Аутоиммунные заболевания печени (AILD) — это группа воспалительных заболеваний гепатобилиарной системы, опосредованных аномальным аутоиммунитетом, включая аутоиммунный гепатит (AIH) с преимущественным гепатоцеллюлярным повреждением и первичный билиарный цирроз (PBC) с преимущественным билиарным повреждением и холестазом, первичный склерозирующий холангит (PSC) и IgG4-связанный склерозирующий холангит (IBC). Первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и IgG4-связанный склерозирующий холангит (IgG4-СХ). Диагностика этих заболеваний часто требует сочетания клинических проявлений, сывороточных аутоантител и гистологии печени, особенно у пациентов с неспецифическими клиническими проявлениями и отрицательными аутоантителами, а гистологические проявления часто играют решающую роль в диагностике. В данной статье рассматриваются патологогистологические проявления вышеупомянутых аутоиммунных заболеваний печени.
I. AIH
АИЗ — это воспалительное поражение паренхимы печени, опосредованное аномальным аутоиммунным ответом, в основном у женщин, характеризующееся гипергаммаглобулинемией, положительными аутоантителами в сыворотке крови и ответом на иммуносупрессивные средства (1).
1. Гистологические проявления: Гистологические проявления патологии АИЗ разнообразны и могут быть острыми или хроническими, с различной степенью фиброза, но в целом преобладает гепатоцеллюлярное повреждение. Морфологические изменения, подтверждающие диагноз гистологически, отсутствуют, но имеются следующие патологические признаки.
(1) Интерфейсный гепатит: некроз гепатоцитов, прилегающих к портальной области или фиброзной перегородке, называется интерфейсным гепатитом или фрагментарным гепатитом. Он характеризуется некрозом гепатоцитов, расположенных в междольковом пространстве, поодиночке или небольшими скоплениями, что приводит к «червеобразному» виду на границе долек, а воспалительные клетки распространяются вдоль нарушенной границы в дольки и окружают некротические гепатоциты. В зависимости от тяжести поражения в соседних областях может образоваться мостовидный некроз, субмассивный некроз или даже массивный некроз. Если поражение прогрессирует дальше, ретикулярный фиброзный каркас некротической области разрушается, мезенхимальные клетки (например, звездчатые клетки) пролиферируют, фиброзные перегородки расширяются и в конечном итоге образуются псевдобульбы, что приводит к циррозу. Важно подчеркнуть, что интерфазный гепатит является характерным, а не специфическим для диагноза АИЗ, поскольку он также присутствует при других хронических заболеваниях печени, таких как вирусный или вызванный лекарствами хронический гепатит, и даже холестатическая болезнь печени ПБЦ (2). Поэтому для постановки диагноза АИЗ требуется сочетание клинической информации.
(2) Преобладает лимфоплазмацитарная инфильтрация: воспалительные клетки, инфильтрирующие портальную и перипортальную области, представлены в основном лимфоцитами и плазматическими клетками. Плазматические клетки находятся преимущественно в гиларной области, но иногда могут быть обнаружены и в дольках. Однако почти у трети пациентов с подтвержденным АИЗ может наблюдаться недостаток или даже отсутствие плазматических клеток (3). Следует отметить, что агрегаты плазматических клеток, ограниченные пограничной пластинкой, часто указывают на АИЗ, а не на вирусный гепатит (4). интерфейсный гепатит. Плазматические клетки, содержащие IgG4-положительные клетки, наблюдаются в ткани печени в сочетании с аутоиммунным панкреатитом, но это не характерно для АИЗ (6).
3) образование печеночной розетки: псевдогландулярная структура, образованная 2-3 водянистыми дегенерированными гепатоцитами с расширенными капиллярными желчными протоками в центре, названная так из-за сходства с венком из роз.
(4) Феномен проникновения: т.е. гистологическое проявление проникновения лимфоцитов в гепатоциты, наблюдаемое в основном при активном интерферите, является еще одним типичным проявлением АИЗ (7).
Кроме того, наблюдаются неспецифические гистологические проявления, такие как гидропическая дегенерация гепатоцитов, вздутие, эозинофильный некроз и апоптотические пузырьки.
2. редкие гистологические проявления АИГ
(1) Центральный дольковый некроз
Некроз в центральной доле печени (зона III) чаще всего наблюдается при лекарственном или вирусном гепатите. Недавние исследования показали, что центральный лобулярный некроз присутствует в 17,5% биопсий печени при АИЗ, что позволяет предположить, что он может быть проявлением острой фазы АИЗ и может быть использован для ранней диагностики АИЗ (8). Он может возникать самостоятельно или в сочетании с интерфасциальным гепатитом. Пациенты с АИЗ, у которых наблюдается данная патология, характеризуются высоким уровнем билирубина, высокой гистологической активностью (8) и высокой частотой рецидивов (9).
2) Наличие многоядерных или мегануклеарных гепатоцитов
Многоядерные или мегануклеарные гепатоциты могут быть признаком АИЗ; однако они также встречаются при лекарственном или вирусном гепатите, особенно в ассоциации с парамиксовирусом (10), поэтому необходимо исключить другие причины, прежде чем считать, что они указывают на аутоиммунную патологию. Также было высказано предположение, что многоядерный гигантоклеточный гепатит может быть подтипом АИЗ, который является более тяжелым и склонным к прогрессированию до цирроза (11).
3) Повреждение желчных протоков
При АИЗ повреждение желчных протоков встречается редко, но все же присутствует. Исследования показали, что повреждение желчных протоков наблюдается в 12% биопсий печени при АИГ (12), что означает, что наличие повреждения желчных протоков само по себе не может полностью исключить АИГ.
3. Различные системы баллов
В 1993 году Международная группа по аутоиммунному гепатиту (IAIHG) разработала описательные диагностические критерии и систему баллов для аутоиммунного гепатита (13), которая была обновлена в 1999 году (14). точность 89,9% (14). Основные компоненты включают 7 баллов за клинические признаки, 14 баллов за лабораторные тесты, 5 баллов за гистопатологию, >1 5 баллов требуется для определенного диагноза и 10-15 баллов для вероятного диагноза. Гистология печени указана следующим образом: интерфазный гепатит +3, лимфоплазматическая инфильтрация в портальной области и дольках +1, гепатоциты с розеолезными узлоподобными изменениями +1, без таких проявлений -5, изменения желчных протоков -3, другие атипичные изменения -3.
Хотя приведенная выше система баллов обладает хорошей чувствительностью и специфичностью для диагностики АИЗ, она слишком сложна для полноценного применения в клинической практике. 2008 г. Hennes и др. предложили упрощенные диагностические критерии для АИЗ с первоначальной целью разработки системы баллов, более подходящей для повседневной клинической работы, что отличает ее от системы баллов для диагностики А1Н, которая в основном используется для научных исследований (7). Общая сумма диагностических критериев составляет 8 баллов, при этом для подтверждения диагноза требуется оценка больше или равная 7. Балльная система классифицирует гистологические изменения в печени на три категории: типичные, соответствующие и атипичные. «Типичная» картина АИЗ включает интерфазный гепатит, лимфоплазмацитарную инфильтрацию в портальной области/локусах, гепатоцеллюлярные «розеткообразные» изменения и пенетрацию, при наличии всех трех признаков начисляется два балла. АИГ» означает наличие лимфоцитарного инфильтрата при хроническом гепатите, но без трех признаков типичного АИГ, оценивается в 1 балл; «атипичный» оценивается в 0 баллов при наличии гистологических данных, подтверждающих альтернативный диагноз. Напротив, в предыдущей балльной системе баллы вычитались за наличие стеатоза, отложений железа или изменений желчных протоков в гистологии печени, тогда как в упрощенной системе вычетов не было, а максимальный балл составлял 2. Доля гистологии печени в новой системе баллов была увеличена по сравнению с предыдущей системой. Недавно Ma Xiong и др. подтвердили упрощенные диагностические критерии АИЗ на китайском языке, предположив, что новые упрощенные критерии имеют лучшую чувствительность и специфичность, чем предыдущие, и подчеркнув, что биопсия печени необходима для диагностики АИЗ с использованием упрощенных критериев (15).
4. патологоанатомические и клинические: важно провести гистологическое исследование печени перед прекращением иммуносупрессивной терапии у пациентов с АИГ. Гистологический регресс воспаления в печени часто наступает позже, чем биохимический, поэтому биопсию печени также следует рассмотреть перед прекращением приема препарата у пациентов с нормальной биохимией (16). Гистологический некроз воспаления внутри долек и ремиссия или исчезновение интерфазного гепатита могут быть определены как ремиссия заболевания, а прекращение приема иммуносупрессивных препаратов при наличии интерфазного гепатита с плазматическими клетками может привести к рецидиву заболевания (17). Гистологические проявления рецидива АИЗ схожи с проявлениями АИЗ до лечения.
5. Дифференциальный диагноз.
Острые эпизоды АИЗ с интралобулярным воспалением в качестве основного проявления необходимо дифференцировать от острого вирусного гепатита и лекарственно-индуцированного поражения печени. Помимо распространенных HAV, HBV и HCV, системные вирусные инфекции, такие как инфекция Эпштейна-Барр, также могут сопровождаться гистологическими проявлениями, похожими на АИЗ. Недавнее углубленное исследование Suzuki A et al (18) предполагает, что гистологические различия между этими двумя заболеваниями все еще существуют. Они рандомизировали биопсии печени из 35 случаев клинически определенного диагноза ДИЛИ (19 гепатоцеллюлярных; 16 билиарных или смешанных) и 28 случаев АИЗ к четырем патологоанатомам печени двойным слепым методом. Баллы были основаны на оценке по шкале Исхака, типе воспалительных клеток в портальной области и дольках, наличии пенетрации, розеток и холестаза. Результаты показали, что в обоих случаях присутствовал интерфейсный гепатит, очаговый некроз и воспаление в гиларной области, но они были более тяжелыми при АИГ, чем при ДИЛИ. Гистологические проявления, характерные для АИГ, включали инфильтрацию плазматических клеток, розетки и пенетрацию, тогда как инфильтрация нейтрофилов в конфлюентной области и внутрипеченочный холестаз были более распространены при ДИЛИ. кроме того, в исследовании было семь случаев иммуноопосредованной ДИЛИ, которая не имела значительных фиброз. Однако к этому также относятся скептически (19). Причинами этого являются низкий процент совпадения мнений четырех патологов (46%), низкая доля пациентов с DILI, которые сами делали биопсию печени, и тот факт, что острая фаза к моменту биопсии уже прошла, что привело к плохому пониманию гистологических особенностей патологами. Например, инфильтрация эозинофилами обычно наблюдается при ДИЛИ, тогда как в работе Suzuki A (18) было высказано предположение, что инфильтрация эозинофилами не может быть использована для дифференциации АИГ от ДИЛИ.
АИЗ, протекающий как хроническое поражение печени, часто необходимо дифференцировать от хронического вирусного гепатита и других аутоиммунных заболеваний печени (например, ПБЦ и ПСК). В целом, сывороточные вирусологические маркеры могут идентифицировать пациентов с вирусным гепатитом, а гистологически начальный нелеченый АИГ более воспален, чем ВГС, внутри долек и на границе раздела. Важно отметить, что некоторые виды ВГВ и в меньшей степени ВГС можно увидеть в виде плазматических клеток и легко спутать с АИЗ. Болезнь Вильсона также может проявляться как хроническое поражение печени, но чаще встречается у молодых людей, и дифференцировать ее помогают 24h-мочевая медь, цианид меди и отложения меди в тканях печени. Дифференциация между АИГ и типичными ПБЦ и ПСК не представляет сложности. При некоторых ПБЦ могут наблюдаться плазматические клетки в области ушной раковины, а также интерфасциальный гепатит, но обильный холангит и агенезия желчных протоков обычно не встречаются при АИГ. Фибро-окклюзивные желчные протоки наблюдаются при некоторых ПСК, и холангиография полезна в дифференциальной диагностике.
АИГ часто ассоциируется с другими заболеваниями, такими как неалкогольный стеатогепатит, который часто проявляется жировой патологией печени, такой как макровезикулярный преобладающий стеатоз, гепатоцеллюлярный отек и фиброз зоны 3 в сочетании с интерфазным гепатитом. Поскольку при стеатогепатите также может наблюдаться воспалительная клеточная инфильтрация в портальной зоне, необходимо сочетание других клинических показателей (например, повышенный уровень IgG в сыворотке крови, положительные аутоантитела), прежде чем можно будет поставить диагноз стеатогепатита в сочетании с АИГ.
6. АИГ и трансплантация печени
Примерно у 1/3 взрослых пациентов с АИЗ после трансплантации печени заболевание развивается вновь, причем у детей это происходит чаще (20). У некоторых пациентов, у которых до трансплантации не был диагностирован АИЗ, после трансплантации развивается гистология АИЗ с преобладанием плазмоклеточного инфильтрата, что называют «де-новым» АИЗ. Этиология заболевания остается неизвестной. Как рецидив АИЗ после трансплантации, так и вновь возникший АИЗ необходимо гистологически дифференцировать от хронического отторжения трансплантата. В целом, большее разнообразие воспалительных клеток в хиларной области и холангит явно указывают на отторжение трансплантата, тогда как преимущественно лимфоцитарно-плазмоклеточный инфильтрат в хиларной области и наличие розеток в дольках часто указывают на рецидив АИЗ или де-ново АИЗ (21).