Глиома, также известная как глиома, — это опухоль, возникающая в эктодермальной ткани нерва. Среди нейроэпителиальных опухолей частота глиомы составляет около 50%, а в Китае на ее долю приходится от 33,3% до 58,9% внутричерепных опухолей, в среднем 43,5%. Глиомы — это опухоли глиального клеточного происхождения, включая астроцитарные опухоли, олигодендроцитарные опухоли, смешанные глиальные клеточные опухоли и вентрикулярные менингеальные опухоли. Они также различаются по месту роста, патологической картине, молекулярной биологии, биологическому поведению (класс I-IV), визуализации, ответу на лечение и исходу. Излечения от глиомы не существует, и в 1980 году только 5,5% пациентов с диагнозом глиобластомы в США прожили более пяти лет. После более чем 20 лет исследований и разработок лечение глиомы прошло долгий путь, но двухлетняя выживаемость при низкосортной астроцитоме, мезенхимальной астроцитоме и мультиформной глиобластоме составляет всего 66%, 45% и 9% соответственно. Поэтому глиома является одной из самых сложных опухолей для лечения в нейрохирургии. Биология глиомы, проблемы и тенденции лечения Инфильтративный характер роста глиомы определяет ее злокачественное биологическое поведение. Агрессивность опухоли — это сложный процесс взаимодействия опухолевых клеток с хозяином и внеклеточным матриксом. Множество факторов роста участвуют в гиперпролиферативном и инвазивном поведении клеток глиомы. Высокопролиферативное и агрессивное поведение клеток глиомы является одним из самых сложных аспектов лечения на сегодняшний день, до такой степени, что, как было описано, она эффективно «ускользает» от хирургического вмешательства, радиотерапии, химиотерапии, иммунотерапии и других вариантов лечения, что в конечном итоге приводит к неизлечимости и смерти пациента. В настоящее время микрохирургия позволяет удалить опухоль только визуально, а многие «корневидные» выросты клеток глиомы проникают в нормальную ткань мозга, что делает невозможной полную резекцию; побочные эффекты радиотерапии и химиотерапии, а также «множественная лекарственная устойчивость» не могут быть устранены. Таргетная и генная терапия глиомы — одна из самых интересных областей исследований последних лет. Хирургия по-прежнему является наиболее эффективным методом лечения, направленным на уточнение диагноза, улучшение симптомов, уменьшение опухолевой нагрузки и создание условий для дальнейшего лечения. Благодаря применению микрохирургии, лазерных и навигационных систем и постоянному совершенствованию интраоперационного электрофизиологического мониторинга, опухоли, которые ранее считались неоперабельными, теперь могут быть удалены хирургическим путем. В частности, применение интраоперационного магнитного резонанса, навигационных систем и интраоперационного электрофизиологического мониторинга позволило значительно повысить процент тотальной резекции и снизить риск операции. Интраоперационный магнитный резонанс позволяет измерить размер области резекции, а функциональная неврологическая навигация и системы интраоперационного электрофизиологического мониторинга могут показать расположение операционного поля, уточнить важные функциональные области и предотвратить увеличение ненужного неврологического функционального повреждения. 2.Радиотерапия В последние годы основной прогресс в радиотерапии был направлен на улучшение дозы облучения, поля облучения и временного интервала, а также на применение и выбор радиационных сенсибилизаторов. Современная комбинация радиотерапии и химиотерапии значительно улучшает выживаемость пациентов. Крупное клиническое исследование III фазы Европейской организации по изучению и лечению рака и Национального института рака Канады (EORTC-NCIC), после публикации в 2004 году результатов исследования I уровня доказательной медицины, недавно опубликовало окончательные результаты: пациенты с GBM, получающие радиотерапию в сочетании с Синхронная и адъювантная терапия TMZ, преимущество OS оставалось значительно лучше, чем только радиотерапия после медианы наблюдения в 5 лет. Работа была опубликована в журнале The Lancet? Онкология [Lancet Oncol 2009 10(5):459]. В исследование были включены 573 пациента, которые были рандомизированы на радиотерапию или радиотерапию в сочетании с TMZ. При медиане наблюдения 2, 3, 4 и 5 лет OS составила 27,2%, 16,0%, 12,1% и 9,8% в группе TMZ и 10,9%, 4,4%, 3,0% и 1,9% в группе радиотерапии, соответственно (p < 0,0001). Самым сильным предиктором пользы лечения TMZ и прогноза было метилирование промотора MGMT. Химиотерапия является важной частью лечения глиомы. Хирургия или (и) радиотерапия привели к хорошим результатам при некоторых глиомах, однако большинство опухолей неизбежно рецидивируют. Химиотерапия играет важную роль в дальнейшем уничтожении остаточных опухолевых клеток. Существует множество схем химиотерапии глиомы, но в основном используются отдельные или комбинированные препараты, в основном нитрозомочевины. В Европе и США обычно используются следующие схемы: схема PCV (ломустин, метилбензилгидразин, винкристин), в основном для высокозлокачественных астроцитом, олигодендроглиом, глиобластомы мультиформ и мезенхимальных астроцитом; схема BC (цисплатин, BCNU), в основном для высокозлокачественных астроцитом; циклофосфамид или цисплатин в виде отдельных агентов оказывают хороший эффект при медуллобластоме. Рецидивы заболевания лечат комбинацией препаратов, например, схемой EC (VP-16 + карбоплатин); MeCCNU + Vm-26 в основном используется для лечения низкосортных злокачественных глиом, а винкристин и цисплатин также применяются для лечения низкосортных злокачественных глиом. Выбор химиотерапевтического препарата должен несколько отличаться для разных типов опухолей; медуллобластома, особенно рецидивирующая или диссеминированная, лечится схемой PCV, а глиома ствола мозга - CCNU или BCNU отдельно или в комбинации с PCZ или VCR Опухоли желудочкового канала значительно лучше реагируют на BCNU. Существует по крайней мере две причины, влияющие на эффективность химиотерапии при глиоме: ① существование барьера "кровь-мозг" (BBB) влияет на проникновение противоопухолевых препаратов в мозг; ② значительная часть опухолей устойчива к противораковым препаратам. В последние годы, с постепенным выяснением молекулярной генетики злокачественной глиобластомы, становится все более очевидной важная роль определенных клеточных путей передачи сигнала и соответствующих генов в возникновении и развитии злокачественной глиобластомы. Таргетная терапия, направленная на гены, которые аномально экспрессируются в злокачественных опухолях, и их белковые продукты, открывает новые подходы и инструменты для лечения рака. При раке легких, например, от 43% до 89% больных раком легких имеют сверхэкспрессию рецептора фактора роста эндотелия сосудов (EGFR). Существует два типа молекулярно-направленной терапии EGFR при раке легких: ингибиторы тирозинкиназы (TKI), которые связываются с внутриклеточной тирозинкиназой и ингибируют ее, и синтетические моноклональные антитела (MAb), которые связываются с внеклеточной областью связывания EGFR, блокируя тем самым лиганд. Другой - синтетические моноклональные антитела (MAb), которые связываются с внеклеточной областью EGFR, тем самым блокируя связывание и активацию лиганда с EGFR. Таким образом, внеклеточная блокада или ингибирование внутриклеточного EGFR может влиять на сигнальную систему раковых клеток, тем самым подавляя их пролиферацию, деление и агрессивный рост. Два вышеуказанных препарата, нацеленные на EGFR при раке легких, могут значительно улучшить качество выживания и клинические симптомы пациентов с раком легких. В настоящее время молекулярно-направленные препараты для лечения злокачественной глиомы все еще находятся в стадии доклинических исследований. Однако многолетние исследования подтвердили, что протоонкогены (EGF и PDGF и их рецепторы) и гены-супрессоры опухоли (включая pl6INK4a, pl4ARF, PTEN, RB1 и TP53) тесно связаны с развитием и прогрессированием злокачественной глиобластомы, а распространенные гетерозиготные делеции 1P, 10p, 10q, 19q и 22q также влияют на генетическую экспрессию злокачественной глиобластомы. Кроме того, распространенные гетерозиготные делеции 1P, 10p, 10q, 19q и 22q также влияют на генетическую экспрессию глиобластомы. Результаты этих исследований позволили определить мишени для молекулярно-направленного лечения злокачественной глиобластомы. Биологическая терапия известна как четвертый метод лечения опухолей после хирургии, радиотерапии и химиотерапии. В основном она используется для подавления роста опухоли путем мобилизации собственных естественных защитных механизмов организма или путем введения в организм определенных веществ. Биологические методы лечения в основном включают цитокины, гемопоэтические иммунные клетки, моноклональные антитела, генные проводники и вакцины, среди которых иммунотерапия и генная терапия и их комбинация составляют основную часть биологической терапии опухолей. 6.1 Иммунотерапия включает активную иммунизацию опухолевыми вакцинами, инъекции иммунной рибонуклеиновой кислоты внутри лимфатических узлов и применение иммуномодуляторов, таких как левамизол. Все они используются в клинической практике для снижения реакции на радио- и химиотерапию и повышения иммунитета организма. Иммунотерапия глиомы в основном сосредоточена на следующих аспектах: 6.1.1 Вакцина из опухолевых клеток: облученные или зараженные вирусом опухолевые клетки или продукты их лизиса использовались в качестве иммуногенов для изучения их терапевтического эффекта на организм, несущий опухоль, но процент ремиссии был низким из-за слабой иммуногенности опухолевых клеток. 65 случаев были пролечены с использованием экстрактов аутологичных опухолевых клеток и адъюванта Фуксина в качестве компонентов вакцины Trouillas и др. Злокачественные астроцитомы были рандомизированы на четыре группы и получали радиотерапию, вакцину, радиотерапию плюс вакцину и поддерживающую терапию. У 24 из 28 пациентов, получивших вакцину, развились реакции гиперчувствительности замедленного типа, а средняя выживаемость составила 10,1 месяца в группе радиотерапии плюс вакцина по сравнению с 7,5 месяца в группе радиотерапии. Однако большинство других испытаний по лечению глиомы с использованием аутологичных или аллогенных вакцин из опухолевых клеток за тот же период дали неудовлетворительные результаты. 6.1.2 Вакцины против опухолей на основе дендритных клеток: Siejo и др. первыми сообщили о результатах исследований на животных по использованию вакцин на основе дендритных клеток DC для лечения опухолей мозга, используя аутологичные DC, сенсибилизированные клетками глиомы B16, для иммунизации крыс, несущих опухоли, с целью регрессии их внутричерепных опухолей. Последующие исследования показали, что вакцины DC, сенсибилизированные РНК опухоли мозга, антигенными пептидами или экстрактами опухолевых клеток, показали хорошие терапевтические результаты у животных, переносящих опухоли. 6.1.3 Цитокинотерапия - это неспецифический иммунотерапевтический подход, при котором цитокины вводятся системно или местно для оказания прямого противоопухолевого эффекта или противоопухолевой иммуномодуляции. Основными цитокинами, используемыми для иммунотерапии глиомы, являются интерфероны, интерлейкины и факторы некроза опухоли. 6.2 Генная терапия Генная терапия используется для лечения глиомы. Векторный ретровирус с относительной специфичностью для опухоли используется для введения гена, экспрессирующего тимидинкиназу вируса простого скарабея типа I (HSVtk) в клетки глиомы, с последующим введением пролекарства пегилированного гуанозина (GCV). В 1992 году Калвер и др. собрали мышиные клетки с ретровирусами, экспрессирующими ген HSVtk (VPC), и имплантировали эти мышиные клетки в экспериментальные опухоли мозга, которые затем получали GCV, что привело к уменьшению опухоли. В 1997 году Рам и др. исследовали 15 случаев рецидивирующих первичных или метастатических опухолей головного мозга, применяя стереотаксический подход путем имплантации мышиных VPC в зоны усиления опухоли, выявленные при МРТ, в течение 7 дней, с последующим ежедневным внутривенным введением GCV в течение 2 недель, показав, что в 5 из 19 случаев наблюдалось более чем 50% уменьшение зон усиления опухоли и сохранение ответа в течение 1-3 месяцев. У 47-летнего пациента с рецидивирующей мультиформной глиобластомой после лечения наблюдался полный ответ, МРТ-исследование показало полное исчезновение опухоли через 1 год, а через 5 лет рецидивов не наблюдалось. Фотодинамическая терапия (ФДТ) - это метод лечения злокачественных опухолей, разработанный в 1970-х гг. Этот метод известен под разными названиями, включая фототерапию, фотохимиотерапию и терапию облучением светом. Фотохимиотерапия, фоторадиация. Основной принцип заключается в том, что организм принимает и накапливает значительную дозу фотосенсибилизатора, а затем облучает место опухоли источником света определенной длины волны, который активирует фотосенсибилизатор и производит фотохимическую реакцию, повреждающую многоклеточные мишени и препятствующую распространению опухолевых клеток и тканей в терапевтических целях. Теоретически, ФДТ оказывает терапевтический эффект на опухоли мозга, особенно глиомы, благодаря высокой способности клеток опухоли мозга поглощать фотосенсибилизаторы. Комбинированное лечение китайской и западной медицины Ученые в Китае обнаружили, что триоксид мышьяка может подавлять рост глиомы посредством различных механизмов, таких как индуцирование апоптоза, захват клеток глиомы в фазе G2/M и увеличение экспрессии белка p53. Большинство пациентов можно лечить с помощью китайской травяной медицины для "повышения" и "снижения" токсичности. Ингибирующее действие третиноина и третиноина на клетки глиомы связано с повышением экспрессии bax, ингибированием экспрессии bcl-2 и апоптозом. В заключение следует отметить, что глиомы не могут быть полностью уничтожены только одним методом. Нейрохирург не должен довольствоваться тем, что удалил опухоль и дело сделано. Хирургическое вмешательство является лишь началом лечебного процесса и должно основываться на междисциплинарных знаниях биологии опухоли, клеточной динамики, радиотерапии, фармакологии и иммунологии, а для достижения лучшего результата необходимо поэтапное применение комбинации методов.