Отделение гастроэнтерологии, больница Рэньцзи, медицинский факультет Шанхайского университета Цзяотун, Шанхайский институт пищеварительных заболеваний 200001, Китай
Аутоиммунные заболевания печени (АЗП) представляют собой группу аномальных аутоиммунных повреждений гепатобилиарной системы, которые можно кратко разделить на те, которые имеют преимущественно гепатитный фенотип (аутоиммунный гепатит (АИГ)), и те, которые имеют преимущественно билиарный фенотип (первичный билиарный цирроз (ПБЦ)) на основании их клинических проявлений, биохимических, иммунологических, визуализационных и гистопатологических особенностей. Основными видами гепатита являются аутоиммунный гепатит (АИГ) и поражение желчевыводящих путей и холестаз (первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ). Существуют также синдромы перекрытия между любыми из этих трех заболеваний, в основном это синдром перекрытия АИГ-ПБК. Все эти заболевания могут проявляться в виде тяжелых поражений печени и прогрессировать до цирроза. Ма Сюн, отделение гастроэнтерологии, Шанхайская больница Ренджи
I. Диагностика аутоиммунных заболеваний печени
На ранних стадиях заболевания клинические симптомы аутоиммунного заболевания печени не очевидны. Диагноз основывается на биохимических, иммунологических, визуализационных и гистопатологических признаках и исключении других возможных причин.
АИЗ чаще встречается у женщин, причем предпочтение отдается детям и взрослым среднего и пожилого возраста в Европе и США, а также женщинам среднего и пожилого возраста в Китае. Клиническими признаками АИЗ являются гипергаммаглобулинемия, сывороточные аутоантитела и ответ на иммуносупрессивную терапию; специфических симптомов или признаков АИЗ нет, часто присутствуют такие симптомы, как усталость, потеря аппетита, тошнота, боль в животе, зуд и боль в мелких суставах. Физикальное обследование часто не вызывает никаких замечаний, но могут также присутствовать гепатомегалия, спленомегалия, желтуха, признаки и симптомы хронического гепатита. Пациенты с АИЗ часто имеют другие внепеченочные аутоиммунные заболевания, такие как тиреоидит, язвенный колит, сахарный диабет I типа, ревматоидный артрит и целиакия.
АИЗ подразделяется на два серологических подтипа на основании профиля аутоантител в сыворотке крови [2]. АИЗ I типа является наиболее распространенным и составляет от 60% до 80% всех случаев АИЗ. АИЗ II типа встречается преимущественно у детей и характеризуется наличием положительных антител против микросомальных антител печени и почек I типа (LKM-1) или антител против цитоплазматических антител гепатоцитов I типа (LC-1).
Характерным гистологическим изменением при АИГ является интерфазный гепатит с инфильтрацией плотными лимфоплазматическими лимфоцитами с преобладанием лимфоплазмы в зоне конфлюэнции и вокруг нее или рядом с интерфейсом и некрозом гепатоцеллюлярных обломков. Также наблюдается присутствие эозинофилов. Повреждение портальной системы часто не затрагивает билиарную систему. Фиброз печени присутствует на протяжении всего течения АИЗ, но прогрессирует медленнее. Иногда наблюдается центральное лобулярное гепатоцеллюлярное повреждение и воспаление.
Повышенный уровень сывороточных трансаминаз, интерфазный гепатит с или без лобулярного гепатита или мостовидного некроза центрально-конфлюэнсной зоны и наличие аутоантител (ANA, SMA, LKM-1 и SLA и т.д.) являются основными диагностическими критериями АИЗ [3]. Однако их недостаточно, чтобы исключить другие причины заболевания печени, такие как лекарственный гепатит и вирусные инфекции, поскольку при этих заболеваниях также могут вырабатываться соответствующие аутоантитела. Кроме того, если АИЗ сочетается с хроническим гепатитом С, патологические гистологические изменения при каждом из этих двух заболеваний могут стать атипичными, поэтому дифференциальный диагноз необходимо проводить в сочетании с данными анамнеза, результатами биохимических и вирусологических тестов. Поэтому диагноз окончательного АИГ должен исключать эти состояния. Международная группа по аутоиммунным гепатитам разработала систему баллов, основанную на ряде признаков, но она не очень практична в клинической работе и нуждается в дальнейшем пересмотре и упрощении [4]. Недавно Hennes et al. предложили упрощенные диагностические критерии АИЗ (табл. 1), первоначальной целью которых была разработка системы баллов, более подходящей для повседневной клинической работы и тем самым отличающейся от прежней системы баллов диагностики АИЗ, которая использовалась в основном для исследований [5]. Позитивность ANA или SMA ≥ 1:40 и уровни IgG выше верхней границы нормы оцениваются в 1 балл; позитивность ANA или SMA ≥ 1:80, или LKM-1 ≥ 1:40, или позитивность SLA/LP и уровни IgG выше верхней границы нормы в 1,1 раза — в 2 балла. За каждую из них начисляется два балла. Важно отметить, что за одновременное присутствие нескольких аутоантител начисляется максимум 2 балла, что в сумме составляет 8 баллов по упрощенной системе диагностических баллов. Общий балл ≥6 рассматривается исследователями как «вероятный» АИГ, а балл ≥7 — как «подтвержденный» АИГ.
Таблица 1 Упрощенные диагностические критерии аутоиммунного гепатита
Переменная
Критерии
Оценка
Ремарка
ANA или SMA
³1: 40
1 знак
ANA или SMA
или LKM-1
или SLA
³1: 80
³1:40
Позитив
2 балла*
До 2 оценок за несколько одновременных случаев.
IgG
> верхней границы нормы
>1,10 раз выше верхней границы нормы
1 знак
2 балла
Гистология печени
Соответствует АИГ
Типичная презентация АИГ
1 знак
2 балла
Интерстициальный гепатит, лимфоплазмоцитарная инфильтрация в зоне конфлюэнции и дольках, а также гепатоцеллюлярные розетковидные узелки считаются характерными для АИЗ гистологическими изменениями, а наличие всех трех признаков вместе является типичным для АИЗ
Исключить вирусный гепатит
Да
2 балла
³ 6 баллов: возможен AIH
³ 7 баллов: подтвержденный АИГ
ПБЦ — это хронический несахарный гранулематозный холангит, поражающий преимущественно внутрипеченочные желчные протоки среднего размера, особенно внутрипеченочные междольковые желчные протоки. ПБЦ чаще встречается у женщин (более 90%), средний возраст начала заболевания — 50 лет. Типичными симптомами ПБЦ являются усталость и зуд. Такие признаки, как почесывание кожи, желтуха и увеличение печени и селезенки, являются специфическими, но более распространенными. Другие симптомы — боль в правой верхней части живота и анорексия. Зуд может появиться в любое время в течение болезни и иногда проходит по мере прогрессирования заболевания. Другие клинические проявления ПБК включают пигментацию кожи и макулярные опухоли. У пациентов с запущенной формой заболевания могут наблюдаться такие осложнения цирроза, как асцит, кровотечение из разорвавшихся варикозно-расширенных вен пищевода и печеночная энцефалопатия. Стеаторея часто возникает из-за недостатка желчных солей в просвете кишечника. Стеаторея также может быть связана с дефицитом ферментов поджелудочной железы или целиакией, которая иногда сопровождает пациентов с ПБЦ. Спонтанные переломы могут возникать у пациентов с тяжелым остеопорозом вследствие
Положительные антимитохондриальные антитела (АМА) являются серологическим признаком ПБЦ, наблюдаются у 90-95% пациентов и могут предшествовать появлению клинических симптомов и нарушений функции печени на несколько лет. Биохимические анализы сыворотки крови показывают холестатические изменения, а сывороточная щелочная фосфатаза (ЩФ) с повышением g-глутамилтранспептидазы (g-ГТ) (в 3-5 раз) является наиболее распространенным биохимическим отклонением при ПБЦ. АСТ и АЛТ повышены незначительно, значительное повышение встречается редко. Гистопатология показывает воспаление в зоне конфлюэнции с лимфоцитами, окружающими поврежденный желчный проток и проникающими в мембрану основания желчного протока и между эпителиальными клетками желчного протока, которые вакуолизированы и дегенерированы. Поврежденный желчный проток окружен гранулемами, состоящими из эпителиоидных гистиоцитов и многоядерных гигантских клеток. Гранулемы характеризуются наличием многочисленных пенистых клеток в цитоплазме гистиоцитов, поэтому их также называют липидными (желтыми опухолевидными) гранулемами. Поражение увеличивает конфлюентную зону и распространяет лимфоциты в дольки печени в виде обломочного некроза. Этот фрагментированный некроз, содержащий пролиферирующие желчные протоки и гранулемы вследствие разрушения лимфоцитами мембраны основания желчных протоков, называется холестатическим фрагментированным некрозом и отличается от лимфоцитарного фрагментированного некроза при аутоиммунном гепатите. Наличие холестатических изменений функции печени, титров антимитохондриальных антител (АМА) и/или АМА-М2 более 1:40 и соответствующих гистопатологических признаков делает диагноз ПБЦ «окончательным», в то время как наличие любых двух из них является «вероятным» диагнозом. «Уровень IgM может быть повышен у 95% пациентов с ПБК, хотя у небольшого числа пациентов он может быть и нормальным [6].
В отличие от АИГ и ПБЦ, ПБЦ в основном поражает мужчин, и у 70% (40-98%) пациентов имеются воспалительные заболевания кишечника. ПБЦ может привести к разрушению внутрипеченочных и внепеченочных протоков, вызывая холестаз, фиброз печени и цирроз. Риск развития рака желчных протоков повышается на всех стадиях заболевания. Аутоантитело, наиболее ассоциированное с ПСЦ, — pANCA, которое присутствует более чем в 85% случаев ПСЦ, но также может присутствовать более чем у 5% пациентов с ПБЦ и у большинства пациентов с АИГ. Диагноз ПСЦ основывается главным образом на уникальных изменениях визуализации желчных протоков, показывающих вовлечение внутри- и внепеченочных желчных протоков. Однако визуализация не позволяет отличить первичный холангит от вторичного склерозирующего холангита. Кроме того, в 5% случаев ПСХ поражаются только мелкие внутрипеченочные желчные протоки. Фиброзный окклюзионный холангит является гистологической особенностью ПСХ. Однако данные гепатэктомии свидетельствуют о том, что поражение в основном ограничивается желчными протоками умеренного размера и часто отсутствует в пункционных образцах биопсии печени [7].
Восемнадцать процентов пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени имеют особенности, отличающиеся от типичных синдромов АИГ, ПБЦ и ПСК. Чаще всего сообщается о перекрывающихся синдромах ПБЦ-АИГ и ПБЦ-ПСК. В настоящее время считается, что существует три возможных состояния синдрома наложения аутоиммунных заболеваний печени, а именно: сосуществование обоих заболеваний; наличие одного основного заболевания с некоторыми признаками другого; и последовательное развитие обоих заболеваний с изменениями в диагностике и лечении. На сегодняшний день нет согласия относительно критериев определения синдрома перекрытия и вариантных синдромов.
II. Лечение аутоиммунных заболеваний печени
Отсутствие идеальных животных моделей для аутоиммунных заболеваний печени сильно затрудняет поиск лекарственной терапии. Большинство препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний печени разработаны на основе исследований на людях, и прогресс в этой области идет медленно [8]. Недавняя разработка новых иммуносупрессивных агентов в области трансплантации органов открывает большие перспективы для лечения АИЗ, а исследования метаболических ядерных рецепторов (например, FXR, PPARs, LXR, PXR и т.д.) приведут к созданию новых препаратов для лечения холестатической болезни печени.
Показания для лечения АИЗ включают: (i) уровень трансаминаз в сыворотке крови в 10 раз выше верхней границы нормы; (ii) уровень трансаминаз в сыворотке крови в 5 раз выше верхней границы нормы вместе с уровнем гаммаглобулина в сыворотке крови по крайней мере в 2 раза выше верхней границы нормы; (iii) гистология печени показывает мостовидный некроз или мультилобулярный некроз; (iv) пациенты, не соответствующие трем вышеуказанным критериям, должны лечиться индивидуально в соответствии с клиническим заключением. ⑤ Пациенты с интерфейсным гепатитом и отсутствием мостовидного некроза или мультилобулярного некроза на гистологическом исследовании не требуют лечения. (6) Пациентов с симптоматическим АИЗ также необходимо рассматривать на предмет проведения иммуносупрессивной терапии в сочетании с биохимическими и гистологическими характеристиками. Выбор препарата и его дозы должен быть индивидуальным в зависимости от клинических симптомов, степени повышения сывороточных трансаминаз и сывороточного гаммаглобулина/IgG, тяжести и активности заболевания, определяемой по результатам гистологического исследования, а также возможных побочных эффектов препарата [9].
Согласно рекомендациям AASLD, азатиоприн обычно можно добавлять вместе с преднизоном (LON), снижая дозу первого для уменьшения его побочных эффектов. В качестве начального лечения АИЗ обычно используется комбинированная схема (преднизолон 30 мг/день и азатиоприн 50 мг/день). Адекватные дозы преднизолона (0,5-1,0 мг/кг) в одиночку также могут улучшить клинические симптомы, лабораторные и гистологические параметры, что приводит к ремиссии АИЗ. Эффективность двух схем лечения одинакова. Конечно, учитывая необходимость длительного, а в некоторых случаях пожизненного лечения, комбинация с азатиоприном представляется более разумной. «Ремиссия» определяется как разрешение симптомов, возвращение к нормальным уровням сывороточных трансаминаз, билирубина и сывороточного гаммаглобулина/IgG, а также улучшение гистологии печени (возвращение к норме или только слабый запущенный гепатит). Следует отметить, что нормальный уровень аминотрансфераз в сыворотке крови не обязательно означает, что гистология печени пришла в норму. Необходимо тщательно следить за токсическим действием преднизолона и азатиоприна, особенно за миелосупрессивным действием последнего, которое необходимо срочно устранить. В последнее время будесонид и мотилмикронел (ММФ) привлекают все большее клиническое внимание в качестве альтернативных методов лечения преднизолону и азатиоприну соответственно. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что сравнение будесонида с преднизолоном, ММФ и азатиоприном имеет сходную эффективность при АИЗ, но будесонид и ММФ позволяют избежать побочных эффектов соответствующих препаратов и могут использоваться в качестве альтернативной терапии для пациентов с непереносимостью [8]. Отмена кортикостероидов — это длительный постепенный процесс. Более высокие дозы преднизона могут быть снижены на 5-10 мг каждые 1-2 недели. Дозы до 15 мг/день могут быть снижены на 2,5 мг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы. Для пациентов, получающих комбинированную терапию, также возможно поддерживающее лечение только азатиоприном, при этом преднизон можно снижать на 2,5 мг в месяц до его полной отмены. Рекомендуется, чтобы поддерживающая терапия продолжалась не менее 6 месяцев после улучшения печеночной гистологии, общая продолжительность терапии должна составлять не менее 2 лет[9].
Иммуносупрессивная терапия не имеет значительной эффективности в лечении ПБК или ПСК. Кроме того, глюкокортикоиды усугубляют остеопороз у пациентов при лечении холестатического заболевания печени. Было показано, что УДКА (13-15 мг/кг массы тела) значительно улучшает печеночные биохимические показатели у пациентов с ПБЦ и оказывает существенное влияние на долгосрочную выживаемость пациентов с ПБЦ, что делает его препаратом выбора для лечения ПБЦ и единственным препаратом, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Эффективность УДХК в лечении РПЖ, особенно его влияние на долгосрочную выживаемость, является спорным. Могут ли высокие дозы (20 мг/кг массы тела или даже выше) УДХК, которые хорошо переносятся пациентами с холестазом, еще больше повысить эффективность лечения ПБК и ПСК, требует проведения многоцентрового проспективного контролируемого исследования [7].
Лечение осложнений холестаза (например, зуда, остеопороза и дефицита жирорастворимых витаминов) также должно быть приоритетным, поскольку оно может улучшить качество жизни и даже продлить выживание в тех случаях, когда первичное заболевание не может быть эффективно устранено. Ниже приводится описание лечения осложнений холестаза. (1) Зуд: Дисульфирам является препаратом выбора. Рифампицин следует использовать в качестве препарата второй линии у тех, кто не переносит побочные эффекты билиамина или не прошел курс лечения билиамином, однако гепатотоксичность рифампицина ограничивает широкое применение этого препарата. В терпимых случаях можно рассмотреть возможность применения антагонистов опиатов. Неконтролируемый зуд является показанием к трансплантации печени. ② Остеопороз: измерение минеральной плотности костной ткани должно проводиться во время первого диагноза холестатической болезни печени и каждые два года после этого. Сосредоточьтесь на укреплении здоровья, связанного с образом жизни (например, регулярные физические упражнения, отказ от курения), а также на приеме витамина D и кальция. При необходимости порекомендуйте заместительную гормональную терапию, предпочтительно назначаемую кожным путем. Если остеопороз подтвержден, рекомендуется лечение дифосфонатами. (iii) Дефицит жирорастворимых витаминов: пациентам с гипербилирубинемией лучше всего назначать заместительную терапию жирорастворимыми витаминами в водорастворимой форме [6].
При выборе лечения для пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени и перекрывающими их синдромами необходимо учитывать преобладание в заболевании гепатита или холестаза, при этом иммуносупрессивная терапия должна проводиться для пациентов с выраженным гепатитом, а УДХК — для пациентов с преобладанием холестаза, либо сочетать оба метода [10]. Мы считаем, что как иммуносупрессивная терапия, так и терапия УДКА более эффективны на ранних стадиях заболевания. К стадии цирроза не только эффективность становится менее выраженной, но и побочные эффекты глюкокортикоидов значительно ухудшаются. Поэтому ранняя диагностика и лечение аутоиммунного заболевания печени является для нас важным вопросом.
Ссылки.
1. Krawitt EL. Аутоиммунный гепатит. N Engl J Med, 2006;354:54-66.
2. Dalekos GN, Zachou K, Liaskos C, et al. Autoantibodies and defined target autoantigens in autoimmune hepatitis: an ovew[J].Eur J Intern Med 2002; Eur J Intern Med 2002; 13131:293-303
3. Czaja AJ, Manns MP, McFarlane IG, Hoofnagle JH. Аутоиммунный гепатит: исследовательские и клинические проблемы. Гепатология 2000;31:1194-200.
4. Czaja AJ, Freese DK. Диагностика и лечение аутоиммунного гепатита. Гепатология 2002;36:479-497.
5. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos G, Krawitt EL, et al. Упрощенные критерии для диагностики аутоиммунного гепатита. HEPATOLOGY 2008;48 ГЕПАТОЛОГИЯ 2008;48 : 169-176.
6. Heathcote EJ. Лечение первичного билиарного цирроза. Гепатология 2000; 31: 1005-1013.
7. LaRusso NF, Shneider BL, Black D, et al. Primary sclerosing cholangitis: summary of a workshop. Hepatology 2006; 44: 746-764.
8. Czaja AJ. Стратегии лечения аутоиммунного гепатита. Clin Liver Dis 2002, 6:799C824.
9. Ишибаши Х, Комори А, Шимода С, и Гершвин М.Е. Руководство по терапии аутоиммунных заболеваний печени. Semin Liver Dis 2007;27:214-226.
10. Beuers U, Rust C. Overlap syndromes. Semin in Liver Dis 2005;3:311-320.