Инфекция вируса гепатита В (HBV) является важной причиной цирроза печени. Исследования показали, что эффективное подавление репликации HBV может улучшить фиброз печени, задержать или остановить прогрессирование компенсированного цирроза в декомпенсированную стадию, уменьшить дальнейшее ухудшение состояния декомпенсированных пациентов, снизить возникновение портальной гипертензии и связанных с ней осложнений, а также продлить выживаемость. Поэтому эффективная противовирусная терапия имеет большое значение для улучшения клинического исхода заболевания и является важным компонентом современной общей стратегии лечения цирроза, связанного с HBV.
В последние годы в обновленных руководствах или консенсусах по диагностике и лечению хронического вирусного гепатита В (ХВГВ), принятых гепатологическими обществами Китая, Азиатско-Тихоокеанского региона, Европы и США, четко указано, что пациентам с циррозом печени, связанным с HBV, должна проводиться агрессивная и эффективная противовирусная терапия. Однако существующие мнения по противовирусному лечению, представленные в руководствах или консенсусах каждой страны, относительно просты и вряд ли могут полностью удовлетворить потребности клинической практики.
По этой причине совместная проектная группа 12-го пятилетнего плана Министерства науки и техники организовала соответствующих экспертов в Китае, систематически обобщила результаты исследований в стране и за рубежом и сформулировала «Комплексное руководство по клинической диагностике, оценке и противовирусной терапии цирроза печени, вызванного гепатитом В» в соответствии с принципами доказательной медицины.
Мнения консенсуса
Наблюдение 1: Постоянно высокая вирусная нагрузка независимо предсказывает развитие цирроза. Лица с постоянным положительным HBeAg имеют более высокий риск развития цирроза. Связь между генотипом HBV и развитием заболевания противоречива.
Наблюдение 2: Компенсированный цирроз может развиться в результате коварного прогрессирования или острых приступов гепатита, приводящих к потере компенсации. Риск декомпенсации выше у лиц с высокой нагрузкой HBV (или персистирующей репликацией) и у лиц с коинфекцией другими гепатофильными вирусами.
Наблюдение 3: Цирроз является наиболее важным фактором риска развития ГЦК. Роль исходной вирусной нагрузки и персистирующей вирусной репликации в развитии ГЦК требует дальнейшего выяснения.
Наблюдение 4: Предпосылками для клинического диагноза цирроза, связанного с ВГВ, являются гистологические или клинически подтвержденные признаки цирроза, этиологические доказательства инфицирования ВГВ и полный диагноз, включая этиологию, компенсированный/декомпенсированный статус и коморбидные состояния. Первоначальное и последующее полное клиническое обследование должно включать, как минимум, статус вирусной репликации, функцию печени и возможность компенсации, сопутствующие заболевания и скрининг на ГЦК.
Мнение 5: Диагноз цирроза должен основываться на сочетании клинических проявлений, лабораторных анализов, гистологии, визуализации и других обследований, из которых измерение жесткости печени может использоваться в качестве эталона при неинвазивной диагностике цирроза. Когда необходим окончательный диагноз, биопсия печени является золотым стандартом клинической диагностики цирроза в компенсированной стадии.
Наблюдение 6: ДНК HBV следует тестировать один раз через 1~3 месяца после начала противовирусного лечения, а затем регулярно контролировать каждые 3~6 месяцев. Если позволяют условия, ДНК HBV следует определять с помощью международно признанных анализов с высокой чувствительностью и большим диапазоном обнаружения, насколько это возможно. Серологические показатели могут проверяться в соответствующее время, но не слишком часто.
Наблюдение 7: Мониторинг биохимических показателей в зависимости от состояния и применение МКГ, классификации Чайлд-Пью и/или оценки по шкале MELD может помочь точно оценить функцию печени и компенсаторные возможности, а также определить риск смерти.
Наблюдение 8: Состояние осложнений цирроза может быть оценено в соответствии с 5-стадийной классификацией для определения прогрессирования заболевания и оценки риска смерти; стадии 1 и 2 — компенсированный цирроз, а стадии с 3 по 5 — декомпенсированный цирроз.
Наблюдение 9: Пациенты с циррозом, связанным с HBV, должны проходить скрининг на ГЦК, даже если HBVDNA не обнаруживается. В группах высокого риска ГЦК следует обследовать каждые 6 месяцев с помощью абдоминального УЗИ и АФП. При АФП >400 мкг/л без выявленного при УЗИ увеличения печени следует провести КТ и/или МРТ. При повышении АФП, не достигающем диагностического уровня, следует наблюдать за динамическими изменениями АФП и через 1-2 месяца При большом подозрении на ГЦК можно рассмотреть возможность проведения ангиографии печеночной артерии с йодным маслом DSA.
Мнение 10: Основная цель противовирусной терапии при компенсированном циррозе — остановить или отсрочить возникновение печеночной недостаточности и ГЦК; основная цель противовирусной терапии при декомпенсированном циррозе — сохранить или улучшить остаточную функцию печени, уменьшить или отсрочить возникновение осложнений и ГЦК, а также уменьшить или отсрочить необходимость трансплантации печени.
Наблюдение 11: Ранняя и длительная противовирусная терапия может обеспечить значительный клинический эффект. Уровень ДНК HBV является единственным фактором, определяющим необходимость начала противовирусной терапии у компенсированных пациентов. У пациентов с декомпенсированным заболеванием рекомендуется раннее начало терапии аналогами нуклеиновых кислот на основе информированного согласия до тех пор, пока ДНК HBV обнаруживается; в случаях, когда ДНК HBV не обнаруживается, рекомендуется подтвердить наличие репликации HBV с помощью международно признанных высокочувствительных методов повторного тестирования.
Наблюдение 12: У пациентов с компенсированным циррозом выбор терапии ИФН является спорным и должен осуществляться с большой осторожностью, требующей тщательной оценки риска/пользы. ИФНα противопоказан декомпенсированным пациентам, а нуклеозидные (кислотные) аналоги показаны как компенсированным, так и декомпенсированным пациентам.
Наблюдение 13: Выбор аналогов нуклеозидных (кислотных) препаратов должен основываться на сочетании возможной пользы, риска безопасности, риска резистентности и экономического статуса. Если позволяют условия, рекомендуется предпочесть или отдать предпочтение монотерапии сильнодействующими препаратами с низкой резистентностью, такими как ETV и TDF, для длительного лечения.
Мнение 14: Регулярный тщательный мониторинг показателей CPK, функции почек, фосфора и амилазы крови, при появлении серьезной миопатии, поражения почек, остеопороза, невропатии и панкреатита и других побочных реакций митохондриальной токсичности нуклеозидных (кислотных) аналогов, рекомендуется заменить другие нуклеозидные (кислотные) аналоги. Для пациентов с высокими показателями MELD следует тщательно контролировать риск развития молочнокислого ацидоза, а принципы мониторинга безопасности и управления побочными реакциями на терапию ИФН описаны в китайском «Руководстве по профилактике и лечению ХБП (издание 2010 года)».
При резистентности к LAM или LdT приоритетным является добавление или переход на TDF; при резистентности к ADV приоритетным является добавление или переход на ETV; при резистентности к ETV приоритетным является добавление или переход на TDF; при резистентности к TDF приоритетным является добавление или переход на ETV (2b;B).
Наблюдение 16: У пациентов с печеночной недостаточностью нет доказательств необходимости коррекции дозы аналогов нуклеозидов (кислот).
Наблюдение 17: У пациентов с почечной недостаточностью следует корректировать дозу или интервал дозирования. При легком нарушении функции почек следует контролировать уровень мышечной массы и фосфора в сыворотке крови каждые 2-3 месяца; у пациентов с умеренно тяжелым нарушением — раз в месяц. Если уровень креатинина превышает исходное значение более чем на 0,5 мг/дл или уровень фосфора ниже 2,0 мг/дл, это указывает на развитие нефротоксичности, связанной с ADV или TDF, и если функция почек нарушена, приоритет должен быть отдан переходу на другие нуклеозидные (кислотные) препараты, в противном случае доза или интервал дозирования должны быть скорректированы в соответствии с (расчетной) скоростью гломерулярной фильтрации. Доза или интервал дозирования должны быть скорректированы в соответствии с расчетной скоростью гломерулярной фильтрации.
Мнение 18: Противовирусная терапия является важной частью общего лечения цирроза, связанного с HBV, и лечение осложнений, связанных с циррозом, должно быть стандартизировано на основе противовирусной терапии со ссылкой на соответствующие руководства или консенсус; больные с показаниями к трансплантации печени должны быть оперативно направлены в центры трансплантации печени.