гломерулярной фильтрации. Совместное назначение НПВС (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) с антагонистами рецепторов ангиотензина II (включая олмесартанат) у пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики) или пациентов с нарушением функции почек может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы. Функция почек должна регулярно контролироваться у пациентов, получающих олмесартанат и терапию НПВС.
НПВС (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) могут снижать антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II (включая олмесартанат).
В сочетании с гидрохлоридом колесевелама.
Одновременный прием с хелатором желчных кислот — гидрохлоридом колевелама — снижает системное воздействие препарата и пиковый уровень олмесартана в крови. Эфиры олмесартана, принимаемые не менее чем на 4 часа раньше колевелама, уменьшают лекарственное взаимодействие. Рассмотрите возможность приема олмесартана не менее чем за 4 часа до приема колевелама гидрохлорида.
Гидрохлоротиазид
Одновременный прием следующих препаратов может вызвать взаимодействие с тиазидными диуретиками.
Алкоголь, барбитураты или наркотики — могут способствовать развитию вертикальной гипотензии.
Глюкозопонижающие препараты (пероральные препараты и инсулин) — может потребоваться корректировка дозы глюкозопонижающего препарата.
Другие антигипертензивные препараты — аддитивный или синергический эффект.
Кауленамид и смола Каулетипокс — наличие анионообменной смолы препятствует всасыванию гидрохлоротиазида. Однократный прием коленамина или колетиполовой смолы связывается с гидрохлоротиазидом и снижает всасывание тиазидов из желудочно-кишечного тракта на 85% и 43% соответственно.
Кортикостероиды, АКТГ — усугубляют потерю электролитов, особенно приводя к гипокалиемии.
Восходящие амины (например, норэпинефрин) — могут снизить реакцию на восходящие амины, но не настолько, чтобы предотвратить их использование.
недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, токсин бочковой стрелы) — могут усилить ответ на миорелаксанты.
Литий — обычно не назначается одновременно с диуретиками. Диуретики снижают почечный клиренс лития и значительно повышают риск развития литиевой токсичности. Перед использованием комбинации олмесартан-гидрохлоротиазид следует ознакомиться с инструкцией к препаратам лития.
НПВС — применение НПВС у некоторых пациентов снижает диуретическое, способствующее выведению натрия из организма и антигипертензивное действие медуллярных диуретиков, калийпротекторных диуретиков и тиазидных диуретиков. Поэтому при совместном применении таблеток олмесартаната-гидрохлоротиазида и НПВС пациенты должны внимательно следить за тем, достигают ли диуретики желаемого эффекта.
[Передозировка наркотиков].
Олмесартанат
Информация о передозировке препарата у людей ограничена. Наиболее вероятными проявлениями передозировки являются гипотензия и тахикардия. Брадикардия может возникнуть при возбуждении парасимпатической нервной системы (блуждающего нерва). При возникновении симптоматической гипотензии следует провести соответствующее лечение и поддерживающую терапию. Неизвестно, может ли олмесартан очищаться при гемодиализе.
Гидрохлоротиазид
Передозировка наркотиков у человека чаще всего сопровождается признаками и симптомами, вызванными потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоргидрия, гипонатриемия) и обезвоживанием вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее распространенными признаками и симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может усугубить сердечную аритмию, если также используется дигиталис. Степень выведения гидрохлоротиазида при гемодиализе до сих пор не известна.
Фармакология и токсикология]
Фармакологические эффекты
Эфир олмесартана — это препарат-предшественник олмесартана. Олмесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II типа 1 (АТ1), который блокирует сосудосуживающий эффект ангиотензина II путем избирательного блокирования связывания ангиотензина II с рецептором АТ1 в сосудистой гладкой мускулатуре, и, следовательно, действует независимо от синтетического пути ангиотензина II. Сродство олмесартана к АТ1 более чем в 12 500 раз выше, чем к АТ2. Рецептор AT2 был обнаружен во многих тканях, но не было установлено, что этот рецептор связан с самостабилизацией сердечно-сосудистой системы. Блокада рецепторов ангиотензина II олмесартаном подавляет механизм отрицательной обратной связи в регуляции секреции ренина ангиотензином II. Однако возникающее при этом повышение активности ренина плазмы и увеличение концентрации циркулирующего ангиотензина II не влияет на антигипертензивный эффект олмесартана.
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазиды могут влиять на механизм реабсорбции электролитов почечными канальцами, что приводит к прямому увеличению выведения натрия и хлорида почти в равной степени. Диуретический эффект гидрохлоротиазида косвенно уменьшает объем плазмы, соответственно увеличивая активность ренина плазмы, повышая секрецию альдостерона, увеличивая потерю калия с мочой и снижая уровень калия в сыворотке. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система регулируется ангиотензином II, поэтому гидрохлоротиазид в сочетании с антагонистами рецепторов ангиотензина II обращает вспять потерю калия, связанную с приемом диуретиков. Механизм действия тиазидов против гипертонии до конца не изучен.
Гидрохлоротиазид оказывает диуретическое действие в течение 2 часов после перорального приема, достигая пика примерно через 4 часа и продолжаясь в течение 6-12 часов.
Токсикологические исследования
Генотоксичность.
Ольмесартанат-гидрохлоротиазид (соотношение 20:12,5) дали отрицательный результат в тесте на бактериальную обратимую мутацию (Эймс). Олмесартанат-гидрохлоротиазид (40:12,5, 20:12,5, 10:12,5) дали положительные результаты в тесте in vitro на хромосомные аберрации в клетках легких китайского хомячка, причем положительные результаты наблюдались и по отдельности, без синергического эффекта какого-либо соотношения олмесартаната и гидрохлоротиазида на хромосомные аберрации. Пероральное введение олмесартана-гидрохлоротиазида (20:12,5) мышам в дозах до 3144 мг/кг привело к отрицательным результатам в тесте на микроядерный рост костного мозга.
Репродуктивная токсичность.
Клинический опыт применения данного продукта у беременных женщин отсутствует. Пероральное введение олмесартаната с гидрохлоротиазидом (20:12,5) беременным мышам и крысам в дозах до 1625 мг/кг/сутки (в 122 и 280 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека, соответственно, исходя из площади поверхности тела) не показало тератогенного эффекта; доза 1625 мг/кг/сутки (токсичная и иногда летальная доза для самок) показала снижение веса эмбриона у крыс. При дозе 162,5 мг/кг/день (в 28 раз превышающей максимальную рекомендованную дозу для человека, исходя из площади поверхности тела) токсичности для развития у крыс не наблюдалось.
Канцерогенность.
Ольмесартана эфир-гидрохлоротиазид: Канцерогенный потенциал олмесартана эфир-гидрохлоротиазида не изучался, поскольку не было доказательств соответствующего канцерогенного эффекта двух отдельных ингредиентов в условиях, соответствующих клиническому применению.
Ольмесартанат: Ольмесартанат вводился крысам в дозах до 2000 мг/кг/день (в 480 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека на основе площади поверхности тела) в течение двух лет без канцерогенности. Мыши с нокаутом p53 и трансгенные мыши Hras2 получали ольмесартанат в дозах до 1000 мг/кг/день (в 120 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека на основе площади поверхности тела) перорально. в 120 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека) в течение 6 месяцев, и канцерогенности не наблюдалось.
Гидрохлоротиазид: Мышам и крысам гидрохлоротиазид назначался перорально в дозах до 600 мг/кг/день и 100 мг/кг/день, соответственно, в течение 2 лет, и потенциальной канцерогенности у самцов и самок крыс и мышей не наблюдалось.
Фармакокинетика]
Олмесартан имеет линейный фармакокинетический профиль как при приеме внутрь в виде разовой дозы (до 320 мг), так и в виде нескольких доз (до 80 мг/доза). Устойчивый уровень в крови достигается в течение 3-5 дней и не накапливается в плазме при однократном ежедневном приеме.
У здоровых людей совместное назначение олмесартаната с гидрохлоротиазидом не оказало клинически значимого влияния на фармакокинетику каждого компонента.
[Поглощение].
Эфир олмесартана всасывается перорально через желудочно-кишечный тракт, быстро и полностью деэтерифицируется и гидролизуется до олмесартана с абсолютной биодоступностью около 26%. Пиковые концентрации в крови достигаются через 1-2 часа после перорального приема. Прием пищи не влияет на биодоступность олмесартана.
[Распределение]
Эфир олмесартана
Ольмесартан имеет степень связывания с белками плазмы 99% и не проникает в эритроциты, при этом объем распределения в стабильном состоянии составляет около 17 литров. Связывание белков оставалось неизменным, когда концентрация олмесартана в плазме крови значительно превышала концентрацию, полученную при использовании рекомендуемой дозы.
У крыс олмесартан не легко пересекал гематоэнцефалический барьер, но пересекал плацентарный барьер и распределялся в плоде крыс и в меньшей степени в молоке крыс.
Гидрохлоротиазид
Среднее время достижения пиковой концентрации гидрохлоротиазида после перорального приема эфира олмесартана и гидрохлоротиазида составляет от 1,5 до 2 часов после приема. Связывание гидрохлоротиазида с белками плазмы составляет 68%, а видимый объем распределения — от 0,83 до 1,14 л/кг.
Гидрохлоротиазид пересекает плацентарный барьер и может выделяться в грудное молоко, но не пересекает гематоэнцефалический барьер.
[Метаболизм и выведение]
Олмесартанат
Эфиры олмесартана быстро и полностью превращаются в олмесартан без дальнейшего метаболизма. Олмесартан выводится из организма двухфазным путем, с конечным периодом полувыведения около 13 часов, общим плазменным клиренсом 1,3 л/час и почечным клиренсом 0,6 л/час. Примерно 35-50% поглощенного препарата выводится с мочой, а оставшаяся часть — с фекалиями через желчь.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. Не менее 61% пероральной дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч. Период полувыведения из плазмы колеблется между 5,6 и 14,8 ч при анализе концентрации в плазме в течение 24 ч.
[Фармакокинетика в особых группах населения].
Олмесартанат
Дети: Фармакокинетика олмесартана изучалась у пациентов с гипертонией в возрасте от 1 до 16 лет. Клиренс олмесартана у педиатрических пациентов был аналогичен таковому у взрослых, если учитывать вес. Фармакокинетика олмесартана не изучалась у педиатрических пациентов в возрасте до 1 года.
Пожилые люди: максимальные концентрации олмесартана в плазме крови были одинаковыми у молодых взрослых и пожилых людей (≥ 65 лет). У пожилых людей, принимавших многократные дозы, наблюдалось умеренное накопление олмесартана; почечный клиренс (CLR) был на 30% ниже у пожилых людей и, соответственно, средняя площадь под кривой препарата в стационарном состоянии (AUCss) была на 33% выше у пожилых людей.
Пол: Существуют незначительные различия в фармакокинетике олмесартаната у женщин и мужчин. Площадь под кривой времени действия препарата (AUC) и пиковая концентрация в крови (Cmax) на 10-15% выше у женщин, чем у мужчин.
Печеночная недостаточность: У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью увеличивается AUC0®¥ и максимальная концентрация в крови (Cmax), а площадь под кривой «препарат-время» (AUC) увеличивается приблизительно на 60%.
Почечная недостаточность: концентрация олмесартана в сыворотке крови у пациентов с почечной недостаточностью была повышена по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл/мин) площадь под кривой «препарат-время» (AUC) была примерно в три раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек после многократного приема препарата. Не изучался у пациентов, получающих гемодиализ.
Гидрохлоротиазид
Почечная недостаточность: В исследовании у пациентов с почечной недостаточностью средний период полувыведения гидрохлоротиазида был в два раза длиннее у пациентов с легкой/умеренной почечной недостаточностью (30 < CrCl < 90 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCl > 90 мл/мин) и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (≤ 30 мл/мин). Средний период полувыведения гидрохлоротиазида в 3 раза больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (≤ 30 мл/мин).
Лекарственное взаимодействие]
Секвестрант желчных кислот колевирам гидрохлорид.
Одновременный прием олмесартана 40 мг с колевеламом гидрохлоридом 3750 мг у здоровых людей привел к снижению Cmax на 28% и AUC олмесартана на 39%. При приеме олмесартаната на 4 часа раньше, чем колевелама, эффект был меньше: снижение Cmax и AUC составило 4% и 15% соответственно.
Хранение】Хранить при свете и герметично закрывать.
Упаковка】Алюминиевый пластиковый пакет с ламинированным пленочным мешком. 7 таблеток в пластине, 1 пластина в коробке; 10 таблеток в пластине, 1 пластина в коробке; 10 таблеток в пластине, 2 пластины в коробке.
【Срок действия】18 месяцев
【Стандарт исполнения】.
【Номер разрешения】
[Владелец разрешения на продажу лекарств
Имя
Название: Beijing Fuyuan Pharmaceutical Co.
Юридический адрес: № 8 Восточная улица Гуаньюань, зона промышленного развития Тунчжоу, район Тунчжоу, Пекин
Почтовый индекс: 101113
Номера телефона и факса: 400 600 2626; 010-61508688; 010-59603945
Web
Адрес: www.winsunny.com.cn
【Производственная компания】.
Название компании: Beijing Fuyuan Pharmaceutical Co.
Адрес: №8 Восточная улица Гуаньюань, зона промышленного развития Тунчжоу, район Тунчжоу, Пекин
Почтовый индекс: 101113
Номера телефона и факса: 400 600 2626; 010-61508688; 010-59603945
Web
Адрес: www.winsunny.com.cn