Аутоиммунные заболевания — это группа ревматических иммунных заболеваний, основной причиной которых является поражение печени. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ). В последние годы аутоиммунные заболевания печени были изучены в стране и за рубежом как с точки зрения этиологии, патогенеза, так и диагностики и лечения, и некоторые из последних достижений описаны ниже.
Раздел I. Прогресс в исследованиях аутоиммунного гепатита.
АИГ был подробно описан в 1950-х годах и с тех пор носил различные названия, такие как «гепатит неизвестного происхождения» и «волчаночный гепатит», но прогресс в его изучении был незначительным, а поскольку в последнее десятилетие проводится все больше и больше исследований, считается, что только «АИГ — это хронический гепатит неизвестной этиологии, который может возникнуть в любом возрасте у детей и взрослых, часто с непрерывным прогрессированием или флуктуирующими изменениями заболевания. Существует три различных подтипа АИЗ, в зависимости от типа антител в сыворотке крови. Если болезнь не лечить, она может перейти в цирроз или даже рак печени. Лечение в основном проводится глюкокортикоидами отдельно или в сочетании с азатиоприном. В последние годы международные исследования по АИЗ ведутся очень активно. С ростом осведомленности об АИЗ выяснилось, что это заболевание не редкость в Китае, но многие клиницисты не имеют достаточных знаний о нем, в результате чего многие пациенты с АИЗ остаются без своевременной диагностики и лечения.
I. Эпидемиология.
АИЗ в основном наблюдается у женщин и может развиться в любом возрасте. Заболеваемость АИЗ в Западной Европе и Северной Америке составляет 0,1-1,2/100 000; ежегодная заболеваемость у жителей Северной Европы составляет 1,9/100 000, а распространенность — около 16,9/100 000; самая высокая распространенность — 42,9/100 000 в американской популяции алагас; самая низкая — 42,9/100 000 в японской популяции. Самая низкая распространенность — 0,08-0,15/100 000 — наблюдается у японцев; во всем мире, поскольку вирусные гепатиты, такие как HCV и HBV, встречаются чаще, АИЗ может быть пропущен из-за наличия сочетанного хронического гепатита B и C. Поэтому, по оценкам, его фактическая распространенность выше, чем зарегистрированная, и точные данные о распространенности и распространенности АИЗ в Китае пока неизвестны.
II. Патогенез.
1. генетическая предрасположенность.
Этиология АИЗ до сих пор неясна. Генетические факторы связаны с возникновением АИЗ, и исследования генетической предрасположенности к нему в основном сосредоточены на изучении гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), который является компонентом системы генов гистосовместимости (MHC) и расположен на ломаном плече хромосомы 6. Недавние исследования показали, что АИЗ I типа имеет сильную генетическую предрасположенность и сильно связан с серотипом HLA-DR3, особенно у кавказцев. большинство HLA-DR3-негативных АИЗ I типа связаны с HLA-DR4. АИЗ I типа, связанный с HLA-DR3, имеет раннее начало, чаще встречается у детей женского пола или молодых женщин и протекает более тяжело; АИЗ I типа, связанный с HLA-DR4, чаще встречается у взрослых и протекает относительно мягко, с внепеченочными проявлениями и хорошим ответом на терапию кортизолом. АИЗ I типа, связанный с HLA-DR3, встречается в Японии редко, чаще он связан с HLA-DR4.
Высокая частота гаплогрупп HLA-DRB1*0301, DRB3*0101, DQAl*0501, DQB1*0201 связана с АИЗ I типа, в популяциях Южной Америки с аллелями HLA-DRB1*1301, а в Японии с DRB1*0405 и DQB1*0401, а у детей с АИЗ I типа с HLA-… DRB1*03 и аллели HLA-DRB1*13. RB1*1501 является протективным геном для европеоидных популяций, представляя собой изолейцин и аланин в DRb и 67 и 71, соответственно, заменяющие лейцин и лизин в DRB1*0301, тем самым изменяя характер связывания антигена. У чернокожих пациентов с АИЗ агрессивное начало заболевания, они менее эффективны и имеют худший прогноз по сравнению с нечернокожими пациентами с АИЗ на обычную иммуносупрессию.
DRB1*0301 или (и) DRB1*0401 также оказывают значительное влияние на клиническую картину АИЗ. По сравнению с DRB1*0401-позитивными пациентами, DRB1*0301-позитивные пациенты часто моложе и менее отзывчивы на гормональную терапию, поддерживают ремиссию в течение более короткого периода времени, более склонны к рецидивам и смерти от печеночной недостаточности. В отличие от них, DRB1*0401 положительные пациенты — это, как правило, пожилые женщины, часто с другими аутоиммунными заболеваниями, и они легко поддерживают ремиссию с помощью гормональной терапии.
Генетический ген предрасположенности к АИЗ II типа не определен, но есть сообщения о возможной ассоциации с HLA-DRB1, HLA-DQB. HLA-DR2 является защитным у североевропейцев, а HLA-DRB1*1302 — у аргентинцев.
Было показано, что генетическая предрасположенность к АИЗ также связана с полиморфизмами гена фактора некроза опухоли (TNF), который расположен в области 3 класса гена MHC. Считается, что полиморфизмы в локусе 308 гена TNF-α связаны с АИЗ I типа у североамериканцев и европейцев, однако у японцев и бразильцев такой связи не обнаружено. Недавно сообщалось, что полиморфизмы в гене Fas также связаны с предрасположенностью к АИЗ, но также сообщалось и обратное, предполагая, что они не связаны с предрасположенностью к АИЗ, но связаны с более ранним началом цирроза при АИЗ.
2. факторы окружающей среды.
Молекулярная мимикрия предполагает, что пептиды некоторых вирусов могут образовывать перекрестный иммунный ответ с антигенами гепатоцитов, но найти окончательные доказательства наличия этих вирусов очень сложно, в основном из-за «эффекта запаздывания» иммунитета, т.е. перекрестный иммунный ответ проявляется только спустя долгое время после заражения вирусом, что затрудняет поиск дальнейших доказательств заражения вирусом. Наиболее распространенными вирусами, которые считаются вовлеченными в процесс, являются вирус кори, вирус гепатита, цитомегаловирус и EBV, при этом наибольшее количество доказательств связано с вирусами гепатита, такими как HCV и HAV.
Некоторые лекарства, такие как метилдопа, фурантоин, диклофенак, интерферон, миномицин и авастатин, могут вызывать АИЗ. Некоторые китайские травяные ингредиенты, такие как Da Chai Hu Tang, считаются связанными с развитием АИЗ.
3. антигены-аутомишени.
Антигены-мишени являются основным звеном в запуске аутоиммунной каскадной реакции. Как клетки CTL, так и иммуноглобулины должны связываться с антигенами-мишенями, чтобы произошло иммунное повреждение. В настоящее время считается, что рецептор гликопротеина сиаловой кислоты, уникальный для поверхности гепатоцитов пациентов с АИЗ, может быть специфическим антигеном-мишенью, и иммуногистохимия показала, что он высоко экспрессируется в перипортальных гепатоцитах. Специфическим антигеном-мишенью для АИЗ II типа в основном считается CYP2D6. Недавно сообщалось, что иммунный ответ CD8 Т-клеток против мишени CYP2D6 (245-254) может быть способом иммунного ответа при АИЗ II типа.
4. Механизмы потери иммунитета в гепатоцитах.
Механизм иммунопатологического повреждения при АИЗ включает два основных аспекта: (1) клеточно-опосредованная цитотоксичность: CD4+ Т-клетки активируются и дифференцируются в цитотоксические Т-лимфоциты, которые непосредственно разрушают гепатоциты путем высвобождения лимфокинов или непосредственно лизируют гепатоциты с помощью перфорина. Было продемонстрировано присутствие антиген-сенсибилизированных болезнеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов в ткани гепатоцитов пациентов с АИЗ. (2) Клеточно-опосредованная, антителозависимая цитотоксичность: совместно с Т-клетками, плазматические клетки АИЗ выделяют и производят большое количество аутоантител против антигенных компонентов гепатоцитов, которые реагируют с белковыми компонентами мембраны гепатоцитов, образуя иммунные комплексы, а естественные клетки-киллеры распознают эти иммунные комплексы через FC-рецепторы, вызывая лизис и разрушение гепатоцитов.
5. Роль регуляторных Т-клеток в патогенезе АИЗ.
CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки (TReg) играют важную роль в поддержании иммунной стабильности. sakaguchi et al. в 1995 году обнаружили, что от 5% до 10% CD4+ Т-клеток в периферической циркуляции неиммунизированных (наивных) мышей экспрессируют поверхностные молекулы CD25 (цепь IL 2α), которые могут быть использованы для поддержания иммунной стабильности. Перенос CD4+ Т-клеток с удаленными CD25+ Т-клетками мышам с дефицитом Т-клеток привел к развитию аутоиммунных заболеваний в различных органах хозяина, таких как аутоиммунный тиреоидит, гастрит, диабет 1 типа и т.д., тогда как совместный перенос CD4+CD25+ Т-клеток вместе с моноположительными CD4 клетками, как было установлено, предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний. Этот процесс позволяет предположить, что CD4+CD25+ Т-клетки являются одним из основных факторов поддержания аутоиммунной толерантности.
Аутоиммунный ответ — это, прежде всего, реакция иммунной системы на собственные антигены. Если эта реакция достигает высокого уровня, она может привести к повреждению собственных тканей и органов и вызвать аутоиммунное заболевание. Иммунологическая теория предполагает, что механизмы, с помощью которых достигается аутоиммунная толерантность, — это клональный клиренс, иммунная некомпетентность и иммунное игнорирование. Все три способа достижения аутоиммунной толерантности являются пассивными. TReg, с другой стороны, достигает толерантности активным способом и играет важную роль в периферической толерантности. Аутоантигены вызывают TReg для подавления аутоинвазивных Т-клеток, тем самым подавляя аутоиммунное заболевание.
Последние исследования показывают, что дисфункция TReg также присутствует при АИЗ, о чем свидетельствует снижение количества CD4+CD25+ Т-клеток и даунрегуляция экспрессии гена FoxP3. Дальнейшие исследования показали, что CD4+CD25+ Т-клетки должны вступать в прямой контакт с CD8+ клетками и выделять IL-4, IL-10 и TGF-1. -Секреция активатора В-клеток (белок семейства фактора некроза опухоли) может быть связана с заболеванием АИЗ, при этом более высокие уровни в сыворотке крови ассоциируются с более высокими уровнями АЛТ, АСТ и ТБил у пациентов. Недавно стало известно, что дисрегуляция иммуномодулирующей молекулы PD-1/PD-L1 может быть связана с возникновением и развитием АИЗ.
III. Клинические проявления.
1. Клинические особенности.
АИЗ может возникнуть в любом возрасте, около 70%-80% пациентов — женщины, с различными вариантами начала заболевания. Симптомы пациентов с АИЗ не характерны для других видов гепатита и включают усталость, сонливость, дискомфорт в области печени, плохой аппетит, тошноту, боли в животе, зуд, артралгию, периодическую лихорадку низких градаций у некоторых пациентов и, у женщин, скудные менструации. У некоторых пациентов может быть желтуха, кожная сыпь, печеночные ладони или паукообразный невус и т.д. Тяжелый гепатит часто ассоциируется с тяжелой желтухой и длительной ПТ. Около 17-48% пациентов с АИЗ имеют другие аутоиммунные заболевания, в основном тиреоидит, синовит, язву двенадцатиперстной кишки, диабет 1 типа, ревматоидный артрит, сухой синдром и воспалительные заболевания кишечника. Первые три из них являются наиболее распространенными.
2. Биохимическое обследование.
Биохимические изменения в основном проявляются в виде повышения сывороточных трансаминаз и билирубина, щелочная фосфатаза и транспептидаза могут быть слабо повышены, повышение гаммаглобулина является обычным явлением, в основном преобладает повышение IgG, повышение IgM не очевидно или слабо повышено, но уровень повышения ниже, чем при ПБЦ, оседание крови может быть слабо повышенным или нормальным, недавно был зарегистрирован случай, когда CA199, показатель реакции на злокачественную опухоль поджелудочной железы, был значительно повышен при АИЗ. В одном из недавних случаев СА199, показатель злокачественности поджелудочной железы, был значительно повышен при АИЗ и пришел в норму после гормональной терапии.
3. Аутоантитела и их подтипы.
В соответствии с различиями в иммунологических показателях сыворотки крови, АИЗ в настоящее время часто клинически классифицируется на три различных подтипа, имеющих свои особенности в клинических проявлениях и реакции на лечение. Основным антигеном-мишенью для SMA является F-актин, и 87% пациентов с АИЗ положительны на SMA отдельно (33%) и в сочетании. Более 70% этих пациентов — женщины моложе 40 лет. Приблизительно у 40% этих пациентов наблюдается острое начало гепатита, а у меньшинства — фульминантная форма. У 25% пациентов может развиться цирроз, что позволяет предположить, что у некоторых АИЗ I типа имеется бессимптомная, прогрессирующая субклиническая фаза.
Антиген-мишень АИГ I типа в тканях печени не определен. Поскольку антитела против сиалогликопротеинового рецептора также часто присутствуют, было выдвинуто предположение, что сиалогликопротеиновый рецептор может быть одним из антигенов аутомишени АИЗ I типа, который расположен на поверхности гепатоцитов, но недавние исследования показали, что антитела против сиалогликопротеинового рецептора присутствуют и при других типах АИЗ, являются специфическими иммунологическими индикаторами для всех АИЗ, и что позитивность этих антител связана с активностью заболевания. Антиактиновые антитела в настоящее время считаются относительно специфическими аутоантителами, и многоцентровое клиническое исследование во Франции выявило высокие титры антиактиновых антител у пациентов с АИЗ, а также повышенные титры у пациентов без АИЗ и нормального контроля, но с более низкими титрами. Однако в последние два года этому антителу уделяется все больше внимания, особенно у пациентов с положительной реакцией на SMA, и считается, что по мере увеличения титра положительной реакции на SMA, увеличивается и частота положительной реакции на антиактиновые антитела. Все пациенты с титром антител к SMA более 1:160 были положительны на антиактиновые антитела, и некоторые сравнивали это антитело (исследованное методом ELISA) с SMA (обнаруженным методом непрямой иммунофлюоресценции). Было установлено, что специфичность и точность этих двух тестов одинаковы, но чувствительность антиактинового антитела была значительно выше, чем у SMA, а сам тест был простым.
АИЗ II типа встречается реже, составляя примерно 20% АИЗ в Европе и 4% АИЗ в США; он характеризуется в основном положительным антителом I к микросомам печени/почек (анти-LKM-1). Этот тип встречается в основном у женщин и детей, но также и у взрослых, на долю которых приходится около 20% случаев. Фульминантные проявления этого типа встречаются чаще и имеют тенденцию к прогрессированию до цирроза. Был идентифицирован только антиген-мишень этого типа, а именно цитохромная монооксигеназа P450IID6 (CYP2D6). Исследования in vitro показали, что анти-LKM-1 антитела могут ингибировать активность этого фермента, а использование P450IID6 в качестве антигена может вызвать развитие животных моделей АИЗ. Еще одно аутоантитело, антитела к цитозолю печени 1 типа (анти-LC1), часто присутствует при АИЗ II типа. Пациенты, положительно реагирующие на анти-LC1, как правило, относительно пожилые и имеют относительно тяжелые поражения. Сывороточные концентрации анти-LC1 часто параллельны уровням аспартатаминотрансферазы и являются чувствительным показателем активности заболевания. 15% пациентов с АИЗ II типа могут также иметь аутоиммунный полигландулярный синдром типа (APS1): ASP1 является преимущественно эктодермальным. Для ASP1 характерны эктодермальная дисплазия, мукокожная инфекция Candida и недостаточность различных эндокринных органов (паращитовидных желез, яичников и надпочечников). Пациенты с APS1 плохо реагируют на гормональную терапию.
Отличительным аутоантителом АИЗ III типа является антирастворимый антиген печени/поджелудочной железы (анти-SLA/LP). Аутоантиген, который он распознает, представляет собой растворимую молекулу белка 50KD в плазме гепатоцитов, вероятно, нуклеопротеиновый комплекс транспортера. Поскольку он настолько похож на обычный АИЗ I типа по иммуногенетическим характеристикам, клиническим особенностям и ответу на иммуносупрессивную терапию, многие ученые выступают за то, чтобы не классифицировать его как особый тип, а только как особый тип АИЗ I типа. Это антитело высокоспецифично для АИЗ, но уровень его позитивности составляет всего около 10-30%. Пациенты с АИГ, положительные на это антитело, часто имеют тяжелые и быстро прогрессирующие поражения печени и более склонны к рецидивам при отмене препарата.
Другие антитела включают перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела, которые в 50-90% случаев положительны при АИЗ I типа и крайне редко при АИЗ II типа, и в основном являются IgG1. При АИЗ титр перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител обычно высок, но не является показателем прогноза. В одном из исследований было обнаружено, что частота положительных антикардиолипиновых антител была значительно выше у пациентов с АИЗ, чем у пациентов с ВГС, ВГВ, неаутоиммунными заболеваниями печени и здоровых контрольных групп, что коррелировало со степенью прогрессирования АИЗ, но не с клиническими характеристиками пациента.
4. Особенности АИГ у детей.
При клиническом анализе 142 кавказских детей общими клиническими симптомами были желтуха (58%), недомогание (57%), плохой аппетит (47%), боли в животе (38%) и бледность (26%). 73% детей имели 1-й тип, 25% — 2-й тип, 52% — острый гепатит, 10% — легкие воспалительные проявления и 38% — цирротические изменения. Доля детей с острым гепатитом составила 52%, с легкими воспалительными проявлениями у 10% и цирротическими изменениями у 38%. Сделан вывод, что нет гендерных различий в заболеваемости АИЗ у детей и что у 90% наблюдается сильная воспалительная реакция или цирроз, который встречается чаще, чем у взрослых.
IV. Патология.
Патологические изменения при АИГ в основном характерны для хронического гепатита, с некоторыми типичными изменениями, но без специфики. Типичные патологические изменения при АИГ проявляются в основном в виде интерфазита, в основном умеренного или тяжелого, в тяжелых случаях может быть лобулярный гепатит, а также мостовидный некроз между конфлюэнсом и конфлюэнсом, и между конфлюэнсом и перегородкой; в лобулярном интерфазите, области лобулярного некроза и области вокруг конфлюэнса имеется большое количество воспалительных клеток, в основном лимфоидных. На дольковом интерфейсе в области долькового некроза можно увидеть гепатоциты, расположенные в виде лепестков роз, часто в зонах сильного воспаления и некроза, что позволяет предположить, что это может быть проявлением постнекрозной регенерации гепатоцитов. проявлением постнекротической регенерации гепатоцитов. Повреждение и гиперплазия желчных протоков встречаются редко, но легкие обратимые изменения желчных протоков могут быть вовлечены в более тяжелое воспаление портальных вен. Фиброз печени часто наблюдается вокруг зоны конфлюэнции и в области печеночных синусоидов в виде легкой или умеренной гиперплазии и реже в виде тяжелых проявлений, хотя при прогрессировании до цирроза наблюдаются фиброзные септы.
V. Диагностика и дифференциальная диагностика.
Специфических клинических или лабораторных показателей для подтверждения диагноза АИЗ не существует. Для постановки диагноза АИЗ требуется сочетание клинических признаков, лабораторных анализов и патологии печени. Международная группа по аутоиммунному гепатиту (IAIHG) пересмотрела диагностические критерии АИГ в 1999 г. Новые диагностические критерии значительно повысили чувствительность и специфичность диагностики АИГ, но они не всегда точны для конкретного случая, особенно у детей. Диагностика АИЗ у детей несколько отличается от таковой у взрослых. Поскольку у детей уровень аутоантител ниже, чем у взрослых, положительный результат на аутоантитела любого уровня, наряду с другими необходимыми условиями, является достаточным для диагностики АИЗ, но важно подчеркнуть, что сами по себе аутоантитела, независимо от уровня, не могут быть единственным условием для диагностики АИЗ ни у взрослых, ни у детей.
При диагностике АИЗ необходимо сначала исключить поражения, вызванные вирусными инфекциями печени, в основном вирусными инфекциями гепатита А, В, С, D или Е; повреждения печени, вызванные EBV, вирусом простого герпеса, цитомегаловирусом и инфекциями вируса опоясывающего герпеса; а также заболевания печени, связанные с приемом лекарств, алкогольное поражение печени и т.д. Также должен быть связан с первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом, болезнью Вильсона, пигментными заболеваниями и синдромом дефицита альфа-антитрипсина.
VI. Перекрывающиеся синдромы.
Перекрывающиеся синдромы аутоиммунных заболеваний печени — это синдромы, при которых у пациента одновременно или в течение болезни наблюдаются клинические проявления, серологические и гистологические признаки двух аутоиммунных заболеваний печени. К наиболее распространенным относятся перекрывающиеся синдромы АИГ/ПБК и АИГ/ПСК.
Диагноз синдрома перекрытия АИЗ/ПБК требует наличия двух или трех клинических признаков каждого из двух заболеваний: (1) ALP > 2ULN или GGT > 5ULN при АИЗ; (2) положительный AMA; и (3) гистологические доказательства патологического повреждения с «признаками красных канальцев». 5ULN; (2) IgG > 2ULN или SMA положительный; (3) гистология показывает умеренный или тяжелый перипортальный фрагментарный некроз.
Было высказано предположение, что синдром перекрытия АИГ/ПБК на самом деле является проявлением АИГ или ПБК на определенной стадии прогрессирования заболевания, когда гистологические изменения в печени свидетельствуют об АИГ, но иммунологические изменения (положительные на антимитохондриальные антитела M2) соответствуют изменениям ПБК. Клиническое течение и ответ на лечение при этом синдроме перекрытия сходны с таковыми при типичном АИЗ.
Термин «аутоиммунный холангит» неоднозначно применяется к антимитохондриальному негативному ПБЦ, а применение методов иммуноспота и ИФА для выявления антимитохондриальных и других антинуклеарных антител, относительно специфичных для ПБЦ (например, анти-СП100 и анти-GP210), дает целый ряд различных аутоантител, что говорит о сложности этого перекрытия. Это говорит о сложности данного синдрома наложения.
Дифференцировать и классифицировать АИГ/ПСК сложнее, и было предложено использовать термин «аутоиммунный склерозирующий холангит» у педиатрических пациентов, но он еще не стандартизирован у взрослых пациентов; ПСК может прогрессировать до АИГ, но прогрессирование от АИГ до ПСК встречается чаще, и диагноз аутоиммунного склерозирующего холангита зависит от холангиографии. Наличие гистологического поражения желчных протоков, повышенных ферментов желчных протоков, таких как ЩФ и ГГТ, или клинических проявлений, таких как зуд, воспалительные заболевания кишечника и отсутствие ответа на иммуносупрессивную терапию у пациентов с АИЗ, должно вызвать подозрение на наличие синдрома перекрытия АИЗ/ПСК.
VII. Лечение.
С 1970-х годов несколько рандомизированных контролируемых исследований на больших зарубежных выборках показали, что лечение более тяжелого АИЗ глюкокортикоидами отдельно или в сочетании с азатиоприном значительно улучшает клинические симптомы, биохимические анализы и патологию печени, а также продлевает выживаемость пациентов. Многие исследования показали, что выживаемость пациентов с АИЗ составляет 50% в течение 3 лет без лечения и 10% в течение 10 лет. 60-80% пациентов можно успешно лечить гормональной терапией, при этом выживаемость составляет 90% в течение 10 лет, 80% в течение 20 лет у пациентов без цирроза и 40% в течение 20 лет у пациентов с развившимся циррозом. После достижения полного ответа поддерживающая терапия только азатиоприном успешна более чем у 90% пациентов. После достижения полного ответа поддерживающая терапия только азатиоприном успешна более чем у 90% пациентов. Последние достижения в области новых препаратов и схем лечения АИЗ были медленными и представляют собой значительную проблему в плане выбора начальной и поддерживающей схем, лечения рецидивов, побочных эффектов и переносимости препаратов, соблюдения пациентом режима лечения и лечения во время беременности.
Американская академия болезней печени (AASLD) дает подробное описание показаний, схем лечения, конечных точек лечения, лечения рецидивов после отмены препарата и лечения плохих исходов, которые имеют большую клиническую ценность. В настоящее время в Китае не хватает рекомендаций по лечению АИЗ, и отечественные эксперты предлагают ссылаться на рекомендации AASLD, но не следует слепо копировать их, а индивидуально адаптировать к конкретным обстоятельствам пациента.
Первый шаг — определить, какие пациенты нуждаются в лечении. Гистологическое состояние печени является ключевым фактором при выборе лечения, если присутствует интерферит, необходимо лечение кортизолом или кортизолом в сочетании с азатиоприном, независимо от уровня АЛТ и ГЛО, так как иногда уровень АЛТ и ГЛО плохо коррелирует со степенью поражения печени. В случаях, когда присутствует воспаление только портальной зоны, лечение зависит от уровня АЛТ и ГЛО и клинических симптомов. У бессимптомных пациентов с легким воспалением портальной зоны без фиброза лечение может быть отложено, но всегда должно быть пересмотрено, поскольку различные клинические признаки, включая патологические изменения, могут усугубляться, и решение о лечении может быть скорректировано в любой момент.
Следующий вопрос, который необходимо рассмотреть, — какой вариант лечения выбрать. В настоящее время индукционная терапия АИЗ состоит из двух основных схем: только гормональная терапия и комбинированная терапия низкими дозами гормонов плюс азатиоприн. Только гормональная терапия состоит из начала приема преднизона 60 мг/сут перорально, перехода на 40 мг/сут через неделю, а затем постепенного снижения до 10 мг/сут для поддержания, и добавления азатиоприна 50 мг/сут перорально к преднизону 30 мг, постепенного снижения до 10 мг для поддержания через 2 недели, и продолжения приема азатиоприна 50 мг/сут. Контролируемые клинические исследования показали, что лечение только преднизоном или преднизоном в низкой дозе плюс азатиоприн эффективно во всех случаях АИЗ. На эффективность гормонов влияет ряд факторов, таких как ранний возраст пациента, острое начало, глубокая желтуха и плохой ответ на гормоны при АИЗ 1 типа с генотипом HLADRB1*03.
Как правило, если диагноз поставлен правильно, уровень трансаминаз может снизиться до нормы в течение 3-6 месяцев после лечения. Однако патология печени меняется на 3-6 месяцев позже, чем клинические и биохимические показатели, клиническая ремиссия не подразумевает улучшения гистологии печени, а пункцию печени лучше всего выбирать через 1-2 года после нормализации АЛТ. Хотя у некоторых пациентов после прекращения приема препарата сохраняется ремиссия, большинству пациентов потребуется длительная лекарственная терапия, особенно если у них начинается цирроз печени, а у детей с АИЗ II типа рецидивы после прекращения приема препарата возникают редко. У некоторых пациентов болезнь остается стабильной в течение нескольких месяцев или даже лет после того, как ее удалось взять под контроль. Таким пациентам не нужно принимать противовоспалительные препараты в течение длительного времени, а регулярные осмотры каждые 3-6 месяцев необходимы. В одном из источников о том, как избежать рецидива, говорится, что перед тем, как рассматривать вопрос о прекращении приема препарата, необходимо добиться нормальной гистологии печени, включая отсутствие специфического интерферита или активного цирроза.
Использование других препаратов описано менее подробно. Циклоцитин А успешно применялся у взрослых пациентов с гормонорезистентным АИЗ. Схема лечения циклоцитином А с последующим применением глюкокортикоидов и азатиоприна считается эффективной у детей с АИЗ, а также может использоваться самостоятельно, причем эффективность одного только циклоцитина А в лечении детей с АИЗ составила 94,5%. Такролимус может улучшить степень внутрипеченочного воспаления и фиброза у пациентов с АИЗ и может быть рассмотрен у пациентов, которые не прошли гормональную терапию или имеют непереносимость гормонов.
Об особой эффективности лечения синдрома перекрытия не сообщалось, а сообщения об эффективности гормональной терапии при АИЗ/ПБК противоречивы, при этом лечение антимитохондриального антитела-положительного АИЗ обычно считается относительно оптимальным. Хотя UCDA эффективен в лечении ПБК, неизвестно, улучшает ли он степень воспаления печени при синдроме перекрытия. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК), хотя и показала улучшение биохимических параметров АИЗ в некоторых клинических исследованиях, в ряде рандомизированных контролируемых исследований при АИЗ показала свою несостоятельность, поэтому сообщается, что только гормоны и УДХК эффективны лишь примерно на 50%, тогда как комбинированная терапия более эффективна при синдроме перекрытия АИЗ/ПБК.
Трансплантация печени является единственным вариантом для пациентов, которые не справляются или не переносят иммуносупрессивную терапию, а также для пациентов с конечной стадией заболевания печени. 5-летняя выживаемость составляет около 80-90%, а 10-летняя — около 75%, причем при трансплантации живой печени долгосрочный прогноз лучше, чем при трансплантации мертвой печени. Рецидив гистологии печени предшествует рецидиву клинических и биохимических показателей и связан с режимом иммуносупрессивной терапии после трансплантации. Рецидивирующий АИЗ обычно протекает в легкой форме, редко приводит к циррозу и отказу трансплантата и легче поддается контролю с помощью иммуносупрессии.
Раздел 2: Достижения в исследовании первичного билиарного цирроза.
ПБК — это хроническое воспалительное заболевание печени, связанное с аутоиммунитетом. В конечном итоге он приводит к циррозу и даже гепатоцеллюлярной карциноме. Он чаще встречается у женщин, соотношение мужчин и женщин составляет 1:8-10, пик заболеваемости приходится на возраст около 50 лет, а в возрасте до 25 лет встречается редко. Патогенез заболевания неизвестен и может быть связан с генетическими, экологическими и иммунологическими факторами, и часто ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как сухой синдром и аутоиммунный тиреоидит. Патологические изменения происходят в основном в печени и, в меньшей степени, в слюнных железах. Хронический несахарный холангит межлобулярных желчных протоков, эпителиоидные гранулематозные узелки в периферических желчных протоках и высокие титры антимитохондриальных антител (AMA) в сыворотке являются основными признаками.
I. Эпидемиология.
Заболевание распространено по всему миру с региональной кластеризацией. Распространенность выше в западных странах, около 1,9-15,1/100 000, с ежегодной заболеваемостью 0,39-1,5/100 000, и тенденция увеличивается с каждым годом.
II. Патогенез.
1. генетические факторы.
Заболеваемость значительно выше у лиц с семейным анамнезом (заболеваемость первого потомства больных в 570 раз выше, чем в общей популяции). Нередко у 1-6% пациентов есть хотя бы один член семьи с таким же заболеванием, а у матерей, дочерей и сестер заболевание проявляется одновременно. Частота встречаемости ПБЦ у монозиготных близнецов составляет 63%. Все это подтверждает, что развитие ПБЦ неразрывно связано с генетическими факторами, но в отличие от других аутоиммунных заболеваний, на сегодняшний день не обнаружено связи с аллелем MHC.
2. факторы окружающей среды.
Считается, что теория молекулярной мимикрии объясняет патогенез ПБЦ. Молекулярная мимикрия относится к тому факту, что микроорганизмы имеют антигенный эпитоп с той же или подобной аминокислотной последовательностью или определенными локальными конформациями, что и аутоантигены человека, и лимфоциты, нацеленные на этот эпитоп, могут распознавать соответствующие аутоантигены после активации вследствие микробной инфекции, вызывая аутоиммунные реакции и тем самым вызывая повреждение тканей и органов. Среди микроорганизмов, которые, как считается, вовлечены в патогенез ПБЦ, кишечная палочка в настоящее время является наиболее изученной бактерией, и эксперименты показали, что античеловеческие митохондриальные ПДЦЭ могут также реагировать с митохондриальными ПДЦЭ из кишечной палочки, но в относительно низком титре.
Другие химические вещества также могут играть роль в молекулярной мимикрии. Аутоантитела, выделенные из периферической крови пациентов, могут реагировать со многими соединениями окружающей среды и связываться с гораздо большей силой иммуноконъюгации, чем антигенные антитела пациента, большинство из которых являются галогенизированными соединениями, в основном содержащимися в пестицидах и моющих средствах, и были показаны в исследованиях на животных для получения высоких титров антител. Однако через 18 месяцев потери печени не было обнаружено, поэтому неясно, могут ли эти химикаты вызывать ПБК.
3. иммунореактивность анти-митохондриальных антител (AMA) с антигенами.
Антигенами-мишенями AMA являются члены семейства пируватдегидрогеназ, включая четыре дегидрогеназы: субъединицу E2 пируватдегидрогеназного комплекса (PDCE2), пируватдегидрогеназу боковой цепи, кетоглутаратдегидрогеназу и дигидротиоктамидиндегидрогеназу. Все четыре дегидрогеназы вовлечены в процесс окислительного фосфорилирования, и большинство пациентов участвуют в этом процессе. AMA иммунологически реагирует с PDCE2, а у небольшого числа пациентов AMA реагирует с тремя другими дегидрогеназами.
PDCE2 находится во внутреннем митохондриальном матриксе клетки и катализирует окислительное дегидрирование субстратов кетокислот, фактически представляя собой гигантский комплекс, состоящий из более чем 60 субъединиц. Пролиферирующие клоны В-клеток у пациентов с ПБК в основном направлены против этой линейной последовательности аминокислотных остатков, особенно 5 или 6 аминокислотных остатков, непосредственно связанных со связыванием антигена с антителом. Однако механизм, посредством которого последовательность аминокислотных остатков PDCE2 212-226 становится иммунореактивной с антимитохондриальными антителами, специфичными для ПБЦ, остается малоизученным. Эта антигенная детерминанта расположена в N-концевой липидной области, и синтетические олигопептиды или белки могут быть иммунореактивны с этой аминокислотой. Применение синтетических белков может быть использовано в качестве диагностических реагентов для выявления анти-АМА, а положительный результат подтверждает диагноз ПБЦ или предсказывает возможность возникновения ПБЦ в течение 5-10 лет.
4. Т-клеточное опосредованное повреждение митохондрий.
Иммуногистохимические исследования биопсий ткани печени пациентов с ПБК показали, что инфильтрирующие клетки в печени пациентов с ПБК включали NKT-клетки, B-клетки, CD4+ T-клетки, CD8+ T-клетки, моноциты, дендритные клетки и эозинофилы. Инфильтрирующие аутоинвазивные CD3+ CD57+ Т-клетки значительно увеличены вокруг поврежденных желчных протоков по сравнению с остальной частью заболевания и нормальной печенью, CD8+ Т-клетки, эозинофилы более многочисленны на начальных стадиях заболевания, агрегация эозинофилов в области желчных протоков и увеличение количества эозинофилов в периферической крови характерны для пациентов с ПБЦ на ранних стадиях, в то время как значительное увеличение CD4+ Т-клеток наблюдается на прогрессирующих стадиях заболевания. Эти Т-клетки являются самореактивными клетками, специфичными для PDCE2, но они редко обнаруживаются в периферической крови.
Т-клетки, инфильтрирующие печень, специфически нацелены на PDCE2, и существует два типа клонов Т-клеток, которые в первую очередь нацелены на последовательность 1632176 аминокислотных остатков PDCE2: ко-стимуляция-зависимый тип и ко-стимуляция-независимый тип. Оба типа клонов Т-клеток, присутствующих у пациентов с ПБЦ, обладают одинаковым токсическим эффектом, лизируя эпителиальные клетки желчных протоков. Образование цитотоксических Т-клеточных клонов, нацеленных на последовательность PDC2E2 1592167, также было показано у пациентов с ПБЦ. Эта последовательность очень похожа на антигенные детерминанты, распознаваемые MHC II-ограниченными CD4+ клетками. Хотя функция CTLs для этой последовательности менее ясна, было обнаружено, что количество PDC2E2 1592167-специфических CTLs в печени пациентов с ПБК в 10 раз выше, чем в периферической крови, а также наблюдалось значительное увеличение количества пре-CTLs в периферической крови на ранних стадиях заболевания у пациентов с ПБК.
Активация Т-клеток у пациентов с ПБЦ сопровождалась увеличением экспрессии цитокинов Th1 и Th2 в печени, повышением уровня IL-28 в сыворотке крови при прогрессирующем ПБЦ, снижением количества IL-24-продуцирующих CD4+ клеток в периферической крови и аномальной экспрессией CK27: в норме печеночный CK27 экспрессировался почти исключительно Уровень экспрессии CK27 коррелирует с билирубином сыворотки крови, но не с ферментами печени.
5. повреждение эпителиальных клеток желчных протоков.
Большое количество апоптотических клеток присутствует в области поврежденного желчного протока у пациентов с ПБК. Было обнаружено, что апоптотические клетки у пациентов с ПБЦ были в основном эпителиальными клетками желчных протоков, тогда как у пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями печени апоптозу подвергались в основном гепатоциты. Снижение экспрессии белков Bcl22 и Mcl21, которые являются ингибиторами апоптоза, привело непосредственно к снижению порога апоптоза и увеличению апоптоза в клетках желчных протоков. Напротив, обратимое ингибирование клеточного цикла (G1 и G2), вызванное ап-регуляцией WAF1, привело к появлению большого количества холангиоцитов в фазах G1 и G2, уменьшению дифференцированных холангиоцитов и значительному увеличению апоптотических клеток, что выразилось в разрушении и исчезновении холангиоцитов.
Вызывает недоумение тот факт, что митохондриальный белок присутствует во всех клетках, так почему же он повреждает только клетки желчных протоков при ПБЦ? Это связано с тем, что метаболический процесс PDCE2 при апоптозе желчных протоков отличается от процесса апоптоза других клеток, и решающее значение имеет окислительно-восстановительное состояние клеток, особенно то, может ли лизин-эстериловая часть PDCE2 быть модифицирована глутатионом. Таким образом, кластер антигенных детерминант не разрушается в процессе апоптоза и представляется иммунным клеткам в качестве антигена, в результате чего возникает аутоиммунная реакция. iii.
50-60% пациентов не имеют явного дискомфорта на момент постановки диагноза ПБК, но у 1/3 из них симптомы начинают развиваться спустя 2-4 года. Летаргия и зуд кожи являются первыми и наиболее выраженными симптомами у большинства пациентов. Зуд часто является одним из наиболее мучительных симптомов и может быть локализованным или генерализованным, часто ночью, во время потоотделения и т.д. Точный механизм неизвестен, а желтуха, как правило, медленно нарастает по мере прогрессирования заболевания. Другие симптомы включают гиперлипидемию, остеопороз, дефицит питательных веществ, дефицит жирорастворимых витаминов и другие аутоиммунные заболевания, такие как синдром Sjögren «s и склеродермия. В тяжелых случаях может развиться стеаторея, а при циррозе печени — асцит, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и печеночная энцефалопатия. Пациенты с гистологическими поражениями, которые прогрессировали с течением времени, имеют повышенный риск развития первичного рака печени. Другими распространенными заболеваниями, связанными с ПБК, являются интерстициальная пневмония и почечный тубулярный ацидоз.
У большинства пациентов нет положительных признаков при физикальном осмотре, но у пациентов с упорным прогрессированием могут быть обнаружены такие признаки, как десквамация, тусклость, гиперпигментация, печеночные ладони, паукообразные невусы и желтые опухоли. Печень поражается примерно у 70% пациентов, спленомегалия встречается относительно редко, а стойкая углубляющаяся желтуха часто свидетельствует о более продвинутой стадии заболевания.
Повышенный уровень ALP является наиболее распространенным биохимическим отклонением при ПБК. Повышенный билирубин в сыворотке крови преобладает над прямым билирубином. Повышенная гипербилирубинемия является признаком прогрессирующего ПБЦ и хорошим показателем прогноза ПБЦ.
IV. Патологические изменения.
Типичным патологическим проявлением является негнойный травматический холангит или гранулематозный холангит, основной причиной которого является деструкция мелких желчных протоков, микроскопически преимущественно хронические негнойные деструктивные изменения промежуточных желчных протоков и редукция межлобулярных желчных протоков. Эволюцию поражений в зоне конфлюэнцы можно разделить на 4 стадии, которые могут протекать одна за другой или накладываться друг на друга. I стадия: негнойный деструктивный холангит, с воспалительным повреждением и некрозом желчных протоков, разрушением клеток желчных протоков с вакуолизацией и гранулемоподобными поражениями, состоящими в основном из лимфоцитов, плазматических клеток, гистиоцитов, эозинофилов и гигантских клеток. Сывороточные IgG и IgM повышены, а вокруг области повреждения желчных протоков имеются иммунные комплексы и отложения C3. Стадия II: гиперплазия мелких желчных протоков, с воспалением, распространяющимся от портальных долек к периферии, и некрозом желчных путей, проявляющимся вакуолизацией перипортальных гепатоцитов и инфильтрацией пенистыми макрофагами, с увеличением количества фибробластов и коллагена, и гиперпластической фиброзной тканью печени. Стадия III: образование рубца, с фиброзом и рубцовой тканью, а соседние портальные вены соединены фиброзными перегородками. На стадии IV: цирроз, фиброзные перегородки между перегородками расширены и соединены между собой, а фиброзная ткань распространяется в дольки, разделяя дольки.
V. Иммунологические особенности.
Повышение иммуноглобулинов у пациентов с ПБК происходит преимущественно за счет IgM, а положительный сывороточный AMA является характерным иммунологическим маркером для диагностики ПБК. Специфичность и чувствительность положительного теста на АМА в случаях ПБК составляет более 95%, и он часто бывает положительным до появления клинических симптомов. ANA и SMA положительны примерно в 50% случаев ПБЦ, и положительный ANA как в перинуклеарных, так и в точечных ядрах важен для диагностики ПБЦ. Также можно обнаружить множество других аутоантител, включая антитромбоцитарные антитела, антитиреоидные антитела, антиадгезивные антитела, анти-SSA (Ro) антитела, анти-SSB (L a) антитела, анти-2A энолаза и лимфоцитотоксические антитела.
VI. Лечение.
1. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК).
В настоящее время UDCA является наиболее эффективным препаратом для лечения ПБК. Рекомендуемая доза составляет 13-15 мг/кг/день, разделенная на 2-3 приема. Считается, что механизм действия UDCA в лечении ПБЦ тройной: стимулирование секреции желчи, антиапоптоз гепатоцитов и эпителиальных клеток желчных протоков и иммуномодулирующий эффект. Крупное рандомизированное контролируемое исследование показало, что УДКА эффективно снижает биохимические показатели у пациентов, отсрочивает трансплантацию печени и снижает смертность, и что длительное применение УДКА было безопасным, с незначительными побочными эффектами, такими как увеличение веса, выпадение волос, вздутие живота и диарея. Два мета-анализа, включающие множество клинических исследований за последние два года, показали, что UDCA задерживает прогрессирование заболевания и эффективен у 25-30% пациентов, а продолжительность жизни пациентов с ПБК, принимающих UDCA, сходна с продолжительностью жизни контрольной группы того же возраста и пола в течение 20 лет. Однако существует еще много пациентов, у которых болезнь продолжает прогрессировать, несмотря на применение УДКА, поэтому необходимо переходить на другие препараты или комбинировать их.
2. Иммунодепрессанты.
Колхицин также эффективен для улучшения биохимических показателей пациентов, но в меньшей степени, чем УДКА. Если УДКА не эффективен в течение одного года, можно добавить колхицин. Недавний клинический мета-анализ показал, что колхицин эффективен для снижения частоты осложнений цирроза печени, тем самым оттягивая время до трансплантации печени. Метотрексат используется в качестве иммунодепрессанта для лечения ПБК, но его эффективность еще предстоит оценить, и его следует применять только у пациентов, которые не смогли ответить на годичный курс лечения одним из этих препаратов, и не следует проводить самостоятельное лечение более одного года. будесонид показал свою эффективность в улучшении гистологических и биохимических параметров ПБК, но его побочный эффект в виде обострения остеопороза ограничивает его применение, а силимарин оказался неэффективным.
3. Симптоматическое лечение.
Зуд кожи можно лечить абциксимидом, 8-24 г в день, который эффективен у большинства пациентов; рифампицин 15 мг дважды в день может быть рассмотрен для тех, кто неэффективен; ингибиторы гистамина, принимаемые перед сном, полезны при легком зуде, а антагонисты опиатных рецепторов, такие как налоксон, показаны для тех, кто неэффективен к вышеуказанным методам лечения. Рассмотрение вопроса о плазме может быть рассмотрено, когда все лекарства не помогают. Остеопороз чаще встречается при ПБК, и специфического лечения не существует. Заместительная терапия эстрогенами у женщин в менопаузе может улучшить течение остеопороза. О беременности у пациентов с ПБК сообщается редко. В большинстве случаев беременность приводит к зуду или усилению зуда, в основном из-за холестатического эффекта высокого уровня эстрогена, для которого не существует известного лечения. UDCA безопасен во втором триместре беременности и эффективен для улучшения холестатических симптомов у матери.
4. Трансплантация печени.
Трансплантация печени является единственным эффективным методом лечения поздней стадии печеночной недостаточности при ПБК. Выживаемость в течение 1 и 5 лет составляет 92% и 85%. После трансплантации симптомы ПБК полностью исчезают, но АМА остается положительным. Частота рецидивов ПБК через 3 и 10 лет после трансплантации составляет 15% и 30%.
Раздел 3: Успехи в исследовании первичного склерозирующего холангита.
ПСХ — это хроническое холестатическое гепатобилиарное заболевание, характеризующееся диффузным воспалением и фиброзным разрушением внутри- и внепеченочных желчных протоков, деформацией и сегментарным сужением желчных протоков, с постепенным прогрессированием заболевания, что в конечном итоге может привести к печеночной недостаточности и раку желчных протоков. Этиология заболевания пока не ясна, но может быть связана с генетикой, иммунитетом, инфекцией, всасыванием кишечных токсинов, ишемией желчных протоков, токсичными желчными кислотами и другими патогенными факторами. Здесь описываются последние научные достижения в области этиологии, диагностики и лечения первичного склерозирующего холангита.
I. Эпидемиология первичного склерозирующего холангита.
Распространенность РПЖ в мире неизвестна, а ежегодная заболеваемость и распространенность РПЖ в США оценивается в 0,9/100 000 и 1-6/100 000, соответственно. В Канаде обследование здоровых жителей Калгари, проведенное с 2000 по 2005 год, показало, что распространенность PSC составляет 0,92/100 000, в том числе 0,15/100 000 среди лиц с поражением мелких желчных протоков, 0,23/100 000 среди детей и 1,11/100 000 среди взрослых, а также распространенность PSC при болезни Крона и язвенном колите похожи. У некоторых есть сопутствующие заболевания: 6,1% — рак желчных протоков, 4,1% — панкреатит и 4,1% — болезнь Крона. Испания сообщила о заболеваемости 0. 07 на 100 000 человеко-лет и распространенности 0. 22 на 100 000, что значительно ниже, чем в США, Великобритании и Канаде, что говорит о возможных географических различиях. Из 53 случаев ПСЦ, описанных Kingham et al. 33 (62%) имели сочетание воспалительных заболеваний кишечника (30 язвенных колитов и 3 болезни Крона), при этом частота встречаемости составила 0,91 на 100 000 населения в год, а распространенность — 12,7 на 100 000 населения.
II. Этиология и патогенез.
Этиология и патогенез этого заболевания до конца не изучены, существуют различные теории, объясняющие возникновение и развитие этого заболевания, но пока не могут сделать окончательный вывод, подразделяются на следующие.
1. генетические факторы.
Концентрация членов семьи и тот факт, что PSC тесно связана с антигенами лейкоцитов человека (HLA), позволяют предположить важную роль генетических факторов в развитии PSC. Wiencke K et al. сообщили, что длительная гаплогруппа HLA DRB3 может быть связана с PSC, и обнаружили, что у лиц, несущих HLA DR6, вероятность развития PSC выше при наличии D6S265 в области неравновесия цепи, а также обнаружили, что лица, несущие HLA Было обнаружено, что индивидуумы DR11 защищают от прогрессирования РПШ. Также сообщалось, что РПН связана с полиморфизмами в гене рецептора TNF2α, при этом обнаружена значительная корреляция между заменой основания G на A в позиции 308 гена TNF2α и предрасположенностью к РПН. Полиморфизмы матриксных металлопротеиназ могут влиять как на предрасположенность к заболеванию, так и на его прогрессирование. Приведенные выше факты позволяют предположить, что существует внутренняя генетическая основа для развития СПП.
2. Иммунные факторы.
Имеющиеся данные свидетельствуют о наличии разнообразных аутоиммунных нарушений у пациентов с РПЖ, включая гуморальные и клеточные иммунные нарушения, и, как и в случае большинства аутоиммунных заболеваний, нет прямых доказательств того, что иммуноопосредованное повреждение приводит к РПЖ, хотя для этого есть теоретические основания. Первая проявляется в виде повышения γ2-глобулина, повышения иммуноглобулина 2M (IgM), повышения циркулирующих иммунных комплексов, повышения метаболизма комплемента C3 и наличия множества анти-аутоантител в периферической крови. Об отклонениях в клеточном иммунитете свидетельствует значительное увеличение количества и процента В-клеток, снижение общего количества Т-клеток и значительное увеличение соотношения Leu23α/Leu22α. Иммунологические исследования показали, что у пациентов с ПСХ повышена экспрессия молекулы адгезии 21 (ICAM21) и внутрипеченочного лимфоцитарного функционально-ассоциированного антигена (LFA21) в эпителиальных клетках желчных протоков, оба из которых способствуют прикреплению Т-лимфоцитов к антиген-экспрессирующим клеткам, тем самым опосредуя повреждение клеток желчных протоков. Хотя у пациентов с ПСХ наблюдается экспрессия антигена HLA2 класса II HLA2DR/HLA2DP в эндотелиальных клетках желчных протоков, эта аномальная экспрессия неспецифична и может наблюдаться при холестатических заболеваниях различной этиологии и считается вторичным явлением.
Иммунопатогенез РПЖ, как и большинства аутоиммунных заболеваний, неясен, и хотя существует теоретическая основа для иммуноопосредованного повреждения, нет прямых доказательств того, что оно вызывает РПЖ. иммунологические исследования показали, что воспалительные клетки, инфильтрирующие как хилярную, так и перибилиарную области печени, являются преимущественно Т-лимфоцитами, причем в хилярной области преобладают подтипы Т-лимфоцитов с индуктивной функцией иммунохелперов CD4, а также другой подтип клеток CD8, которые подавляют иммунитет и цитотоксичность, преобладали в перибилиарной области [11,12].
Недавно Karrar A сообщил, что антитела против клеток эпителия желчных протоков (BEC-Ab) были обнаружены в PSC, и что BEC-Ab индуцировали экспрессию Toll-подобных рецепторов (TLR) при связывании с клетками эпителия желчных протоков и запускали внеклеточные сигнал-регулируемые киназы, тем самым вызывая производство и секрецию большого количества цитокинов и воспалительных хемокинов клетками эпителия желчных протоков, включая IL-1β, IL-8, IFN. γ, TNF-α, гранулоцит-макрофагальный колониестимулирующий фактор и т.д. Эти цитокины привлекают большое количество воспалительных клеток в ткань желчных протоков, поэтому считается, что эпителий желчных протоков является не только тканью-мишенью для иммунной атаки, но и активным участником и регулятором этого ответа.
Mendes FD сообщил, что уровень IL-4 в периферической крови у пациентов с РПК был выше, чем в контрольной группе, и что пациенты с высоким уровнем IL-4 также характеризовались высоким билирубином, высоким уровнем ЩФ и коротким периодом от начала заболевания до трансплантации печени.
3. Инфекция и всасывание кишечных токсинов.
РПК и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) тесно связаны между собой, и ВЗК давно привлекает внимание исследователей как потенциальный патогенетический фактор. Была выдвинута гипотеза, что повышенная проницаемость слизистого барьера в воспаленном кишечнике увеличивает всасывание бактериальных эндотоксинов и токсичных желчных кислот, активируя клетки Купфера в печени для увеличения продукции фактора некроза опухоли (TNF), и что избыточная продукция TNF может привести к разрушению и гиперплазии желчных протоков, подобно патологическим изменениям при ПСХ [12-13 ]. Однако существуют и не подтвержденные доказательства, например, тот факт, что 25% пациентов с РПК имеют нормальную толстую кишку, что РПК может возникнуть до заболевания толстой кишки, и что резекция толстой кишки не влияет на течение РПК. Хотя сообщалось, что цитомегаловирус может вызывать ОРП у пациентов с приобретенным иммунодефицитом, нет доказательств того, что он может вызывать ОРП у иммунокомпетентных пациентов. Недавно сообщалось, что Helicobacter pylori может быть вовлечена в патогенез РПК, и ДНК Helicobacter pylori была обнаружена в желчи в 9/56 случаях РПК. Также сообщалось, что Candida может быть культивирована у пациентов с РПК, поэтому предполагается, имеет ли она отношение к патогенезу РПК, но, конечно, эти сообщения требуют большого клинического подтверждения, и нельзя исключить, что эти вирусы и бактерии также могут играть роль только во вторичном повреждении.
4. другое.
Развитие СПП у детей может быть связано с муковисцидозом, особенно у пациентов с муковисцидозом, которые имеют сопутствующую дисфункцию внутри- и внеклеточной трансдукции хлорид-ионов и более склонны к развитию СПП. Считается, что воспаление и склероз желчных протоков могут возникать из-за разрушения стенки желчных протоков токсичными компонентами желчи, подобно тому, как артериосклероз возникает из-за накопления липидов и липопротеинов в кровотоке, но эта теория нуждается в дополнительных доказательствах.
III. Клинико-диагностическая.
Пациенты с РПЖ в основном мужчины (соотношение мужчин и женщин составляет примерно 2:1), средний возраст начала заболевания — менее 40 лет, хотя оно может наблюдаться и у детей, но это редкость.
1. Клинические проявления: Типичные симптомы включают желтуху и зуд, а также неспецифические симптомы, такие как усталость, плохой аппетит, тошнота и потеря веса. Поскольку у многих пациентов отсутствуют специфические симптомы, часто встречается ошибочная диагностика РПЖ, средняя продолжительность ошибочного диагноза составляет 8,4 месяца, при прогрессирующих проявлениях цирроза, печеночной недостаточности и портальной гипертензии. У большинства пациентов есть сопутствующее IBD, причем язвенный колит является наиболее распространенным.
Примечательно, что с развитием эндоскопических методов, позволяющих диагностировать все большее количество бессимптомных случаев, тесная взаимосвязь между РПК и IBD побудила врачей проводить скрининг пациентов с IBD с аномальной функцией печени, что привело к увеличению числа пациентов с ранней диагностикой. По последним данным, процент бессимптомных пациентов с РПЖ составляет 45%, что меньше, чем 10-25%, о которых сообщалось ранее. В целом, нет разницы в частоте встречаемости ИБС, среднем возрасте начала заболевания и соотношении мужчин и женщин между симптоматическими и бессимптомными пациентами с РПЖ. Однако при сравнении 134 бессимптомных пациентов со 171 симптоматическим пациентом Брум и др. обнаружили, что первые были моложе, чаще мужчины и более тесно связаны с IBD, с меньшим вовлечением внепеченочных желчных протоков.
Соотношение АЛТ и АСТ более значимо для определения прогноза РПЖ, так как соотношение АЛТ/АСТ более 1 часто свидетельствует о циррозе и печеночной недостаточности при РПЖ в более короткие сроки. По мере прогрессирования заболевания может наблюдаться повышение билирубина и появление проявлений цирроза.
3, иммунологические тесты: гиперглобулинемия, из которых повышенный IgM является наиболее распространенным, титры аутоантител также могут быть увеличены, такие как ANA, но нет специфических антител, ранее считалось, что перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела имеют определенное значение в диагностике PSC, но в настоящее время установлено, что другие заболевания печени, такие как аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз и другие пациенты, чьи положительные показатели выше, его диагностическая ценность не является значительной.
4. Гистологические изменения: Поскольку гистологические изменения в печени пациентов с РПЖ неспецифичны, биопсия печени не имеет большого значения для диагностики РПЖ. Гистологические изменения включают: перибилиарный фиброз, воспаление в области конфлюэнты, перибилиарный гепатит и изменения печеночной паренхимы. По мере прогрессирования заболевания фиброз в области конфлюэнты усиливается. Межлобулярные желчные протоки уменьшаются, образуются межлобулярные перегородки, и в конечном итоге развивается билиарный цирроз. В зависимости от степени патологии, гистологически заболевание может быть классифицировано на стадии I-IV. Стадия IV — цирроз с билиарным стазом.
5. визуализация: ЭРХПГ в настоящее время является лучшим методом диагностики ПСК. Ретроградная холангиография (ERCP) является наиболее распространенным тестом. Перкутанная печеночная перфорационная холангиография (PTC) обычно используется в случаях, когда эндоскопия не дала результатов. Магнитно-резонансная холангиография (МРХПГ) — это все более популярное исследование, которое менее болезненно и более приемлемо для пациентов, чем ЭРХПГ, но, по мнению большинства, уступает ЭРХПГ.
Характерными рентгенологическими признаками ПСХ являются неравномерные, множественные локализованные стенозы и дилатации желчных протоков, а также диффузные стенозы желчных протоков с нормальными расширенными сегментами, образующими типичные «бусоподобные» или «мертвые ветви» изменения. В недавнем исследовании 394 пациентов в пяти европейских медицинских центрах у 73% из них были поражены внутрипеченочные и внепеченочные желчные протоки, менее чем у 1% были изменения только внутрипеченочных желчных протоков, а у 20% — только внепеченочных желчных протоков. Один из типов ПСХ, называемый «малый желчный проток», очень трудно диагностировать, поскольку желчные протоки настолько малы, что ЭРХПГ не может выявить аномалию. У этого пациента IBD, функциональные тесты печени показывают билиарный стаз, а биопсия печени напоминает обычную PSC. Диагностика ПСЦ у детей более сложна, поскольку многие проявления больше похожи на аутоиммунный гепатит, и для дифференциации последнего необходимо чаще проводить ЭРХПГ. Использование позитронной томографии Prytz H для динамического наблюдения за изменениями в стриктурах желчных протоков также может привести к более раннему выявлению рака желчных протоков. Использование холангиоскопии или применение щетки для желчных протоков для эксфолиативной цитологии при ЭРХПГ также было показано для значительного улучшения диагностики холангиокарциномы.
IV. Лечение.
1. Симптоматическое лечение.
(1) Зуд: лечение зуда может быть основано на степени зуда и состоянии препарата выбора, такие как локализованные могут быть локализованы кожи лекарства, такие как системный зуд можно выбрать для применения желчной кислоты связывающей смолы, кауленамин, желчный амин и т.д., эти препараты могут уменьшить реабсорбцию желчных солей, зуд является очень эффективным, рифампин посредничает ферменты микросомальной системы окисления лекарств, способствовать метаболизму эндогенных веществ, вызывающих зуд; его в Противоаллергические препараты, такие как парацетамол и лоратадин, также могут облегчить зуд, но менее эффективны у более тяжелых пациентов; опиоидные антагонисты блокируют действие избыточных эндогенных опиоидных агонистов в билиарном осадке и эффективны при зуде, связанном с осадком. Они эффективны при билиарном зуде. Однако помните о реакции отмены.
(2) Летаргия: поскольку причина летаргии до сих пор неизвестна, лекарств от этого симптома не существует. Вначале считалось, что летаргия при РПЖ не настолько тяжела, как предполагалось, и может быть связана с депрессией после РПЖ, но более новые исследования показали, что хотя до 42% людей с РПЖ имеют комбинированные депрессивные проявления, только 3,7% действительно достигают депрессии, что сходно с распространенностью в общей популяции.
(3) Остеопороз: Строго говоря, остеопороз не является осложнением, специфичным для РПЖ, поскольку многие хронические заболевания печени, особенно в цирротической стадии, имеют различную степень остеопороза. Специфического фармакологического лечения не существует. Пациенты должны обратить внимание на свой образ жизни, например, ограничить употребление алкоголя, регулярно выполнять упражнения с отягощениями, бросить курить, соблюдать разумную диету, чтобы избежать низкого индекса массы тела, и принимать добавки кальция и витамина D.
2. урсодезоксихолевая кислота (UCDA).
В нормальных физиологических условиях на долю УДХК приходится около 3% содержания желчных кислот, которое увеличивается с увеличением дозы препарата и достигает плато при дозе 22-25 мг/кг/сут. UDCA обычно дозируется в дозе 13-15 мг/кг/день. Различные руководства рекомендуют дозу 13-15 мг/кг/день для лечения ПБЦ, но нет стандартизированной дозы для лечения ПСК, которая делится на две группы доз: стандартная доза 8-15 мг/кг/день и высокая доза 20-30 мг/кг/день. Группа высокой дозы лучше, чем стандартная доза, в улучшении биохимических параметров и патологии печени, но более эффективна в предотвращении и задержке развития цирроза, портального склероза и заболеваний печени. Однако он не влияет на остановку и отсрочку возникновения цирроза, портальной гипертензии и трансплантации печени у пациентов, и до сих пор существуют разногласия по поводу того, может ли он снизить частоту возникновения рака желчных протоков.
3. Иммунодепрессанты.
Наиболее часто используемые иммунодепрессанты включают глюкокортикоиды, азатиоприн, циклоспорин, аминоптерин и т.д. Однако эти препараты, применяемые по отдельности или в комбинации, не имеют четких доказательных медицинских данных, подтверждающих их эффективность, хотя есть сообщения, что они могут улучшить биохимические показатели пациентов. Недавно было сообщено, что применение такролимуса для лечения РПК, 0,05 мг/кг, дважды в день, в течение одного года, АСТ, АЛП и У всех значительно снизился уровень туберкулеза, к сожалению, у 31% пациентов наблюдались побочные эффекты различной степени выраженности.
4. Эндоскопическое лечение.
Лечение включает трансдуоденоскопическое рассечение сфинктера Одди, зондирование полосками или баллонными трубками для расширения билиарных стриктур, установку внутренних стентов для расширения стриктур, стентирование желчных протоков, литотомию, эндоскопический назобилиарный дренаж и лаваж и другие мероприятия. Целью является облегчение обструкции желчевыводящих путей и уменьшение вторичных повреждений. Это оказалось эффективным методом для облегчения желтухи и инфекции, вызванных крупными билиарными стриктурами, но он малоэффективен при высоких билиарных стриктурах. В литературе сообщалось, что эндоскопическое лечение улучшает клинические, биохимические показатели и визуализацию желчных протоков, но не оказывает существенного влияния на выживаемость пациентов.
5. Паллиативное хирургическое лечение.
Паллиативная хирургия часто проводится путем рассечения желчных протоков и литотомии, расширения и дренирования Т- или U-образной трубкой, резекции стриктур или нерассеченного желчно-кишечного анастомоза, а также различных процедур для снятия портальной гипертензии. Целью является устранение обструкции желчевыводящих путей и лечение других осложнений. Однако хирургическое лечение имеет два основных недостатка: во-первых, сама операция повышает риск для пациентов, особенно послеоперационная билиарная инфекция, и в основном неэффективна у пациентов с высокой обструкцией; во-вторых, операция создает препятствия для последующей трансплантации печени, делая ее более сложной и рискованной. Поэтому в настоящее время эндоскопическое лечение обструкции и инфекции желчных протоков в основном рекомендуется для того, чтобы по возможности избежать хирургического вмешательства и создать благоприятные условия для трансплантации печени.
6. лечение трансплантацией печени.
Трансплантация печени признана единственным и лучшим вариантом лечения прогрессирующего РПЖ. В связи с высокой частотой успеха и удовлетворительным исходом многие центры трансплантации относят ПСК к числу лучших кандидатов на трансплантацию. 5-летняя выживаемость после трансплантации печени может составлять около 80%, однако нет однозначного ответа на вопрос, когда лучше всего проводить трансплантацию печени пациентам с рецидивирующим холангитом вследствие декомпенсированного склероза печени, портальной гипертензии и обширного стеноза верхних желчных протоков. Однако также считается, что пациентам с трудноизлечимым зудом, тяжелым истощением и стойким повышением билирубина может быть рекомендована трансплантация печени, хотя биопсия печени подтверждает, что цирроз еще не развился.
Рак желчных протоков является ключом к успеху трансплантации печени, как только рак возникает в PSC, эффективность трансплантации печени резко снижается, 5-летняя выживаемость составляет всего 26,7%, рак желчных протоков является серьезным осложнением PSC, некоторые отчеты показали, что пациенты с раком желчных протоков в сопровождении PSC составили 20-30%, в течение года до 50%, многие пациенты с PSC и раком желчных протоков не произошло цирроза, но стеноз желчных протоков существует, если один или рак Выживаемость при трансплантации печени составляет 35% в течение 3-5 лет для пациентов меньшего возраста, и она значительно улучшается при назначении 5-ФУ или медленно высвобождающегося иридия 192 радиотерапии до трансплантации. Выживаемость при использовании этой схемы составляет 79% в первый год, 61% в 3 года и 58% в 5 лет, что значительно лучше, чем при резекции, и новая комбинация химиотерапии и трансплантации печени обещает стать перспективным методом лечения холангиокарциномы, ограниченной воротной веной. Цитомегаловирусный гепатит, мужской пол, невовлеченная толстая кишка, несоответствие пола реципиента и донора, использование мышиного моноклонального антитела 2CD3 и гормонорезистентный отказ положительно связаны с рецидивом. Практически все типы прогрессирующих аутоиммунных заболеваний печени сталкиваются с одними и теми же проблемами после трансплантации печени: частота рецидивов составляет 22%, 18% и 11% после трансплантации печени при АИГ, ПБЦ и ПСК соответственно, однако о лечении ПСК после рецидива сообщалось не так много.