Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной стойкой клинической аритмией, которая может повышать риск тромбоэмболии и увеличивать общую смертность. Согласно эпидемиологическим данным, в Китае насчитывается около 10 миллионов человек с МА, что представляет серьезный риск для здоровья населения. Однако причины фибрилляции предсердий разнообразны, патогенез сложен, а общие результаты лечения пока не очень удовлетворительны. Хотя в последние годы был достигнут значительный прогресс в катетерной абляции фибрилляции предсердий, долгосрочные результаты пока неудовлетворительны, а антиаритмические препараты по-прежнему являются краеугольным камнем лечения фибрилляции предсердий, и существует настоятельная необходимость в изучении новых методов и мер для профилактики и лечения фибрилляции предсердий. С ростом понимания механизмов МА было обнаружено, что неантиаритмические препараты в традиционном понимании, такие как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина (АРБ), статины, полиненасыщенные жирные кислоты и антагонисты рецепторов альдостерона, могут предотвращать возникновение и прогрессирование МА, т.е. предшествовать лечению МА. Последние исследования показывают, что окислительный стресс участвует в развитии МА и что некоторые неантиаритмические препараты с антиоксидантным действием, такие как витамин С, статины, пробукол и тиазолидиндионы, могут способствовать профилактике и лечению МА и, как ожидается, станут важным компонентом лечения МА. В этой статье мы обсудим использование антиоксидантов в профилактике и лечении МА, принимая во внимание наши предыдущие работы и последние данные литературы, опубликованные в последние годы. В этой статье мы обсудим прогресс применения антиоксидантов в профилактике и лечении фибрилляции предсердий, принимая во внимание наши предыдущие работы и последние литературные данные. I. Окислительный стресс и фибрилляция предсердий Последние исследования показали, что окислительный стресс играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, и что окислительный стресс означает дисбаланс между прооксидантами и антиоксидантами в организме, причем прооксиданты преобладают. Состояние окислительного стресса в организме в основном связано с чрезмерной продукцией реактивных форм кислорода (ROS), которые могут непосредственно привести к повреждению ДНК, апоптозу и гипертрофическому фиброзу кардиомиоцитов, а основными источниками ROS в сердечно-сосудистой системе являются никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADPH) оксидаза в нейтрофилах, эндотелиальных клетках, сосудистых гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах, а другим источником является оксид азота Кроме того, ксантиноксидаза играет роль в производстве ROS. В последних исследованиях окислительный стресс был связан с развитием фибрилляции предсердий, что привело к электрическому и структурному ремоделированию предсердий. Ингибиторы этих двух ферментов снижали их экспрессию и уменьшали уровень супероксидного аниона. Впоследствии Neuman и др. обнаружили, что показатели окислительного стресса в плазме крови, включая производные метаболитов реактивного кислорода и изопростан, были значительно повышены у пациентов с фибрилляцией предсердий. Кроме того, у пациентов с фибрилляцией предсердий, возникшей после кардиохирургического вмешательства, наблюдалось повышение активности NADPH-оксидазы в ткани миокарда правого предсердия и потеря связи NOS. Мочевая кислота, конечный продукт метаболизма пуринов in vivo, коррелирует с активностью ксантиноксидазы, которая отражает уровень окислительного стресса in vivo и может привести к повреждению эндотелия, пролиферации клеток и увеличению выработки ангиотензина II. Наше предыдущее исследование показало, что повышенный уровень мочевой кислоты в плазме является независимым предиктором фибрилляции предсердий у пациентов с гипертонией. Кроме того, воспаление и окислительный стресс взаимосвязаны, в чем важную роль играет ядерный транскрипционный фактор NF-κB. Внутриклеточный окислительный стресс может активировать NF-κB, который способствует транскрипции генов различных факторов, связанных с воспалением, что приводит к синтезу многочисленных факторов воспаления. Патофизиологическая связь между окислительным стрессом и фибрилляцией предсердий изучена недостаточно хорошо. Возможные механизмы включают: (1) окислительный стресс непосредственно изменяет ионные каналы предсердий, особенно окисление различных внутриклеточных кальциевых регуляторных белков, что приводит к перегрузке внутриклеточного кальция и замедленной постдеполяризации, а также к электрическому ремоделированию предсердий; (2) окислительный стресс вызывает продукцию ROS и различных воспалительных факторов, которые способствуют пролиферации фибробластов, миграции и дифференциации в миофибробласты, секреции матрикса. металлопротеиназ (ММП), увеличение синтеза коллагена и стимулирование фиброза миокарда предсердий, что приводит к структурному ремоделированию предсердий. Антиоксиданты против фибрилляции предсердий 1. Витамин С и Е Витамин С является основным антиоксидантом в плазме крови и может эффективно поглощать супероксидный анион и пероксинитрит. Исследования на животных показывают, что пероральный прием витамина С может предотвратить начало электрического ремоделирования предсердий у собак с быстрой предсердной кардиостимуляцией и подавить производство нитрозотирозина в тканях предсердий. lin и др. оценили прямое электрофизиологическое воздействие витамина С на изолированную ткань легочной вены кролика и показали, что витамин С снижает спонтанную электрическую активность в легочных венах и обращает вспять аритмогенное действие перекиси водорода. Поэтому вопрос о том, может ли витамин С предотвратить рецидив фибрилляции предсердий после электрической изоляции легочной вены, требует дальнейшего изучения. Клинические доказательства профилактического действия витаминов С и Е на фибрилляцию предсердий получены главным образом в результате профилактики фибрилляции предсердий после кардиохирургических операций. Недавний мета-анализ, включавший 567 пациентов в 5 рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, показал, что профилактическое применение витаминов С и Е перед кардиохирургическим шунтированием эффективно для предотвращения послеоперационной фибрилляции предсердий (ОР 0,43, 95% ДИ 0,21-0,89) и аритмий всех причин (ОР 0,54, 95% ДИ 0,29-0,99). Однако из-за небольшого количества случаев в их выборке, надежность их результатов нуждается в дальнейшем подтверждении. Использование витамина С для вторичной профилактики фибрилляции предсердий было менее изучено, но Korantzopoulos и др. включили в исследование 44 пациента с постоянной фибрилляцией предсердий, которым была успешно проведена обратная терапия. Еще одно недавнее исследование показало, что уровень витамина Е в сыворотке крови связан с рецидивами после электрической конверсии фибрилляции предсердий. 144 пациента, перенесших электрическую конверсию фибрилляции предсердий, были включены в это исследование и наблюдались в среднем в течение 3 месяцев. 2. статины Последние исследования показали, что статины обладают противовоспалительным и антиоксидантным действием и могут снижать уровень С-реактивного белка (CRP). Зарубежные ученые проанализировали образцы мышц правого предсердия у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергшихся кардиохирургическому вмешательству, и обнаружили, что предоперационное применение аторвастатина снижало активность NADPH-оксидазы предсердий у пациентов с вновь возникшей фибрилляцией предсердий после операции, но не оказывало существенного влияния на активность NADPH-оксидазы и потерю связи NO-синтазы у пациентов с постоянной фибрилляцией предсердий до операции, предполагая, что антиоксидантное действие статинов на мышцы предсердий связано с типом и продолжительностью фибрилляции предсердий. Это говорит о том, что антиоксидантный эффект статинов на мышцы предсердий связан с типом и продолжительностью фибрилляции предсердий, что позволяет предположить, что они могут быть более эффективны для первичной профилактики, чем для вторичной. Несколько клинических исследований оценивали роль статинов в профилактике фибрилляции предсердий с различными результатами. Мы провели мета-анализ опубликованных в последние годы клинических исследований, посвященных роли статинов в профилактике фибрилляции предсердий, и полученные результаты позволяют предположить, что применение статинов может способствовать профилактике фибрилляции предсердий, особенно у пациентов после кардиохирургических операций. 3. Пробукол Пробукол, химически известный как пропофол, был впервые представлен на рынке и клинически использовался в США в 1970-х годах в качестве липидоснижающего средства, и считалось, что его основной эффект заключается в снижении уровня холестерина в сыворотке крови. В последние годы, по мере того как исследователи стали лучше понимать его фармакологические эффекты, было установлено, что он обладает плейотропным действием, таким как антиоксидантное, защита эндотелия и борьба с атеросклерозом. Пробукол — это антиоксидант, который легко преодолевает клеточные мембраны и может уничтожать свободные радикалы кислорода, образующиеся внутри клеток. Исследования на животных показывают, что пробукол может обратить вспять структурное ремоделирование предсердий и фиброз, уменьшить чрезмерное окисление мышц предсердий, предотвратить апоптоз, а также улучшить вегетативное ремоделирование предсердий у собак с фибрилляцией предсердий. Мы оценили влияние пробукола на диабетическое ремоделирование предсердий путем создания модели диабета у кроликов, вызванного тетраоксациллином. Результаты показывают, что пробукол ослабляет вызванную диабетом гипертрофию миоцитов предсердий и стромальный фиброз предсердий путем ингибирования сигнального пути TNF-α/NF-κB/TGF-β, уменьшает эффективную дисперсию предсердного неотвечания и приводит к снижению частоты возникновения фибрилляции предсердий у кроликов с диабетом, в то время как воспаление в плазме и Была выдвинута гипотеза, что антиоксидантный эффект является возможной причиной обратного развития диабетического ремоделирования предсердий и фибрилляции предсердий под действием пробукола. AGI-1067, производное пробукола, обладает более сильными антиоксидантными свойствами по сравнению с пробуколом и не удлиняет интервал QT. Однако было показано, что AGI-1067 повышает уровень CRP и может увеличить риск развития фибрилляции предсердий. Таким образом, влияние пробукола и AGI-1067 на ремоделирование предсердий, а также на профилактику и лечение фибрилляции предсердий еще требует глубокого изучения. 4. Тиазолидиндионы Тиазолидиндионы (ТЗД) в настоящее время используются в качестве сенсибилизаторов инсулина при лечении диабета 2 типа. Эти препараты в основном действуют на пероксисомный пролифератор-активируемый рецептор γ (PPARγ). Помимо инсулин-сенсибилизирующего эффекта, эти препараты также обладают некоторыми плейотропными эффектами, такими как противовоспалительный и антиоксидантный, а также улучшают функцию эндотелия, что может способствовать профилактике фибрилляции предсердий. В исследованиях на животных было показано, что пиоглитазон улучшает структурное ремоделирование предсердий, снижает экспрессию трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1) и белка TNF-α, а также уменьшает частоту фибрилляции предсердий у кроликов с сердечной недостаточностью с быстрым кардиостимулятором. Экспрессия антиоксидантной молекулы супероксиддисмутазы (СОД) была повышена, а экспрессия субъединиц p22phox и gp91phox NADPH-оксидазы была понижена у пожилых крыс после лечения пиоглитазоном, что позволяет предположить, что предотвращение АФ с помощью ТЗД может быть связано с активацией антиоксидантных молекул и ингибированием индуцированной NADPH-оксидазой продукции ROS. Наше исследование также предполагает, что пиоглитазон может предотвратить развитие диабетического электрического ремоделирования предсердий и ремоделирования ионных каналов, ослабить фиброз предсердий и предотвратить развитие фибрилляции предсердий, одновременно подавляя экспрессию белков TNF-α, NF-κB и белка теплового шока 70 (HSP70), связанных с воспалением и окислительным стрессом. Исследования влияния росиглитазона на ремоделирование предсердий немногочисленны. В нашей работе показано, что росиглитазон оказывает значительный антагонистический эффект на изменения окислительного стресса и фиброз миокарда предсердий у кроликов с диабетом, одновременно сокращая время межпредсердной проводимости и дисперсию предсердной валидности и снижая частоту фибрилляции предсердий. Недавнее когортное исследование, включавшее 12 605 пациентов с диабетом 2 типа, показало, что тиазолидиндионы могут предотвратить развитие новой фибрилляции предсердий в течение 5-летнего периода наблюдения. Кроме того, пиоглитазон может предотвратить рецидив фибрилляции предсердий после радиочастотной абляции фибрилляции предсердий. 5. другие Зарубежные ученые оценили профилактический эффект нитропруссида натрия (донора оксида азота) на вновь возникшую фибрилляцию предсердий после шунтирования коронарных артерий. Результаты показали, что частота возникновения послеоперационной фибрилляции предсердий была значительно ниже в группе нитропруссида натрия по сравнению с группой плацебо (12% против 27%, P<0,05< span="">), а продолжительность фибрилляции предсердий была значительно короче. Авторы предполагают, что противовоспалительное и антиоксидантное действие нитропруссида натрия может быть связано с уменьшением частоты возникновения фибрилляции предсердий. Кроме того, было показано, что антиоксидант N-ацетилцистеин снижает частоту возникновения фибрилляции предсердий после кардиохирургических операций. Наше недавнее исследование также показало, что ингибитор NADPH-оксидазы олеуропеин может подавлять вызванную высоким содержанием глюкозы и окислительным стрессом пролиферацию фибробластов левого предсердия кролика и сигнальный путь MAPK/MMP9, опосредующий фиброз предсердий, и, как ожидается, станет одним из антиоксидантов для улучшения ремоделирования предсердий. III. РЕЗЮМЕ И ПРОСПЕКТЫ В последние годы, по мере активизации исследований, связанных с окислительным стрессом и фибрилляцией предсердий, было признано, что различные антиоксидантные препараты, такие как витамин С, статины, пробукол, тиазолидиндионы, N-ацетилцистеин и ингибиторы NADPH-оксидазы, могут играть определенную роль в профилактике и лечении фибрилляции предсердий и, как ожидается, станут новой стратегией борьбы с фибрилляцией предсердий.