Гепатоцеллюлярная карцинома в настоящее время является второй ведущей причиной смерти от злокачественных опухолей в Китае, на нее приходится более 50% случаев заболеваемости и смертности во всем мире, и 78% этих пациентов имеют заболевания печени на основе гепатита В [1]. Хирургия по-прежнему является первым выбором лечения гепатоцеллюлярной карциномы, но поскольку гепатоцеллюлярная карцинома имеет коварное происхождение, большинство пациентов (около 80%) уже достигли средней или поздней стадии заболевания на момент постановки диагноза [2], а у многих пациентов также сочетаются цирроз и другие факторы, поэтому процент хирургической резекции низок, а опухоль склонна к рецидивам и метастазированию, поэтому в клинической практике срочно необходимы другие эффективные методы лечения. Молекулярно-направленная терапия относится к методу лечения, который нацелен на определенные сигнатурные молекулы, сверхэкспрессируемые опухолевыми клетками, и подбирает целевые блокирующие агенты для достижения эффекта подавления роста и метастазирования опухоли. В последние годы для лечения гепатоцеллюлярной карциномы были разработаны маломолекулярные ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста, моноклональные антитела против определенных маркеров опухолевых клеток, препараты против ангиогенеза опухоли и многоцелевые ингибиторы киназы, среди которых многоцелевой ингибитор киназы сорафениб имеет клинически доказанную эффективность и широко используется. 1. Эффективность в лечении гепатоцеллюлярной карциномы Сорафениб — это многоцелевой молекулярно-направленный препарат, действующий на сигнальный путь Raf-MEK-ERK, а также на тирозинкиназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов-2, VEGFR-3 и рецептора фактора роста тромбоцитов-β. Сорафениб показал мощную активность против гепатоцеллюлярной карциномы как в цитологии, так и в животных моделях. Многонациональное, многоцентровое, проспективное рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы (исследование «SHARP») оценивало эффективность сорафениба при гепатоцеллюлярной карциноме [7]. В исследование были включены 602 пациента с прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой, не получавшие ранее никакого лечения. 299 пациентов в группе лечения получали сорафениб 2 раза в день по 400 мг/день, а 303 пациента в контрольной группе получали плацебо. Результаты показали, что у пациентов в группах лечения и контроля медиана выживаемости составила 10,7 и 7,9 месяцев соответственно (HR = 0,69, P = 0,001), а медиана времени до прогрессирования заболевания — 5,5 и 2,8 месяцев соответственно (P = 0,001). В другом исследовании (исследование «ORIENTAL») изучалась эффективность сорафениба у пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой в Азиатско-Тихоокеанском регионе, у большинства из которых на фоне цирроза печени [8]. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1, при этом 150 пациентов в группе лечения получали сорафениб 2 раза в день по 400 мг/день, а 76 пациентов в контрольной группе получали плацебо. Медиана выживаемости составила 6,5 и 4,2 месяца (HR = 0,68, p = 0,014), а медиана времени до прогрессирования заболевания — 2,8 и 1,4 месяца (p = 0,001) в группах лечения и контроля, соответственно. На основании этих данных Европейская комиссия одобрила сорафениб для лечения гепатоцеллюлярной карциномы; Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило сорафениб для лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы; а Китайское управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрило сорафениб для лечения неоперабельной или отдаленной метастатической гепатоцеллюлярной карциномы. Сорафениб — первый молекулярно-направленный препарат, одобренный для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Высокая частота рецидивов и метастазов после операции является важным фактором, не позволяющим добиться значительного улучшения выживаемости пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. По этой причине в исследованиях изучалась эффективность сорафениба в послеоперационном адъювантном лечении пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. В исследованиях на животных внутрипеченочный рецидив наблюдался через 4 дня после хирургической резекции в модели гепатоцеллюлярной карциномы, а рецидив наблюдался у всех мышей через 2 недели; однако лечение сорафенибом снизило частоту внутрипеченочного рецидива на 40%, а частота внутрибрюшинного метастазирования значительно снизилась через 2 недели [9]. В ретроспективном исследовании из восьми пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, получавших сорафениб в качестве адъювантной терапии после трансплантации печени, у одного (12,5%) развился рецидив опухоли, по сравнению с четырьмя из восьми пациентов контрольной группы (50,0%); 1-летняя выживаемость без болезни составила 85,7% и 57,1%, соответственно, а 1-летняя общая выживаемость — 87,5% и 62,5% в обеих группах [ 10]. Однако большое проспективное рандомизированное контролируемое исследование («STORM») с участием 1114 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой после радикальной резекции не выявило существенных различий в выживаемости без болезни, общей выживаемости и времени до рецидива между группами сорафениба и контроля [11]. В связи с этим некоторые ученые предложили стратифицировать пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, прошедших радикальное хирургическое лечение, для дальнейшего изучения эффективности сорафениба в различных группах пациентов [12]. Эффективность сорафениба в комбинации с другими методами лечения гепатоцеллюлярной карциномы была клинически доказана, но общая эффективность еще не является удовлетворительной, поэтому эффективность сорафениба в комбинации с другими методами лечения гепатоцеллюлярной карциномы требует дальнейшего изучения. 2.1 Комбинированная транскатетерная химиоэмболизация (ТАСЭ) считается стандартом лечения гепатоцеллюлярной карциномы средней стадии [13], однако долгосрочная эффективность только ТАСЭ ограничена. Проспективное клиническое исследование (исследование «START») оценивает эффективность и безопасность сорафениба в сочетании с TACE у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Промежуточный анализ показал, что сорафениб в сочетании с TACE обеспечил общий контроль заболевания на 91,2% и общую эффективность на 52,4% у 147 пациентов, без серьезных побочных эффектов [14]. Крупное многоцентровое ретроспективное исследование, проведенное в Китае, изучило эффективность сорафениба в комбинации с ТАСЭ у 222 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой средней и поздней стадии и показало, что медиана выживаемости всех пациентов составила 12 месяцев [15]. Исследование также стратифицировало пациентов со стадией С по классификации BarcelonaClinicLiverCancer (BCLC). Результаты показали медиану выживаемости в 17 и 7,7 месяцев для пациентов со стадиями С1 и С2 соответственно, что свидетельствует о том, что сорафениб в сочетании с лечением TACE значительно продлевал выживаемость у пациентов с преимущественно отобранной промежуточной и продвинутой гепатоцеллюлярной карциномой. Другое когортное исследование 90 пациентов с прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой также показало, что медиана выживаемости составила 27 месяцев в группе, получавшей сорафениб в сочетании с ТАСЭ, по сравнению с 17 месяцами в группе, получавшей только ТАСЭ [16]. Помимо упомянутого выше исследования START, в настоящее время проводится проспективное рандомизированное контролируемое клиническое исследование (исследование «SPACE») по оценке эффективности сорафениба в сочетании с TACE в лечении гепатоцеллюлярной карциномы промежуточной стадии, и предварительные результаты также более Предварительные результаты также являются удовлетворительными, что говорит о необходимости уделять постоянное внимание ходу исследований сорафениба в сочетании с TACE в лечении гепатоцеллюлярной карциномы. В многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании II фазы 96 пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой были рандомизированы для получения адриамицина (60 мг/м2) в сочетании с сорафенибом (2 дозы по 400 мг/день) и адриамицина (60 мг/м2) в сочетании с плацебо. После почти 2 лет наблюдения медиана выживаемости составила 13,7 и 6,5 месяцев для пациентов в группах сорафениба и контроля, соответственно (HR = 0,49, P = 0,006) [17]. Клиническое исследование, включавшее 53 пациента с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, показало среднее время без прогрессирования заболевания 3,7 месяца и среднюю выживаемость 7,4 месяца у пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, получавших лечение сорафенибом в комбинации с низкодозированным фторурацилом [18]. В другом клиническом исследовании 49 пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой прошли шесть курсов лечения гемцитабином, оксалиплатином и сорафенибом с последующим поддерживающим лечением сорафенибом, в результате чего медиана времени до прогрессирования заболевания составила 10,3 месяца, а медиана выживаемости — 15,7 месяца [19]. Роль сорафениба в комбинации с химиотерапевтическими препаратами в лечении гепатоцеллюлярной карциномы должна быть подтверждена более проспективными клиническими исследованиями. Хотя рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое, параллельное клиническое исследование III фазы сорафениба в комбинации с эрлотинибом (исследование «SEARCH») потерпело неудачу, поскольку не соответствовало конечным точкам исследования, на сайте Clinicaltrial.gov все еще ведутся исследования. Продолжается регистрация сорафениба в комбинации с мапатумумабом (исследование «NCT00712855»), сорафениба в комбинации с бевацизумабом (исследование «NCT00881751») и сорафениба Результаты ряда проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследований сорафениба в комбинации с Gc33 (исследование «NCT00976170») у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой являются многообещающими [20]. Основные побочные эффекты сорафениба включают синдром «рука-нога», диарею и усталость, причем частота побочных эффектов 3 степени достигает 66,7% [20], а тяжелые побочные эффекты могут серьезно повлиять на лечение пациента и его эффективность. Синдром «рука-нога» — это сыпь и боль, возникающие на ладонях рук и ног [21]. После возникновения синдрома «рука-нога» можно принять такие меры, как ношение защитной обуви и перчаток и удаление кератинизированных тканей кожи, или использовать препараты местного действия, содержащие увлажняющие средства, кортикостероиды или мочевину (например, бетаметазоновую мазь), профилактически до его возникновения. В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 871 пациента с гепатоцеллюлярной карциномой, получавших лечение сорафенибом, частота развития синдрома «рука-нога» составила 56,0% у пациентов, применявших крем с мочевиной 3 раза в день (439 пациентов), с медианой времени до начала заболевания 84 дня, по сравнению с 73,6% у пациентов контрольной группы (432 пациента) с медианой времени до начала заболевания 34 дня. Между двумя группами наблюдалась значительная разница [22]. Если у пациентов наблюдается синдром «рука-нога» степени 2 или более, обычно рекомендуется снизить дозу сорафениба или временно прекратить его прием, чтобы избежать дальнейшего прогрессирования [20,23]. Диарея также является распространенным побочным эффектом сорафениба и может лечиться противодиарейными препаратами, такими как лоперамид. Если диарея сохраняется, эффективным может оказаться переход на кодеина фосфат. У некоторых пациентов с диареей, устойчивой к лечению кодеина фосфатом, может быть эффективным лечение канамицином. Однако следует отметить, что чрезмерное применение того или иного противодиарейного препарата может вызвать запор, тем самым повышая риск развития у пациента печеночной энцефалопатии, поэтому его следует избегать. 4. Заключение Сорафениб показал свою эффективность в лечении гепатоцеллюлярной карциномы, однако его текущее клиническое применение носит скорее произвольный характер, не имея специфических молекулярных маркеров для руководства, и не позволяет индивидуализировать лечение конкретных пациентов, как в случае с такими злокачественными опухолями, как рак молочной железы, метастатический рак толстой кишки/прямой кишки и рак легкого. Кроме того, оптимальная комбинация сорафениба с другими методами лечения и терапевтическими средствами все еще изучается, а стандартизированных и эффективных методов профилактики и лечения токсических побочных эффектов не существует. Таким образом, клиническая ценность или потенциал сорафениба в лечении гепатоцеллюлярной карциномы еще предстоит изучить.