С глобализацией «серебряной волны» быстро растет распространенность и частота нейродегенеративных заболеваний у людей среднего и пожилого возраста. Болезнь Альцгеймера (БГ) и болезнь Паркинсона (БП) являются основными причинами нейродегенеративных заболеваний, с длительным течением, прогрессирующим развитием, высоким уровнем инвалидности и большим бременем болезни.
На сегодняшний день причины нейродегенеративных заболеваний до конца не изучены, и лекарства от них не существует, однако использование ряда целевых терапевтических средств внесло значительный вклад в улучшение и поддержание качества жизни пациентов. Однако атрофия органов, снижение функций и измененная фармакокинетика у пожилых людей повышают риск побочных реакций на лекарственные препараты; кроме того, у пожилых пациентов часто встречается многократный прием лекарств, что приводит к наложению токсических эффектов и побочных реакций между препаратами. Поэтому нельзя игнорировать вопросы лекарственной безопасности пожилых пациентов с нейродегенеративными заболеваниями.
1. четко определить болезнь и разумно регулировать использование лекарств
Пожилые пациенты, у которых четко диагностированы нейродегенеративные заболевания, должны принимать во внимание эффективность и побочные эффекты выбранных ими препаратов. В настоящее время в широком клиническом применении находятся, по крайней мере, шесть типов противопростудных препаратов, среди которых антихолинергические препараты (например, бензедрина гидрохлорид) были четко включены в список 10 препаратов, которых следует избегать или использовать с осторожностью у пожилых людей по критериям Бирса Американского общества гериатрии. Согласно последним международным и национальным рекомендациям по лечению, комбинированная леводопа (L-допа) должна быть препаратом первого выбора для пожилых пациентов с БП, и ее следует назначать в небольших дозах, придерживаясь режима «титрования дозы».
Однако, несмотря на то, что L-допа была названа «золотым стандартом» лекарственной терапии БП, после «медового месяца» в течение 3-5 лет у пациентов могут развиться двигательные осложнения, такие как моторные флуктуации и дискинезии, которые могут поразить около 90% людей, получающих L-допу через 10 лет. Это осложнение может поразить около 90% пациентов, получающих лечение L-допой, через 10 лет, что делает его серьезной проблемой в лечении БП у пожилых людей.
Комбинация ингибиторов катехоламиновой кислородной метилтрансферазы (КОМТ) с L-допой может увеличить период полувыведения и биодоступность L-допы и облегчить двигательные осложнения у некоторых пациентов, однако добавление ингибиторов КОМТ у пожилых пациентов с БП требует тщательного контроля функции печени. Другим препаратом, обычно используемым для снижения поздних двигательных осложнений, являются агонисты дофамина (ДА), как спорыньи, так и не спорыньи.
Как и L-допа, ПДР вызывает у большинства пациентов такие побочные эффекты, как тошнота, рвота и постуральная гипотензия, и хотя в целом они хорошо переносятся и эффективно лечатся, более серьезные проблемы безопасности ПДР встречаются чаще. Препараты спорыньи могут вызывать фиброз тканей, поэтому они редко используются или даже изъяты из клинического применения. Один из таких препаратов, перголид, в 2006 году в США был добавлен в предупреждение о черном ящике, а в 2007 году отозван с рынка, поскольку он может увеличить риск развития фиброза сердечного клапана в пять раз.
В настоящее время в клинической практике чаще используются неэрготические ПДР. Из них ропинирол и прамипексол были первыми, о которых сообщалось, что они вызывают дневную сонливость и приступы сна. Хотя типы и частота побочных реакций на неэрготические ДА, о которых сообщалось в существующих исследованиях, не одинаковы (3%-7% для приступов сна, 5%-20% для психиатрических симптомов и 5%-15% для нарушений контроля импульсов), потенциал побочных реакций может быть собран в различных исследованиях и своевременно доведен до сведения пациентов с целью повышения безопасности применения препарата.
Были проведены исследования двигательных осложнений, вызванных приемом L-допы. Амантадин — единственный препарат, который, как сообщалось в двойных слепых исследованиях, эффективен при ксеростомии, но его клиническое применение выявило большое количество побочных эффектов, особенно на когнитивные функции, и в настоящее время он не рекомендуется в качестве препарата для пожилых пациентов с БП. Кроме того, появление новых вариантов лечения, таких как непрерывное введение апоморфина или парентеральное применение леводопы, принесет больше пользы для безопасного и эффективного лечения двигательных осложнений у пожилых пациентов с БП.
2. использование нескольких препаратов для оптимизации стратегий лечения
Ассоциации нейротрансмиттеров и нейронных сетей в мозге сложны, и у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями может наблюдаться сосуществование нескольких симптомов. В последние годы в ряде исследований было установлено, что немоторные симптомы оказывают более значительное влияние на качество жизни пациентов с БП, особенно с прогрессирующей БП, чем моторные симптомы, и что дофаминергические препараты неэффективны, что делает лечение немоторных симптомов актуальной темой в лечении БП сегодня.
В 2013 году в последних руководствах, опубликованных Европейской федерацией неврологических обществ (EFNS), основанных на доказательной медицине, были даны рекомендации по лечению немоторных симптомов у пациентов с БП, и Andersen et al. показали, что трициклические антидепрессанты были более эффективны в лечении немоторных симптомов у пациентов с БП, получающих L-допу.
Однако эти рекомендации и исследования не учитывают особенности пожилых пациентов, например, трициклические антидепрессанты обладают антихолинергическим действием, которое может повлиять на когнитивные функции, поэтому их не следует применять у пожилых пациентов. Поэтому лечение немоторных симптомов у пожилых пациентов с БП должно сочетаться с рекомендациями и клинической реальностью для рационализации стратегии лечения.
В клинической практике фармакологическое лечение моторных и немоторных симптомов у пожилых пациентов с БП должно быть упорядочено, а если ситуация требует применения нескольких доз, мы рекомендуем.
(1) запретить сочетание противопоказанных препаратов. У пожилых пациентов с БП и сопутствующей депрессией применение ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина в качестве антидепрессантов имеет меньше побочных эффектов, но их использование в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы запрещено.
(2) Предпочтение отдается препаратам, которые могут лечить несколько симптомов. Прамипексол может оказывать некоторое антидепрессивное действие при улучшении двигательных симптомов у пациентов с БП, и может рассматриваться в качестве комбинированного препарата для лечения депрессии легкой и средней степени тяжести у пожилых пациентов с БП.
(3) Избегайте выбора лекарств, которые могут усугубить другие симптомы. Например, когда у пожилых пациентов с БП появляются психиатрические симптомы, в первую очередь следует исключить возможность психиатрических побочных эффектов, вызванных препаратами против БП. Последовательность снижения или прекращения приема препаратов против БП должна быть следующей: антихолинергические препараты, амантадин, ингибиторы моноаминоксидазы, ДА и L-допа.
(4) Отдавать предпочтение препаратам с четкой доказательной медицинской базой. Например, у пожилых пациентов с БП с сопутствующими психиатрическими симптомами, если вышеперечисленные препараты против БП не дают должного эффекта или должны применяться за счет ухудшения симптомов БП, рассмотрите возможность использования соответствующего количества L-допы в комбинации с клозапином, антипсихотиком, рекомендованным для пациентов с БП на основе доказательной медицины, и контролируйте анализ крови во время приема.
3. индивидуализация схем приема лекарств с акцентом на вариативность
Индивидуальное лечение является основой современной клинической практики для достижения максимального терапевтического эффекта и минимизации побочных эффектов. Основной проблемой в клиническом лечении БП является широкая вариабельность эффективности лекарств и побочных эффектов, и индивидуальные различия, обусловленные генетическими вариациями, могут быть основным определяющим фактором. Было установлено, что риск долгосрочных побочных реакций на L-допу может быть связан с генетическими вариациями в рецепторах, метаболических ферментах и транспортерах, которые кодируют препарат.
У пациентов с БП, несущих генотип Taq IAA1 рецептора дофамина D2 (DRD2), наблюдается низкая плотность стриа-тального DRD2 и повышенный риск моторных флуктуаций по сравнению с пациентами с БП, не несущими этот генотип (33% против 10%. Исследования на больших выборках показали, что варианты в переменном числе тандемных повторов гена транспортера дофамина размером 40 п.н. могут значительно повышать риск развития охроноза.
В настоящее время препараты против ПД не входят в число 80 лекарств, для которых Управление по контролю за продуктами и лекарствами США утвердило требование раскрывать генетическую информацию, однако фармакогенетические исследования, связанные с ними, быстро развиваются, и влияние генетической информации на эффективность лекарств изучается.
Исследования показали, что пациенты с БП, имеющие rs622342 в гене SLC22AI, который кодирует транспортер органических катионов, с генотипами AC или CC менее чувствительны к L-допе и нуждаются в более высоких дозах L-допы. Также было высказано предположение, что пациенты с БП, имеющие генотип Ser9 Gly позиции DRD3 ser/ser, могут демонстрировать лучший ответ на прамипексол.
По мере развития исследований фармакогеномика может стать мощным инструментом для руководства клиническим применением лекарств в будущем, что позволит действительно перейти от индивидуального подхода к применению лекарств и повысить безопасность лекарств для пациентов с нейродегенеративными заболеваниями.
4. Троица и мобилизация семьи
Хорошее соблюдение режима приема также имеет решающее значение для безопасности лекарств. Поскольку способность пожилых пациентов с нейродегенеративными заболеваниями выполнять повседневную деятельность снижается, клинический персонал должен обеспечивать более гуманистический уход за пациентами и активно мобилизовывать членов семьи и ухаживающих лиц при диагностике, лечении и консультировании по вопросам профилактики, чтобы получить своевременную и всестороннюю обратную связь о соблюдении режима приема лекарств и их эффективности.
Например, пациентам с БП, страдающим «леводопа-фобией», следует давать разъяснения, а лиц, ухаживающих за пациентами с БП, которые не в состоянии ухаживать за собой, следует мобилизовать. Семейный уход и поддержка могут помочь снизить уровень тревоги и депрессии и уменьшить влияние болезни на качество жизни пациента. Интегрированная модель триединства врача, пациента, семьи и био-психо-социальной среды является гарантией повышения безопасности медикаментозного лечения пожилых пациентов с нейродегенеративными заболеваниями.