Венлафаксина гидрохлорид таблетки пролонгированного высвобождения инструкция

Дата утверждения: 11 декабря 2007 года
Дата пересмотра: 14/03/2008
19 июня 2009 г.
01 Дек 2015
17 февраля 2017 г.
20 ЛЕТ
Месяц
Дата

 
 Венлафаксин гидрохлорид таблетки пролонгированного высвобождения инструкция по применению

 Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством вашего врача

 Предупреждения

 Суицидальные мысли и антидепрессанты
Результаты краткосрочных клинических испытаний при депрессии (БДР) и других психических расстройствах показали, что антидепрессанты повышают риск возникновения суицидальных мыслей и совершения суицидальных действий (суицидальных мыслей) у детей, подростков и молодых взрослых (<24 года) по сравнению с плацебо. Каждый, кто рассматривает возможность применения этого или других антидепрессантов у детей, подростков или молодых взрослых (<24 года), должен соизмерять риски с клиническими потребностями. Краткосрочные клинические исследования не показали повышения риска суицидальных мыслей при применении антидепрессантов у взрослых в возрасте >24 лет по сравнению с плацебо; а у взрослых в возрасте 65 лет и старше риск суицидальных мыслей снижался при применении антидепрессантов. Депрессия и некоторые психические расстройства сами по себе связаны с повышенным риском самоубийства, и пациенты всех возрастов должны находиться под тщательным наблюдением на предмет ухудшения клинических симптомов, суицидальных мыслей и аномальных изменений в поведении после начала лечения антидепрессантами. Семьям и лицам, осуществляющим уход, следует помнить о необходимости тщательного наблюдения и общения с врачом. Данный препарат не одобрен для применения у педиатрических пациентов (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ]-Предупреждение, ухудшение клинических симптомов и риск самоубийства, [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ]-Информация о применении у пациентов и [Применение в педиатрии]).

 Название препарата]
Общее название: Венлафаксин гидрохлорид таблетки расширенного высвобождения
Английское название: Venlafaxine Hydrochloride Sustained-release Tablets
Ханьюй пиньинь: Янсуань вэньлафаксин хуаншипянь
Ингредиенты
Основной ингредиент этого продукта: Венлафаксин гидрохлорид
Химическое название: (±)-1-[2-(N,N-диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил]циклогексанола гидрохлорид.
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C17H27NO2-HCl
Молекулярная масса: 313,87
【Свойства】.
Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с небольшим отверстием на поверхности, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Этот препарат используется для лечения депрессии (включая депрессию с тревогой) и генерализованного тревожного расстройства.
Спецификация
75 мг (на основе C17H27NO2)
Дозировка]
Этот препарат следует принимать один раз в день утром или в относительно обычное время вечером во время еды. Его следует принимать в целом виде, не ломая, не измельчая, не разжевывая и не размачивая в воде.
Первоначальное лечение
Депрессия
Для большинства пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 75 мг один раз в день. Для некоторых пациентов, впервые принимающих препарат, может потребоваться начать лечение с дозы 37,5 мг в день в течение 4-7 дней. Для пациентов, которые не реагируют на лечение 75 мг в день, может быть эффективна дозировка до 225 мг в день. Увеличение дозы на 75 мг рекомендуется при интервалах между приемами 4 дня и более. В клинических исследованиях титрование препарата в течение более чем 2 недель допускалось при средней дозе примерно 140-180 мг в сутки (см. [Клинические исследования]). Клинические данные по безопасности и эффективности отсутствуют для доз свыше 225 мг в день (см. [меры предосторожности] — для пациентов с сопутствующими заболеваниями).
Генерализованное тревожное расстройство
Для большинства пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 75 мг один раз в день. Для некоторых пациентов, впервые принимающих препарат, лечение может потребоваться начать с дозы 37,5 мг в день в течение 4-7 дней. Для пациентов, которые не реагируют на лечение 75 мг в день, может быть эффективна дозировка до 225 мг в день. Увеличение дозы на 75 мг рекомендуется при интервалах между приемами 4 дня и более.
Переход с препарата венлафаксина гидрохлорида с немедленным высвобождением на препарат с пролонгированным высвобождением
Пациенты с депрессией, которые в настоящее время получают венлафаксина гидрохлорид в форме препарата с немедленным высвобождением, могут быть переведены на препарат с пролонгированным высвобождением в почти эквивалентной суточной терапевтической дозе, например, принимающие 37,5 мг препарата с немедленным высвобождением дважды в день, могут быть переведены на препарат с пролонгированным высвобождением 75 мг один раз в день. При необходимости необходимо вносить коррективы в соответствии с индивидуальными особенностями пациента.
Особые группы населения
Беременные женщины во втором триместре беременности
У новорожденных, получавших данный препарат, другие ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина и норадреналина (SNRIs) и селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина (SSRIs) после 7-го месяца беременности, увеличивается частота осложнений, требующих респираторной поддержки, кормления гастростомической трубкой и длительной госпитализации (см. [Лекарства для беременных и кормящих женщин]). Врачи должны тщательно взвесить все «за» и «против» при использовании этого препарата во втором триместре беременности, и необходимо рассмотреть возможность снижения дозы.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести период полувыведения и клиренс венлафаксина и O-десметилвенлафаксина (ODV) удлиняется по сравнению со здоровыми людьми (см. [Фармакокинетика]), поэтому общая суточная доза должна быть снижена на 50% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. У некоторых пациентов необходимо снизить дозу более чем на 50%. Существуют значительные индивидуальные различия в клиренсе препарата у пациентов с циррозом, поэтому рекомендуется индивидуальное дозирование.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью (GFR=10-70 мл/мин) снижен клиренс венлафаксина и увеличен период полувыведения венлафаксина и ODV по сравнению со здоровыми людьми (см. [Фармакокинетика]), поэтому общая суточная доза должна быть снижена на 25-50%. У пациентов, получающих диализ, общая суточная доза должна быть снижена на 50%. Существуют значительные индивидуальные различия в клиренсе препарата у пациентов с почечной недостаточностью, поэтому рекомендуется индивидуальное дозирование.
Дети
Нет данных о безопасности и эффективности данного препарата у педиатрических и подростковых пациентов в возрасте до 18 лет.
Гериатрические пациенты
У пожилых пациентов коррекция дозы с учетом возраста не требуется. Однако, как и другие препараты, применяемые для лечения депрессии и генерализованного тревожного расстройства, гериатрическим пациентам следует назначать с осторожностью, дозы должны подбираться индивидуально, а при необходимости повышения дозы следует тщательно наблюдать за пациентами.
Поддерживающая терапия
Нет убедительных данных клинических исследований о продолжительности лечения, необходимого для лечения депрессии и генерализованного тревожного расстройства. Принято считать, что после того, как симптомы острой фазы депрессии были эффективно устранены, прием лекарств необходимо продолжать в течение нескольких месяцев или дольше для закрепления лечения. В 1 исследовании пациенты, которые были эффективны в течение 8 недель лечения, были рандомизированы либо в группу лечения плацебо, либо в группу лечения в той же дозе, что и предыдущее лечение (75, 150 или 225 мг в день утром) на 26 недель поддерживающего лечения, и результаты исследования подтвердили поддерживающую эффективность.
Нет точных данных клинических исследований о том, должна ли поддерживающая доза данного препарата быть равна эффективной дозе начального лечения.
В ходе 6-месячного клинического исследования была показана его эффективность у пациентов с генерализованным тревожным расстройством. Необходимость продолжения лечения у пациентов с генерализованным тревожным расстройством, которые эффективно лечатся, следует периодически оценивать в процессе лечения.
Прекращение деятельности
Сообщалось о симптомах, связанных с прекращением приема данного препарата, других SNRI и SSRI (см. [Меры предосторожности]). При прекращении приема препарата необходимо следить за этими симптомами, поэтому рекомендуется снижать дозу и не прекращать прием препарата резко. Если венлафаксин применялся более 6 недель, рекомендуется сократить прием препарата как минимум на 2 недели. Если при уменьшении дозы или прекращении приема препарата возникают непереносимые реакции, можно рассмотреть вопрос о возвращении к ранее назначенной дозе, после чего доза может быть снижена более медленными темпами. В клинических исследованиях принято уменьшать суточную дозу на 75 мг каждые 1 неделю. Время отмены препарата может быть определено клинически, исходя из дозы, продолжительности лечения и индивидуальных особенностей пациента.
Переход на ингибитор моноаминоксидазы (MAOI)
Не начинайте принимать этот препарат, по крайней мере, через 14 дней после прекращения приема МАОИ. Не начинайте лечение МАОИ по крайней мере в течение 7 дней после прекращения приема данного препарата (см. [Противопоказания] и [Меры предосторожности] — Предупреждения).
Неблагоприятные реакции]
Резюме побочных реакций
Нежелательные реакции, о которых сообщалось как об очень распространенных (>1/10) в клинических исследованиях, были следующими: тошнота, сухость во рту, головная боль и потливость (включая ночную потливость).
Таблица побочных реакций
Побочные реакции перечислены ниже по категориям системных органов и категориям частоты и расположены в порядке убывания в соответствии с их медицинской тяжестью в рамках каждой категории частоты.
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥10%), часто (от 1% до 10% включительно), изредка (от 0,1% до 1% включительно), редко (от 0,01% до 0,1% включительно), очень редко (<0,01%), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Системы организма Очень часто Распространенные Частые Редкие Очень редкие Неизвестно Аномалии крови и лимфатической системы Дефицит гранулоцитов*, апластическая анемия*, голоцитопения*, нейтропения* тромбоцитопения* Аномалии иммунной системы Аллергические реакции* Эндокринные нарушения Неправильная секреция антидиуретических гормонов* Повышение пролактина в крови* Метаболические нарушения и нарушения питания Потеря аппетита Гипонатриемия* Психические аномалии Бессонница затуманенные состояния сознания*, деперсонализация*, аномальные сновидения невротизм, гиперсексуальность, гиперсексуальность возбуждение*. дефицит сексуального удовольствия мания, гипомания гипомания, галлюцинации, потеря реальности, аномальный оргазм, моляризм*, аффективная апатия Бред* Суицидальные мысли и суицидальное поведение. Агрессия b аномальная неврологическая головная боль* c. Головокружение. седативный эффект неспособность сидеть спокойно*, тремор, тактильные нарушения, нарушения вкуса обморок, миоклонус нарушения равновесия*, нарушения координации*, двигательные расстройства* синдром злокачественной нервной блокады (ЗНС)*, синдром 5-гидрокситриптамина*, судороги, дистония* поздняя дискинезия* глазные аномалии нарушение зрения, нарушения регуляции зрения, включая затуманенное зрение, астигматизм  Закрытоугольная глаукома* Нарушения со стороны уха и вагуса Шум в ушах* Головокружение Болезни сердца Тахикардия, сердцебиение* Желудочковая тахикардия*, желудочковая тахикардия*, фибрилляция желудочков, удлинение QT* Сосудистые симптомы Гипертония, приливы жара Постуральная гипотензия, гипотония* Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Одышка*, зевота Интерстициальная болезнь легких*, легочная эозинофилия* Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота, рот сухость, запор диарея*, рвота Желудочно-кишечное кровотечение* Панкреатит* Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Нарушения функциональных проб печени* Гепатит* Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Гипергидроз* (включая ночную потливость)* Сыпь, зуд* Краснуха*. выпадение волос*. петехии. ангионевротический отек*, реакции фоточувствительности Синдром Стивенса-Джонсона*, токсический буллезный эпидермолиз*, многоформная эритема* Аномалии костно-мышечной и соединительной ткани Повышенный мышечный тонус Рабдомиолиз* Аномалии почек и мочевыделительной системы Ургентность мочеиспускания, задержка мочи, частота мочеиспускания* Недержание мочи* Аномалии репродуктивной системы и молочных желез Обильные менструации*, нерегулярные маточные кровотечения*, эректильная дисфункция, нарушения эякуляции     Системные нарушения и реакции в месте введения Усталость, недомогание, озноб* Кровотечение из слизистой оболочки* Лабораторные исследования Потеря веса, увеличение массы тела, повышение уровня холестерина в крови Длительное время кровотечения* *Побочные реакции, выявленные после маркетинга a Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения в первые дни после лечения венлафаксином или прекращения лечения (см. [Меры предосторожности]). b См. раздел [Меры предосторожности]. c В объединенных клинических исследованиях частота возникновения головной боли была сходной при использовании венлафаксина и плацебо.  При резком прекращении приема венлафаксина, снижении дозировки или уменьшении дозы сообщалось о следующих симптомах: легкая мания, беспокойство, возбуждение, нервозность, спутанность сознания, бессонница или другие нарушения сна, усталость, сонливость, аномальные ощущения, головокружение, судороги, вертиго, головная боль, гриппоподобные симптомы, шум в ушах, нарушение координации и равновесия, тремор, потливость, сухость во рту, анорексия, диарея, тошнота или рвота. В предмаркетинговых исследованиях большинство реакций прекращения приема препарата были легкими и проходили без лечения. Побочные реакции, выявленные при постмаркетинговом применении: интерстициальная болезнь легких (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] - Общие меры предосторожности), кардиомиопатия Такоцубо. Педиатрические пациенты В целом, побочные эффекты венлафаксина у детей/подростков (6-17 лет) аналогичны таковым у взрослых. Например, может наблюдаться снижение аппетита, потеря веса, повышение артериального давления и повышение уровня холестерина. В клинических исследованиях у детей наблюдалось возникновение побочных реакций с суицидальными мыслями. Также участились сообщения о враждебности и самоповреждениях, особенно у пациентов с депрессией. В частности, наблюдались следующие побочные явления: диспепсия, боль в животе, возбуждение, кровоподтеки, эпистаксис и миалгия. Противопоказания Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к венлафаксина гидрохлориду или любому вспомогательному веществу. Противопоказан пациентам, принимающим сопутствующие МАОИ: прием венлафаксина следует начинать не ранее чем через 14 дней после прекращения приема МАОИ, этот интервал может быть сокращен при приеме обратимых ингибиторов моноаминоксидазы (см. инструкцию по применению обратимых ингибиторов моноаминоксидазы); лечение МАОИ следует начинать не ранее чем через 7 дней после прекращения приема венлафаксина. Противопоказан пациентам, получающим лечение МАОИ, например, линезолидом или внутривенным метиленовым синим, поскольку это повышает риск развития 5-гидрокситриптаминового синдрома. [Внимание]. Предупреждение. Ухудшение клинических симптомов и риск самоубийства Взрослые и педиатрические пациенты с депрессией, принимающие или не принимающие антидепрессанты, подвержены риску ухудшения депрессии и развития суицидальных мыслей, суицидального поведения и аномальных изменений в поведении, которые могут сохраняться до наступления значительной ремиссии. Известно, что депрессия и некоторые психические расстройства связаны с риском самоубийства, и эти психические расстройства сами по себе являются самыми сильными предикторами самоубийства. Однако уже давно существуют опасения, что антидепрессанты могут играть роль в провоцировании ухудшения депрессивных симптомов и развития суицидальных мыслей и поведения у некоторых пациентов на ранних стадиях лечения. Объединенный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (SSRIs и других) показал, что у детей, подростков и молодых взрослых (в возрасте 18-24 лет) с депрессией и другими психическими расстройствами антидепрессанты повышают риск суицидальных мыслей и поведения (суицидальные мысли, поведение) по сравнению с плацебо. Однако краткосрочные клинические исследования не показали повышения риска суицидальных мыслей, поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте >24 лет и снижения риска суицидальных мыслей, поведения при применении антидепрессантов у взрослых в возрасте 65 лет и старше.

 Плацебо-контролируемые исследования у детей и подростков с депрессией, обсессивно-компульсивным расстройством или другими психическими расстройствами (24 краткосрочных клинических исследования, 9 антидепрессантов, включая более 4 400 пациентов) и плацебо-контролируемые исследования у взрослых с депрессией или другими психическими расстройствами (295 краткосрочных клинических исследований [средняя продолжительность 2 месяца], 11 антидепрессантов, более 77 000 пациентов). Риск суицидальных мыслей и поведения значительно варьировался между препаратами, но в большинстве исследований препаратов была выявлена тенденция к повышению риска суицидальных мыслей и поведения у более молодых пациентов. Абсолютный риск суицидальных мыслей и поведения различался по показаниям, при этом самый высокий абсолютный риск наблюдался при депрессии. Хотя абсолютный риск различался по показаниям (препарат против плацебо), риск был относительно стабильным в разных возрастных группах по разным показаниям. В таблице 1 представлены различия в риске (количество случаев на 1000 пациентов с различиями в риске суицидальных мыслей и поведения от лечения препаратом и плацебо).

 Таблица 1
Возрастной диапазон Число случаев на 1000 пациентов разницы в риске суицидальных мыслей, поведения при лечении препаратом и плацебо Число случаев повышения при лечении препаратом по сравнению с плацебо<18 14 случаев повышения 18-24 5 случаев снижения при лечении препаратом по сравнению с плацебо 25-64 1 случай снижения ≥65 6 случаев снижения
 Отсутствие суицидальных событий в педиатрических клинических исследованиях В клинических исследованиях среди взрослых наблюдались суицидальные события, но количество случаев было недостаточным, чтобы сделать выводы о влиянии препарата на самоубийства.
Неизвестно, сохраняется ли риск суицидальных мыслей и поведения в течение длительного приема препарата (например, через несколько месяцев). Однако данные плацебо-контролируемых клинических испытаний поддерживающего лечения взрослых людей с депрессией убедительно свидетельствуют о том, что применение антидепрессантов задерживает рецидив депрессии.
Независимо от показаний к лечению, все пациенты, принимающие антидепрессанты, должны находиться под надлежащим наблюдением и внимательно следить за ухудшением клинических симптомов, суицидальными мыслями и аномальными поведенческими изменениями. Это особенно актуально в первые месяцы лечения и при увеличении или уменьшении дозы.
У взрослых и педиатрических пациентов с депрессией, другими психотическими или непсихотическими расстройствами, получающих антидепрессанты, могут возникать следующие симптомы: тревога, возбуждение, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессия, импульсивность, неспособность усидеть на месте (психомоторное возбуждение), гипомания и мания. Хотя причинно-следственная связь между наличием этих симптомов и ухудшением депрессии и/или развитием суицидальных импульсов не установлена, отмечается, что наличие этих симптомов может быть предвестником развития суицидальных мыслей.
Если депрессивные симптомы продолжают ухудшаться, у пациента появляются суицидальные мысли или возникают симптомы, которые могут быть предвестниками ухудшения депрессивных симптомов или суицидальных мыслей, следует тщательно рассмотреть возможность корректировки схемы лечения, включая возможное прекращение приема препарата. Это особенно верно, если эти симптомы тяжелые, внезапные или не соответствуют текущим симптомам пациента.
Если принято решение о прекращении лечения, дозу следует уменьшить как можно скорее, но помните, что резкое прекращение лечения может вызвать некоторые симптомы (см. раздел [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] и [ДОЗА] для описания рисков при прекращении лечения данным препаратом).
При лечении антидепрессантами детей с депрессией или другими психотическими или непсихотическими расстройствами семьям и лицам, осуществляющим уход, следует напомнить о необходимости наблюдения за пациентом на предмет ажитации, раздражительности, аномальных изменений поведения, других симптомов, упомянутых выше, и суицидальных мыслей, и сообщать об этих симптомах специалисту здравоохранения сразу же после их появления. Члены семьи и лица, осуществляющие уход, должны ежедневно наблюдать за пациентом, чтобы выявить эти симптомы. При использовании этого препарата назначение должно начинаться с наименьшего количества и сопровождаться хорошим ведением пациента для снижения риска передозировки.

 Скрининг пациентов с биполярным расстройством.
Депрессивные эпизоды могут быть начальным проявлением биполярного расстройства. Общепринято (хотя и не уточнено контролируемыми испытаниями), что лечение таких эпизодов только антидепрессантами может увеличить вероятность возникновения смешанных/маниакальных эпизодов у пациентов с риском развития биполярного расстройства. Неясно, предполагают ли упомянутые выше симптомы возможность такого перехода. Однако перед началом лечения антидепрессантами пациенты с депрессивными симптомами должны пройти адекватное обследование для определения риска развития биполярного расстройства; это обследование должно включать подробный психиатрический анамнез, в том числе семейную историю самоубийств и семейную историю биполярного расстройства и депрессии. Следует отметить, что данный препарат не одобрен для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве.
Все пациенты, принимающие венлафаксин, должны находиться под соответствующим наблюдением и внимательно следить за ухудшением клинических симптомов и суицидальным поведением, а пациенты, члены семьи и опекуны должны быть предупреждены о наличии тревоги, возбуждения, панических атак, бессонницы, раздражительности, враждебности, агрессии, импульсивности, неспособности усидеть на месте (психомоторное возбуждение), гипомании, мании, других аномальных изменений в поведении, ухудшении депрессивных симптомов и развитии суицидальных мыслей. тенденции, особенно в начале лечения или во время изменения дозы или режима дозирования. Необходимо учитывать риск возможных попыток самоубийства, особенно у пациентов с депрессией, и давать препарат в упаковке наименьшего размера (т.е. в коробке), а также обеспечить эффективное ведение пациента для снижения риска передозировки (см. [Педиатрическая дозировка] и [Неблагоприятные реакции]).
Известно, что суицидальное поведение предрасполагает к риску депрессии и некоторых других психических расстройств, которые, в свою очередь, сами являются факторами высокого риска самоубийства. Объединенный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований показал, что антидепрессанты (SSRIs и другие) повышают риск самоубийства у детей, подростков и молодых взрослых (18-24 года) при лечении депрессии и других психических расстройств. Краткосрочные контролируемые исследования не выявили повышенного риска самоубийств по сравнению с плацебо при применении антидепрессантов у взрослых в возрасте 24 лет и старше. Применение антидепрессантов у взрослых в возрасте 65 лет и старше было связано со снижением риска самоубийства по сравнению с плацебо.
Как и другие 5-гидрокситриптаминергические препараты, лечение венлафаксином особенно полезно в сочетании с другими препаратами, действующими на систему 5-гидрокситриптаминовых передатчиков (включая троспиум, SSRIs, другие SNRIs, амфетамины, соли лития, сибутрамин, фентанил и его аналоги, трамадол, метадон, петидин, метадон, пентазоцин или зверобой), или препаратами, которые могут нарушать метаболизм 5-гидрокситриптамина. （Потенциально опасный для жизни 5-гидрокситриптаминовый синдром или нейроблокирующий злокачественный синдром (НМС) — подобные реакции могут возникать при использовании МАОИ (например, линезолид [антибиотик, который является обратимым, неселективным МАОИ] и метиленовый синий) или антипсихотиков или других антагонистов дофамина. 5-гидрокситриптаминовый синдром может включать изменение психического статуса (например, возбуждение, галлюцинации и кома) и Наиболее тяжелые проявления синдрома 5-гидрокситриптамина схожи с НМС и включают гипотермию, мышечную ригидность, вегетативную нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненных показателей и измененным психическим статусом. . (См. [Лекарственное взаимодействие] — синдром 5-гидрокситриптамина).
Если существует обоснованная клиническая необходимость сочетать венлафаксин с другими препаратами, влияющими на 5-гидрокситриптаминергическую и/или дофаминергическую нейротрансмиттерные системы, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно на начальном этапе лечения и на этапе повышения дозы.
Не рекомендуется совместное применение венлафаксина и предшественников 5-гидрокситриптамина (например, добавки триптофана).
Потенциальное взаимодействие с ингибиторами моноаминоксидазы (МАОИ)
Неблагоприятные, а иногда и серьезные побочные реакции могут возникнуть, если лечение венлафаксином начато вскоре после прекращения приема МАОИ или если лечение МАОИ начато вскоре после прекращения приема венлафаксина. К ним относятся тремор, миоклонус, повышенное потоотделение, тошнота, рвота, гиперемия, головокружение, гипотермия со злокачественным синдромом, судороги и даже смерть. Сообщалось о серьезных, даже смертельных, побочных реакциях при использовании других антидепрессантов с фармакологическими эффектами, схожими с данным препаратом, в комбинации с МАОИ. Если MAOIs сочетаются с SSRIs, они также включают гипотермию, тонус, миоклонус и нестабильность жизненных показателей, а также изменение психического статуса (включая крайнее возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы). О злокачественных синдромах (тяжелая гипотермия, судороги), иногда со смертельным исходом, сообщалось в некоторых случаях применения трициклических антидепрессантов (ТЦА) в сочетании с лечением МАОИ. Аналогичные сообщения были получены у пациентов, получавших МАОИ вскоре после прекращения приема ТЦА. Нет исследований на людях и животных, в которых венлафаксин сочетался бы с МАОИ, поскольку венлафаксин ингибирует повторный захват как норадреналина, так и 5-HT, поэтому данный препарат не следует назначать одновременно с МАОИ, пока не пройдет не менее 14 дней после прекращения приема МАОИ или не менее 7 дней после прекращения приема МАОИ.

 синдром 5-гидрокситриптамина
Подобно другим 5-гидрокситриптаминергическим препаратам, 5-гидрокситриптаминовый синдром (потенциально опасное для жизни состояние) может возникать при лечении венлафаксином, особенно в сочетании с другими препаратами, которые могут действовать на систему 5-гидрокситриптаминовых передатчиков (включая тритан, SSRIs, SNRIs, амфетамины, соли лития, сибутрамин, зверобой [экстракт Hypericum perforatum], фентанил и его компоненты). аналоги, трамадол, метамфетамин, тапентадол, петидин, метадон, пентазоцин, трициклические антидепрессанты, триптофан и буспирон), при сочетании с препаратами, нарушающими метаболизм 5-гидрокситриптамина, включая МАОИ, такие как метиленовый синий, при сочетании с веществами-предшественниками 5-гидрокситриптамина (например, добавками триптофана), при сочетании с антипсихотиками или другими антагонистами дофамина.

 Синдром 5-гидрокситриптамина может включать изменение психического статуса (например, возбуждение, галлюцинации, бред, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардию, нестабильность артериального давления, гипертермию, потливость, гиперемию и головокружение), нервно-мышечные нарушения (например, тремор, тонус, миоклонус, гиперрефлексию, дискинезию), судороги и желудочно-кишечные симптомы (например, тошноту, рвоту, диарею). Наиболее тяжелая форма 5-гидрокситриптаминового синдрома похожа на проявления антипсихотического злокачественного синдрома и включает гипертермию, мышечный тонус, вегетативную нестабильность, возможно, сопровождающуюся быстрыми колебаниями жизненных показателей, и измененный психический статус. (См. [Лекарственное взаимодействие]
).

 Сочетание данного препарата с МАОИ (для лечения психических расстройств) запрещено. Венлафаксин также не следует назначать пациентам, получающим терапию МАОИ, например, линезолид или внутривенный метиленовый синий. Путь введения метиленового синего во всех отчетах был внутривенным в диапазоне доз от 1 мг/кг до 8 мг/кг. О других путях (например, пероральная таблетка или местная инъекция в ткани) или более низких дозах метиленового синего не сообщалось. В некоторых случаях пациентам, принимающим венлафаксин, может потребоваться лечение МАОИ, например, линезолидом или внутривенным метиленовым синим. Венлафаксин следует отменить до начала терапии МАОИ (см. [Противопоказания] и [Меры предосторожности]-Предупреждение, потенциальное взаимодействие с ингибиторами моноаминоксидазы (МАОИ)).

 Если существует обоснованная клиническая необходимость сочетать венлафаксин с SSRI, SNRI или другими серотонинергическими препаратами (например, траптанами, трициклическими антидепрессантами, миртазапином, фентанилом, солями лития, трамадолом, буспироном, триптофаном и зверобоем), рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы (см. [Лекарственное взаимодействие]).

 Не рекомендуется совместное применение венлафаксина и веществ-предшественников 5-гидрокситриптамина (например, добавок триптофана) (см. [Лекарственное взаимодействие]).

 При возникновении подобных явлений необходимо немедленно прекратить прием венлафаксина и любой комбинации серотонинергических препаратов и начать симптоматическую поддерживающую терапию.

 Закрытоугольная глаукома
У пациентов с суженными углами предсердий в анатомии, которые не подвергались окончательной иридэктомии, расширение зрачков после применения нескольких антидепрессантов (включая данный препарат) может вызвать глаукоматозные эпизоды из-за закрытия углов предсердий.

 Стойкая гипертония
Лечение венлафаксином было связано с постоянным повышением артериального давления (определяется как пронация диастолического артериального давления (ДДЛА) ≥90 мм рт. ст. и три последовательных мониторинга артериального давления на 10 мм рт. ст. выше исходного уровня артериального давления, см. таблицу 2) у некоторых пациентов.

 При анализе пациентов, принимавших венлафаксин (немедленного высвобождения) и отвечавших критериям стойкой гипертензии, было показано, что частота возникновения стойкой гипертензии при приеме венлафаксина (немедленного высвобождения) связана с увеличением дозы (см. таблицу 3).

 Чтобы адекватно оценить частоту возникновения стойкой гипертензии при высоких дозах, были проведены исследования с приемом средней дозы более 300 мг/сут препаратов венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения, но количество случаев было небольшим.

 
 Таблица 2 . Количество (%) случаев стойкого повышения диастолического артериального давления в положении лежа (ДДЛА) по различным показаниям до начала маркетинга
Депрессия (MDD)
(75-375 мг/день) Генерализованное тревожное расстройство (генерализованное тревожное расстройство)
(37,5-225 мг/день) 19/705 (3) 5/1011 (0,5)
 Таблица 3. Частота устойчивого повышения диастолического артериального давления в положении лежа (ДДЛА) при применении венлафаксина (немедленного высвобождения)
Венлафаксин
(мг/день) Заболеваемость<1003%>100- ≤2005%>200- ≤3007%>30013%
 В предмаркетинговых исследованиях препаратов венлафаксина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением для лечения пациентов с депрессией 0,7% (5/705) пациентов прекратили лечение из-за повышения артериального давления, у большинства из которых наблюдалось умеренное повышение артериального давления (повышение SDBP от 12 до 16 мм рт. ст.). В двух исследованиях генерализованного тревожного расстройства 0,7% (10/1381) и 1,3% (7/535) пациентов прекратили лечение из-за повышения артериального давления через 8 недель или 6 месяцев наблюдения соответственно, у большинства из которых оно было умеренно повышенным (SDBP от 12 до 25 мм рт. ст. через 8 недель и от 8 до 28 мм рт. ст. через 6 месяцев).

 Устойчивое повышение SDBP может иметь неблагоприятные последствия, и в постмаркетинговых исследованиях сообщалось о возникновении гипертонии, требующей немедленного лечения, поэтому перед началом лечения венлафаксином необходимо контролировать предсуществующую гипертонию. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление у пациентов, принимающих данный препарат. Рассмотрите возможность снижения или прекращения лечения у пациентов, у которых после лечения венлафаксином развивается стойкое повышение артериального давления.

 Повышенное систолическое и диастолическое артериальное давление
В плацебо-контролируемых предпродажных исследованиях изменения среднего артериального давления представлены в таблице 4 Средние изменения систолического и диастолического артериального давления в положении лежа. Было подтверждено, что между показаниями систолическое и диастолическое артериальное давление в положении лежа коррелирует с увеличением дозы препарата у пациентов, получавших венлафаксина гидрохлорид с пролонгированным высвобождением.

 Таблица 4. Среднее изменение от исходного уровня систолического и диастолического артериального давления в положении лежа по показаниям, продолжительности исследования и группам доз в плацебо-контролируемых клинических исследованиях
 Венлафаксин гидрохлорид пролонгированного высвобождения мг/день Плацебо ≤75 >75 SSBP1SDBP2SSBPSDBPSSBPSDBP Депрессия 8-12 недель -0.280.372.933.56-1.08-0.10 Генерализованное тревожное расстройство 8 недель -0.280.022.401.68-1.26-0.926 месяцев 1.27 -0.692.061.28-1.29-0.741 Систолическое артериальное давление в положении лежа
2 Диастолическое артериальное давление в положении лежа

 В ходе всех клинических исследований депрессии и генерализованного тревожного расстройства диастолическое артериальное давление в положении лежа было повышено на ≥15 мм рт.ст. у 1,4% пациентов, принимавших венлафаксина гидрохлорид с пролонгированным высвобождением (диастолическое артериальное давление ≥105 мм рт.ст.), по сравнению с 0,9% пациентов, принимавших плацебо. Аналогично у пациентов, получавших венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения, повышение систолического артериального давления в положении лежа на ≥20 мм рт. ст. наблюдалось у 1% пациентов (систолическое артериальное давление ≥180 мм рт. ст.) по сравнению с 0,3% при приеме плацебо.

 Общие меры предосторожности.
Снятие с производства данного продукта
Симптомы прекращения лечения должны систематически оцениваться у пациентов, получавших венлафаксин на момент прекращения лечения, включая результаты проспективного анализа клинических исследований венлафаксина при лечении генерализованного тревожного расстройства и ретроспективного исследования лечения депрессии. Новые симптомы могут возникать при резком прекращении приема препарата или при снижении высоких доз, причем частота их появления увеличивается с увеличением дозы препарата и продолжительности лечения. Сообщалось о следующих симптомах: возбуждение, анорексия, беспокойство, спутанность сознания, нарушение координации и равновесия, диарея, головокружение, сухость во рту, раздражительность, тремор мышечных пучков, усталость, головная боль, гипомания, бессонница, тошнота, нервозность, кошмары, аномальные ощущения (ощущения, похожие на электрический шок), сонливость, потливость, тремор, головокружение и рвота.

 Некоторые спонтанные побочные явления после прекращения приема препарата, других SNRI и SSRI были зарегистрированы после введения данного препарата и часто наблюдаются, особенно при резком прекращении приема: раздражительность, вспыльчивость, возбуждение, головокружение, аномальные ощущения (например, ощущение удара током), беспокойство, спутанность сознания, головная боль, сонливость, эмоциональная нестабильность, бессонница, гипомания, шум в ушах и судороги. Вышеперечисленные проявления обычно проходят самостоятельно, но сообщалось о тяжелых реакциях отмены.

 Необходимо следить за возможными симптомами отмены, когда пациент прекращает прием препарата. Рекомендуется снижать дозировку венлафаксина в любой лекарственной форме, избегать резкого прекращения приема и наблюдать за пациентом. Если во время снижения дозы и прекращения приема препарата возникают непереносимые симптомы, можно рассмотреть возможность возврата к предыдущей терапевтической дозе, а затем более медленного снижения дозы по решению врача (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).

 Выделение в первоначальном виде
Таблетки венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения используют принцип осмотического давления для высвобождения венлафаксина гидрохлорида с контролируемой скоростью в течение приблизительно 24 часов. Система доставки по внешнему виду напоминает обычную таблетку и состоит из осмотически активного ядра таблетки и полупроницаемого пленочного покрытия. Ядро одной таблетки состоит из лекарственного препарата и вспомогательных веществ (включая осмотически активный ингредиент). Полупроницаемая пленка на одной стороне таблетки имеет небольшое отверстие, пробитое высокоточным лазером. В водной среде, например, в желудочно-кишечном тракте, вода попадает в сердцевину таблетки через пленку, растворяя лекарство и обеспечивая диффузию проницаемых ингредиентов, что, в свою очередь, позволяет лекарству высвобождаться через маленькое отверстие. Полупроницаемая пленка контролирует скорость высвобождения лекарственного средства, контролируя скорость проникновения воды в ядро таблетки. Скорость диспергирования препарата в просвет желудочно-кишечного тракта контролируется независимо от pH или перистальтики желудочно-кишечного тракта. Действие таблеток венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения зависит от наличия разницы осмотического давления между составом ядра таблетки и желудочно-кишечной жидкостью. Поскольку осмотический градиент остается постоянным, высвобождение препарата остается практически неизменным.
Во время желудочно-кишечного транзита биологически инертный компонент таблетки остается неповрежденным и выводится в виде нерастворимой оболочки через фекалии.

 Бессонница и невротизм
При краткосрочном лечении депрессии и генерализованного тревожного расстройства препаратами венлафаксина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением часто возникала бессонница и невротизм по сравнению с плацебо. См. таблицу 5.

 Таблица 5. Частота бессонницы и невротизма в плацебо-контролируемых исследованиях по лечению депрессии и генерализованного тревожного расстройства

 Депрессия Генерализованное тревожное расстройство Венлафаксин гидрохлорид пролонгированного действия плацебо Венлафаксин гидрохлорид пролонгированного действия плацебо симптомы n=357n=285n=1381n=555 Бессонница 17%11%15%10% Нейротизм 10%5%6%4%
 Частота пациентов, прекративших прием препарата из-за бессонницы и невротизма при применении венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения для лечения депрессии, составила 0,9% соответственно.

 В исследовании препарата венлафаксина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением для лечения генерализованного тревожного расстройства частота прекращения приема препарата из-за бессонницы и невротизма составила 3% и 2% соответственно у пациентов, лечившихся более 8 недель, и 2% и 0,7% соответственно у пациентов, лечившихся более 6 месяцев.

 Изменения массы тела
Взрослые пациенты: Клинические исследования показали, что 7% пациентов с депрессией, получавших венлафаксина гидрохлорид пролонгированного высвобождения, и 2%, получавших плацебо, потеряли более 5% массы тела. Доля пациентов, прекративших прием препарата из-за потери веса, составила 0,1%. В плацебо-контролируемом исследовании при генерализованном тревожном расстройстве 3% и 1% пациентов в группе венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения и группе плацебо, соответственно, потеряли более 7% массы тела через 6 месяцев. Через 8 недель наблюдения 0,3% пациентов с генерализованным тревожным расстройством, принимавших венлафаксина гидрохлорид пролонгированного высвобождения, прекратили прием препарата из-за потери веса.

 Эффективность и безопасность венлафаксина в сочетании с препаратами для снижения веса (например, фентермином) неизвестна, поэтому рекомендуется не сочетать венлафаксин с препаратами для снижения веса. Венлафаксин также не одобрен для использования отдельно или в комбинации для терапии снижения веса.

 Педиатрические пациенты: сообщалось о потере веса у педиатрических пациентов, получавших венлафаксина гидрохлорид с пролонгированным высвобождением. Объединенный анализ четырех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований препаратов венлафаксина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением для лечения депрессии в течение 8 недель показал среднее снижение веса на 0,45 кг (n=333) у пациентов, принимавших венлафаксина гидрохлорид с пролонгированным высвобождением, и на 0,77 кг (n=333) у пациентов в группе плацебо. При лечении пациентов с депрессией и генерализованным тревожным расстройством больше пациентов, принимавших венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения, потеряли не менее 3,5% массы тела по сравнению с плацебо (18% в группе венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения по сравнению с 3,6% в группе плацебо, p <0,001). Влияние симптомов анорексии, вызванных лечением, на потерю веса пациента может быть более распространенным и трудно оцениваемым (см. [осторожно] — Изменения аппетита).

 В открытом исследовании детей и подростков, получавших венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения в течение 6 месяцев для лечения депрессии, оценивались риски длительного лечения препаратом. Результаты показали, что увеличение веса у детей и подростков, принимавших венлафаксина гидрохлорид пролонгированного высвобождения, было меньше, чем у детей и подростков, сопоставимых по возрасту и полу. Эта разница была более выражена у детей (<12 лет), чем у подростков (>12 лет).

 Изменения высоты
Пациенты детского возраста: В 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании лечения генерализованного тревожного расстройства у пациентов (в возрасте 6-17 лет), получавших венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения, средний прирост роста составил 0,3 см (n=132), а в группе плацебо — 1,0 см (n=132), p=0,041. Эта разница в приросте роста была более выражена у пациентов младше 12 лет. В 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании депрессии у пациентов, получавших венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения, среднее увеличение роста составило 0,8 см (n=146) по сравнению с 0,7 см (n=147) в группе плацебо. В 1 открытом 6-месячном исследовании депрессии дети и подростки, получавшие лечение, увеличились в росте, но меньше, чем ожидалось в соответствии с возрастом и полом, и эта разница между фактическим и ожидаемым ростом была больше у детей в возрасте <12 лет.

 Изменения в аппетите
Взрослые пациенты: По результатам объединенного анализа короткосрочных, двойных слепых и плацебо-контролируемых исследований лечения депрессии, в группе лечения препаратом венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения анорексия наблюдалась у большего количества пациентов, чем в группе плацебо, что составило 8% и 4% соответственно. Один процент пациентов прекратил прием венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения из-за анорексии во время лечения депрессии. В сводном анализе короткосрочных двойных слепых и плацебо-контролируемых исследований для лечения генерализованного тревожного расстройства анорексию испытывали больше пациентов в группе венлафаксина гидрохлорида с постоянным высвобождением, чем в группе плацебо, 8% и 2% соответственно, и 0,9% пациентов с генерализованным тревожным расстройством прекратили прием венлафаксина гидрохлорида с постоянным высвобождением из-за анорексии в течение 8-недельного периода лечения.

 Педиатрические пациенты: анорексия также наблюдалась у педиатрических пациентов с депрессией с генерализованным тревожным расстройством, получавших венлафаксина гидрохлорид пролонгированного высвобождения и плацебо, причем 10% пациентов в возрасте от 6 до 17 лет принимали венлафаксина гидрохлорид пролонгированного высвобождения по сравнению с 3% в группе плацебо. Ни один пациент не прекратил прием венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения из-за анорексии и потери веса.

 Индукция мании/легкой мании
Предмаркетинговые клинические исследования показали, что при лечении депрессии у 0,3% пациентов, принимавших венлафаксина гидрохлорид пролонгированного высвобождения, развилась мания или гипомания, по сравнению с 0% в группе плацебо; при лечении генерализованного тревожного расстройства ни у одного из пациентов, принимавших венлафаксина гидрохлорид пролонгированного высвобождения, не развилась мания или гипомания, по сравнению с 0,2% в группе плацебо. Во всех исследованиях венлафаксина (немедленного высвобождения) для лечения депрессии мания или гипомания возникала у 0,5% пациентов, принимавших венлафаксин, но не в группе плацебо. Также сообщалось о мании или гипомании у меньшинства пациентов, принимавших антидепрессанты (включая венлафаксин) для лечения депрессии. Как и все антидепрессанты, этот препарат следует с осторожностью применять пациентам с биполярным расстройством в анамнезе или в семейном анамнезе.

 Агрессивное поведение
Агрессивное поведение может возникать у относительно небольшой части пациентов, ранее получавших лечение антидепрессантами (включая лечение венлафаксином, снижение дозы и прерывание лечения). Как и при использовании других антидепрессантов, венлафаксин необходимо с осторожностью применять у пациентов с агрессивными наклонностями в анамнезе.

 Гипонатриемия
Гипонатриемия и/или синдром аномальной секреции антидиуретического гормона могут возникать при применении SSRIs и SNRIs, включая венлафаксин, обычно у пациентов с гиповолемией или обезвоживанием. Пожилые пациенты, пациенты, принимающие диуретики, и пациенты с гиповолемией, вызванной другими причинами, подвержены большему риску развития гипонатриемии. В большинстве случаев гипонатриемия обусловлена синдромом аномальной секреции антидиуретического гормона (SIADH). Сообщалось о случаях, когда уровень натрия в сыворотке крови падал ниже 110 ммоль/л. Прекращение приема препарата и соответствующее медицинское вмешательство должны быть рассмотрены у пациентов, у которых появились симптомы гипонатриемии.

 Симптомы гипонатриемии включают головную боль, трудности с концентрацией внимания, ухудшение памяти, спутанность сознания, слабость и шаткость, которые могут привести к падениям. Тяжелые или острые симптомы включают галлюцинации, обмороки, судороги, кому, остановку дыхания и смерть.

 Судороги
Как и другие антидепрессанты, венлафаксин может вызывать судороги. Его следует с осторожностью применять у пациентов с судорогами в анамнезе.

 Судороги В предмаркетинговых клинических исследованиях у 705 пациентов с депрессией и 1381 пациента с генерализованным тревожным расстройством, получавших венлафаксина гидрохлорид пролонгированного высвобождения, судорог не наблюдалось. Во всех предмаркетинговых исследованиях венлафаксина (немедленного высвобождения) судороги возникали у 0,3% (8/3082) пациентов, получавших различные дозы венлафаксина. Как и другие антидепрессанты, этот препарат следует с осторожностью применять у пациентов с судорогами в анамнезе и прекратить прием, если у пациента случился приступ.

 Аномальное кровотечение
SSRIs и SNRIs, включая данный препарат, могут увеличить риск кровотечений, включая петехии, гематомы, эпистаксис, петехии, желудочно-кишечные кровотечения и угрожающие жизни кровотечения. Сочетание с аспирином, нестероидными противовоспалительными препаратами, варфарином и другими антикоагулянтами или другими препаратами, которые, как известно, влияют на функцию тромбоцитов, может увеличить этот риск. Случайные сообщения и эпидемиологические исследования (по схеме случай-контроль и когортные) продемонстрировали связь препаратов, нарушающих рецепцию 5-гидрокситриптамина, с желудочно-кишечными кровотечениями. Кровотечения, связанные с применением препаратов SSRIs и SNRIs, включают петехии, гематомы, эпистаксис, петехии и угрожающие жизни кровотечения. У пациентов, использующих гризеофульвин, может быть повышен риск кровотечения. При сочетании данного препарата с НПВС, аспирином или любым другим препаратом, влияющим на свертываемость крови, пациенты должны быть предупреждены, что это сопряжено с риском аномального кровотечения.

 Препараты, ингибирующие обратный захват 5-гидрокситриптамина, могут вызывать аномальную агрегацию тромбоцитов. После приема венлафаксина сообщалось об аномальных кровотечениях, включая кровотечения кожи и слизистых, желудочно-кишечные кровотечения и угрожающие жизни кровотечения. Поэтому, как и другие ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина, венлафаксин следует применять с осторожностью у пациентов со склонностью к кровотечениям, включая тех, кто принимает антикоагулянты и ингибиторы тромбоцитов.

 Повышение уровня холестерина в сыворотке крови
В плацебо-контролируемых исследованиях в течение 3 месяцев клинически значимое повышение уровня холестерина в сыворотке крови наблюдалось у 5,3% пациентов, получавших венлафаксин, по сравнению с 0% в группе плацебо. Уровень холестерина в сыворотке крови должен контролироваться у пациентов, принимающих длительное лечение.

 Интерстициальная болезнь легких и эозинофильная пневмония
Об интерстициальном заболевании легких и эозинофильной пневмонии, связанных с лечением венлафаксином, сообщалось редко. Возможность этих нежелательных явлений следует рассматривать у пациентов, принимающих венлафаксин с прогрессирующей одышкой, кашлем или дискомфортом в грудной клетке, таких пациентов следует немедленно подвергнуть медицинскому обследованию и рассмотреть возможность прекращения лечения венлафаксином.

 Для применения у пациентов с сопутствующими заболеваниями
До начала маркетинга опыт применения венлафаксина у пациентов с сопутствующими соматическими расстройствами был ограничен. Применение данного препарата у пациентов с сопутствующими физическими заболеваниями может повлиять на гемодинамику и метаболизм, поэтому при назначении препарата следует соблюдать осторожность.

 У некоторых пациентов, принимающих венлафаксин, отмечалось связанное с дозой повышение артериального давления. В постмаркетинговом клиническом опыте сообщалось о случаях повышения артериального давления, требующих немедленного лечения. Поэтому пациентам, принимающим венлафаксин, рекомендуется контролировать артериальное давление. Перед началом лечения венлафаксином следует контролировать предсуществующую гипертензию. С осторожностью следует принимать препарат тем пациентам, у которых уже существующее основное заболевание может усугубиться при повышении артериального давления.

 У пациентов с недавней историей инфаркта миокарда или нестабильным заболеванием сердца опыт применения венлафаксина недостаточен, поэтому его трудно оценить. Поэтому препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов. Пациенты с такими состояниями на момент проведения премаркетингового исследования были исключены. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании для лечения депрессии продолжительностью от 8 до 12 недель у 275 пациентов, принимавших венлафаксина гидрохлорид с пролонгированным высвобождением, и 220 пациентов, принимавших плацебо, и в 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании для лечения генерализованного тревожного расстройства у 610 пациентов, принимавших венлафаксина гидрохлорид с пролонгированным высвобождением, и 298 пациентов, принимавших плацебо, был проведен анализ данных пациентов. Было установлено, что у пациентов с депрессией, принимавших венлафаксина гидрохлорид пролонгированного высвобождения и плацебо (на 4,7 мсек длиннее у принимавших венлафаксина гидрохлорид пролонгированного высвобождения и на 1,9 мсек короче в группе плацебо), интервал QTc значительно не изменился по сравнению с исходным уровнем у пациентов с генерализованным тревожным расстройством, принимавших венлафаксина гидрохлорид пролонгированного высвобождения и плацебо. Значительных изменений по сравнению с исходным уровнем не произошло.

 В этих исследованиях при лечении депрессии изменение частоты сердечных сокращений по сравнению с исходным уровнем было значительно выше у пациентов, получавших венлафаксина гидрохлорид пролонгированного высвобождения, чем в группе плацебо (среднее увеличение на 4 уд/мин в группе венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения по сравнению с 1 уд/мин в группе плацебо). В исследованиях по лечению генерализованного тревожного расстройства изменение частоты сердечных сокращений относительно исходного уровня было значительно выше у пациентов, получавших венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения, чем в группе плацебо (среднее увеличение на 3 уд/мин в группе венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения и без изменений в группе плацебо).

 В 1 исследовании с переменной дозировкой, когда венлафаксин (немедленного высвобождения) назначался в дозах от 200 до 375 мг/день, при средней дозе более 300 мг/день, у пациентов, принимавших венлафаксин, среднее увеличение частоты сердечных сокращений составило 8,5 ударов/мин по сравнению со средним увеличением на 1,7 ударов/мин в группе плацебо.

 Поскольку венлафаксин способен увеличивать частоту сердечных сокращений, следует позаботиться о безопасности пациентов с основными медицинскими заболеваниями (например, гипертиреозом, сердечной недостаточностью или недавно перенесенным инфарктом миокарда), которые могут быть поставлены под угрозу из-за увеличения частоты сердечных сокращений, особенно при высоких дозах венлафаксина. Поэтому препарат следует с осторожностью применять у пациентов, состояние здоровья которых может быть подорвано увеличением частоты сердечных сокращений.

 В ходе 4-6-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования электрокардиографическая оценка 769 таких пациентов, принимавших венлафаксин (немедленного высвобождения), не выявила никаких аномалий проводимости, вызванных исследованием, по сравнению с плацебо.

 Во время постмаркетингового применения венлафаксина сообщалось о случаях удлинения интервала QTc, желудочковой тахикардии с перекручиванием (TdP), желудочковой тахикардии и внезапной смерти. Большинство этих сообщений были связаны с передозировкой или возникали у пациентов с другими факторами риска удлинения QTc/TdP. При назначении венлафаксина пациентам с высокими факторами риска развития тяжелых аритмий или удлинения QTc следует учитывать соотношение риска и пользы (см. [Фармакологическая токсикология]).

 У пациентов с почечной недостаточностью (GFR = 10-70 мл/мин) и циррозом следует использовать меньшую дозу из-за сниженного клиренса и удлиненного периода полувыведения венлафаксина и его метаболитов (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]), и этот препарат, как и другие антидепрессанты, следует применять с осторожностью у таких пациентов.

 Беспокойство/психомоторное возбуждение
Неспособность сидеть спокойно может возникать при приеме венлафаксина и характеризуется субъективной, неприятной или мучительной суетливостью, потребностью двигаться вперед-назад и часто неспособностью сидеть спокойно или стоять. Это может произойти в течение первых нескольких недель лечения. Если пациент испытывает эти симптомы, увеличение дозы может быть вредным.

 Сухость во рту
10% пациентов, принимающих венлафаксин, отмечают сухость во рту. Это может повысить риск возникновения кариеса, поэтому пациентам следует рекомендовать уделять внимание гигиене полости рта.

 Сахарный диабет
Применение SSRI или венлафаксина у пациентов с сахарным диабетом может повлиять на текущий уровень глюкозы в крови. Поэтому может потребоваться корректировка дозы инсулина и/или других противодиабетических пероральных препаратов.

 Информация о лекарствах, принимаемых пациентом
Врачи или другие специалисты здравоохранения должны информировать пациентов, членов их семей и лиц, ухаживающих за ними, о пользе и рисках лечения этим препаратом и советовать им правильный способ его применения.

 Пациентам следует обратить внимание на следующее и попросить их незамедлительно сообщить своему врачу, если у них появятся эти состояния во время приема данного продукта

 Ухудшение клинических симптомов и риск самоубийства: Пациентов, членов их семей и лиц, ухаживающих за ними, следует поощрять быть внимательными к появлению следующих симптомов: тревога, возбуждение, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессия, импульсивность, неспособность усидеть на месте (психомоторное возбуждение), гипомания, мания, другие аномальные изменения в поведении, ухудшение депрессивных симптомов, суицидальные мысли, особенно на ранних стадиях лечения антидепрессантами. при увеличении или уменьшении дозы. Поскольку эти изменения могут произойти внезапно, семье пациента и лицам, осуществляющим уход, следует посоветовать ежедневно обращать внимание на эти симптомы и сообщать о них врачу или медицинскому работнику пациента, особенно если они тяжелые, внезапные или отличаются от жалоб пациента. Поскольку эти симптомы могут увеличить частоту возникновения суицидальных мыслей и поведения, необходимо тщательное наблюдение и изменение медикаментов.

 Нарушение когнитивных и двигательных функций
Хотя венлафаксин не влияет на способность к психомоторному, когнитивному или сложному поведению у здоровых добровольцев, любой психоактивный препарат может ухудшить способность к суждению, мышлению и движению. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с опасными механизмами до тех пор, пока не станет ясно, что венлафаксин не оказывает на них негативного влияния в этих сферах.

 Сопутствующие препараты
В связи с возможностью лекарственного взаимодействия пациентам рекомендуется сообщить своему врачу, если они принимают или собираются принимать какие-либо рецептурные или безрецептурные препараты (включая травяные и пищевые добавки).

 Пациентам следует сохранять осторожность в отношении риска развития 5-гидрокситриптаминового синдрома при сочетании данного препарата со следующими лекарственными средствами, включая тритан, трамадол, амфетамины, триптофановые добавки и другие 5-гидрокситриптаминергические препараты (см. [Лекарственное взаимодействие]).

 Пациенты должны быть предупреждены, что данный препарат может вызвать легкое расширение зрачков и, у чувствительных людей, может вызвать приступ закрытоугольной глаукомы. Большинство существующих глауком — это открытоугольная глаукома, поскольку закрытоугольная глаукома может быть вылечена путем иридэктомии после постановки диагноза. Открытоугольная глаукома не является фактором риска развития закрытоугольной глаукомы. Пациенты могут пожелать пройти обследование, чтобы определить, есть ли у них высокий риск развития закрытоугольной глаукомы, и если да, то использовать профилактические меры (например, иридотомию).

 Пациентам следует с осторожностью сочетать данный препарат с НПВС, аспирином, варфарином или другими препаратами, влияющими на агглютинацию тромбоцитов, поскольку сочетание этих препаратов с психотерапевтическими средствами, влияющими на рецепцию 5-гидрокситриптамина, связано с повышенным риском кровотечений (см. [ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ] — Общие меры предосторожности, Аномальные кровотечения).

 Алкоголь
Хотя венлафаксин не усиливает вызванные алкоголем нарушения умственных и двигательных навыков, пациентам рекомендуется воздерживаться от алкоголя во время приема венлафаксина.

 Аллергические реакции
Пациентам рекомендуется сообщать врачу при появлении сыпи, крапивницы и проявлений, связанных с аллергией.

 Беременность
Пациенткам рекомендуется сообщить своему врачу, если они забеременели или планируют забеременеть в период лечения.

 Грудное вскармливание
Пациенты должны сообщить своему врачу, если они кормят грудью своих детей.

 Соматическая и психиатрическая зависимость
Исследования in vitro показали, что венлафаксин не имеет сродства к опиоидным рецепторам, бензодиазепиновым рецепторам, фенциклидиновым (PCP) рецепторам и NMDA-рецепторам. Венлафаксин не оказывает возбуждающего действия на центральную нервную систему у грызунов. В исследованиях с участием приматов венлафаксин не показал значительной склонности к злоупотреблению возбуждающими или седативными средствами.

 Сообщалось о реакциях прекращения приема венлафаксина (см. [ДОЗАЖ]).

 Систематические клинические исследования потенциального злоупотребления венлафаксином отсутствуют, а в других клинических исследованиях не наблюдалось кормового поведения. Однако в случае препарата, действующего на центральную нервную систему (ЦНС), опыт домаркетинговых клинических исследований не позволяет предсказать потенциал нецелевого использования и/или злоупотребления после выхода на рынок. Поэтому врачам следует тщательно оценивать и внимательно следить за пациентами с историей злоупотребления наркотиками, чтобы своевременно выявить злоупотребление или нецелевое использование венлафаксина (например, повышение толерантности, дозировки и поведение, связанное с поиском наркотиков).

 Применение у беременных и кормящих женщин].
Беременность
Безопасность применения венлафаксина с пролонгированным высвобождением у беременных женщин не установлена. Если во время лечения наступает или планируется беременность, необходимо проинформировать об этом врача. Венлафаксин следует применять только в том случае, если польза от его использования действительно перевешивает возможные риски. Если венлафаксин применяется до родов или в родах, следует учитывать реакции прекращения приема препарата у новорожденного. У некоторых новорожденных, подвергшихся воздействию венлафаксина после 7-9 триместра беременности, наблюдались осложнения, требующие назального кормления, респираторной поддержки или длительной госпитализации. Эти осложнения могут возникнуть сразу после рождения новорожденного.

 Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что использование SSRIs во время беременности, особенно во втором триместре, может увеличить риск развития стойкой легочной гипертензии у новорожденного (PPHN). Хотя ни одно исследование не изучало связь ППГН с лечением SNRI, этот потенциальный риск гризеофульвина нельзя исключить, учитывая механизм действия гризеофульвина (ингибирование реабсорбции 5-гидрокситриптамина).

 Если мать принимала SSRI/SNRI во втором триместре беременности, у новорожденного могут возникнуть следующие симптомы: раздражительность, тремор, гипотония, постоянный плач, трудности с сосанием и сном. Эти симптомы могут быть вызваны 5-гидрокситриптаминергическими эффектами или симптомами воздействия. В большинстве случаев эти осложнения проявляются сразу после родов или в течение 24 часов после родов.

 Тератогенные эффекты
Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет. Это связано с тем, что результаты репродуктивных исследований на животных не обязательно предсказывают реакцию у людей (см. [Фармакология и токсикология]). Поэтому венлафаксин не следует применять у беременных женщин, если в этом нет необходимости.

 Нетератогенные эффекты
Сообщалось о длительной госпитализации после родов, увеличении числа осложнений, связанных с респираторной поддержкой и кормлением гастростомической трубкой, у плодов, подвергшихся лечению данным препаратом, другими SNRI (ингибиторами обратного захвата 5-HT и норадреналина) или SSRI во втором триместре беременности. Сообщалось также о таких клинических проявлениях, как нарушение дыхания, цианоз, повышение/понижение мышечного тонуса, нестабильность температуры, трудности с кормлением, рвота, гипогликемия, гиперрефлексия, тремор, раздражительность и непрекращающийся плач. Эти проявления похожи на немедленные токсические эффекты SSRIs и SNRIs и также могут быть синдромом прекращения приема. Важно отметить, что у некоторых пациентов клиническая картина напоминает синдром 5-HT (см. раздел [Лекарственное взаимодействие] — Препараты, действующие на ЦНС). При назначении данного препарата беременной женщине во втором триместре беременности врач должен тщательно взвесить преимущества и недостатки лечения (см. [ДОЗАЖ]).

 Труд и роды
Влияние венлафаксина на течение родов у человека неизвестно.

 Кормящие женщины
Сообщалось, что венлафаксин и ОДВ выделяются с грудным молоком. Имеются постмаркетинговые сообщения о плаче, раздражительности и аномальных ритмах сна у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Симптомы, аналогичные симптомам после прекращения приема венлафаксина, также отмечались после прекращения грудного вскармливания. В связи с возможностью возникновения серьезных побочных реакций у вскармливаемого плода следует рассмотреть необходимость введения препарата матерью и сделать выбор между прекращением грудного вскармливания и отменой препарата.

 [Для детей].
Данный препарат не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Эффективность и безопасность данного препарата для применения у детей (младше 18 лет) не доказана (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] — Предупреждение, ухудшение клинических признаков и риск суицида). Хотя в 2 плацебо-контролируемых исследованиях с применением препарата венлафаксина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением приняли участие 766 детей с депрессией и 793 ребенка с генерализованным тревожным расстройством в 2 плацебо-контролируемых исследованиях, приведенных выше данных пока недостаточно для обоснования показаний к применению препарата у педиатрических пациентов.

 В клинических исследованиях у детей наблюдалось возникновение побочных реакций с суицидальными мыслями. Также участились сообщения о враждебности и самоповреждениях, причем самоповреждения особенно часто наблюдаются у пациентов с депрессией.

 Хотя нет исследований, непосредственно оценивающих влияние данного препарата на рост, развитие и созревание детей и подростков, предыдущие исследования показывают, что препараты венлафаксина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением могут оказывать негативное влияние на рост и вес (см. раздел [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] — Изменения роста и веса). При принятии решения о назначении данного препарата педиатрическим пациентам, особенно при длительном применении, рекомендуется регулярный контроль роста и веса. Безопасность непрерывного лечения данным препаратом в течение более 6 месяцев у педиатрических пациентов систематически не оценивалась.

 Как и у взрослых пациентов, снижение аппетита, потеря веса, повышение артериального давления и повышение уровня холестерина наблюдались у пациентов педиатрического и подросткового возраста (от 6 до 17 лет). Если венлафаксин применяется у детей/подростков, рекомендуется регулярно проверять вес и артериальное давление. Если наблюдается стойкое повышение артериального давления, прием венлафаксина следует прекратить и измерить уровень холестерина в сыворотке крови у детей/подростков, длительно принимающих венлафаксин. Поэтому предупреждения для взрослых пациентов также применимы к педиатрическим пациентам. (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] — Стойкая гипертензия и [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] — Повышенный уровень холестерина в сыворотке крови).

 Безопасность для детей младше 6 лет не оценивалась.

 Гериатрическое использование]
Приблизительно 4% (14/357) и 6% (77/1381) пациентов, включенных в предварительный маркетинговый контроль венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения в сравнении с плацебо для лечения депрессии и генерализованного тревожного расстройства, были старше 65 лет соответственно. Из 2897 пациентов, включенных в предмаркетинговое исследование венлафаксина (немедленного высвобождения) для лечения депрессии, 12% (357) были старше 65 лет. Принципиальных различий в эффективности или безопасности между пожилыми и молодыми пациентами не обнаружено, а в других отчетах не было выявлено различий в клинической эффективности. Применение SSRIs, SNRIs, включая капсулы венлафаксина с пролонгированным высвобождением у пожилых пациентов было связано с развитием клинической гипонатриемии и повышенным риском развития этого побочного эффекта (см. раздел [Меры предосторожности]).
Общие меры предосторожности, Гипонатриемия).

 Существенных изменений в фармакокинетике венлафаксина и ОДВ у пожилых пациентов не наблюдается (см. [Фармакокинетика]). Нет необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от возраста пациента, хотя при наличии других клинических состояний, часто встречающихся у пожилых людей, таких как почечная или печеночная недостаточность, следует провести соответствующее снижение дозы (см. [Дозировка]).

 Взаимодействие лекарств].
Благодаря сложному механизму действия, венлафаксин может иметь потенциальные взаимодействия с другими препаратами.

 Алкоголь
Однократный прием алкоголя (0,5 г/кг) после 150 мг/сут венлафаксина у 15 здоровых мужчин-добровольцев не повлиял на фармакокинетику венлафаксина и ODV. Кроме того, регулярный прием венлафаксина не усугублял психомоторные и психометрические изменения, вызванные алкоголем, в этой популяции. Однако пациентам следует рекомендовать избегать алкоголя во время приема венлафаксина.

 Циметидин
Совместное применение венлафаксина и циметидина ингибировало метаболизм венлафаксина в первом проходе у 18 здоровых добровольцев. Клиренс перорального венлафаксина был снижен приблизительно на 43%, а AUC и Cmax препарата увеличились приблизительно на 60%, но совместное применение циметидина не оказало влияния на метаболизм ODV, поскольку количество ODV в циркуляции было намного больше, чем количество венлафаксина, и поэтому фармакологический эффект от добавления венлафаксина и ODV был лишь слегка усилен, и корректировка дозы препарата для большинства взрослых не требовалась. Однако взаимодействие между венлафаксином и циметидином может быть более выраженным у пациентов с предшествующей гипертонией, пожилых людей и печеночной недостаточностью, поэтому их следует применять с осторожностью.

 Диазепам
Однократная доза 10 мг диазепама не повлияла на фармакокинетику венлафаксина и ODV у 18 здоровых добровольцев, принимавших 150 мг/день венлафаксина перорально для достижения стабильного состояния. Венлафаксин также не влиял на метаболизм диазепама и его активных метаболитов, а также на вызванные диазепамом изменения в психомоторных и психометрических показателях.

 Галоперидол
Фармакокинетические исследования галоперидола выявили снижение общего перорального клиренса на 42%, увеличение AUC на 70% и увеличение максимальной концентрации в крови на 88%, но при этом не было отмечено изменений в периоде полувыведения галоперидола, и механизм этого изменения до сих пор неизвестен.

 Кетоконазол
В фармакокинетическом исследовании прием кетоконазола 100 мг (дважды в день) с последующим однократным приемом венлафаксина 50 мг привел к повышению концентрации в крови как венлафаксина, так и ODV у испытуемых (тип ускоренного метаболического ответа [EM; n=14] для CYP2D6 или тип замедленного метаболического ответа [PM; n=6] для 25 мг). У субъектов с ускоренным метаболическим ответом (EM) Cmax венлафаксина увеличивалась на 26%, а у субъектов с замедленным метаболическим ответом (PM) Cmax венлафаксина увеличивалась на 48%. Cmax препарата ODV была увеличена на 14% у пациентов с ускоренным метаболическим ответом (EM) и на 29% у пациентов с замедленным метаболическим ответом (PM).

 AUC венлафаксина была увеличена на 21% у пациентов с ускоренным метаболическим ответом (EM) и на 70% у пациентов с замедленным метаболическим ответом (PM) (диапазон -2%-206% для PM). Для субъектов с ускоренным метаболическим ответом (EM) и замедленным метаболическим ответом (PM), AUC ODV была увеличена на 23% и 33% соответственно (диапазон для PM -38%-105%). Совместная AUC венлафаксина и ODV увеличивала EM в среднем примерно на 23%, а PM — на 53% (диапазон для PM — 4% — 134%).

 Метопролол.
Фармакокинетическое исследование, в котором здоровые добровольцы одновременно принимали венлафаксин (50 мг каждые 8 часов в течение 5 дней) и метопролол (100 мг каждые 24 часа в течение 5 дней), показало увеличение концентрации метопролола в крови примерно на 30-40%, в то время как концентрация в крови его активного метаболита, альфа-гидроксиметопролола, не изменилась. В этом исследовании венлафаксин ослаблял действие метопролола у здоровых добровольцев, снижая при этом артериальное давление. Соответствующее клиническое значение для пациентов с гипертонией неясно. Метопролол не изменяет фармакокинетические свойства венлафаксина или его активного метаболита ODV. Следует соблюдать осторожность при совместном применении метопролола и венлафаксина.

 У некоторых пациентов лечение венлафаксином в зависимости от дозы приводит к повышению артериального давления. Пациентам рекомендуется регулярно контролировать свое артериальное давление во время приема данного препарата (см. раздел [Меры предосторожности]-Предупреждения).

 Соли лития
Фармакокинетика однократной дозы 600 мг соли лития, назначенной перорально 12 здоровым добровольцам, принимающим венлафаксин 150 мг/день, и достижение устойчивого состояния не повлияли, и не было выявлено влияния соли лития на метаболизм ODV. Венлафаксин также не влияет на метаболизм солей лития (см. также препараты, действующие на ЦНС).

 Препараты с высоким уровнем связывания с белками плазмы
Венлафаксин является препаратом с низкой степенью связывания с белком, поэтому маловероятно, что он увеличит свободную концентрацию других препаратов с высокой степенью связывания с белком.

 Препараты, нарушающие свертываемость крови (например, НПВС, аспирин и варфарин)
Высвобождение 5-гидрокситриптамина тромбоцитами играет важную роль в процессе коагуляции. Эпидемиологические исследования в формате случай-контроль и когортные исследования показали, что комбинация этих препаратов с психотерапевтическими средствами может нарушать рецепцию 5-гидрокситриптамина, а возникновение кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта позволяет предположить, что комбинация НПВС или аспирина с психотропными препаратами может вызвать риск кровотечения. Сообщалось об изменении антикоагулянтных эффектов, включая усиление кровотечений, при сочетании SSRIs и SNRIs с варфарином. Пациенты, использующие варфарин, должны находиться под тщательным наблюдением при начале или прерывании лечения данным препаратом.

 Другие препараты, которые могут влиять на венлафаксин
Пути метаболизма венлафаксина включают CYP2D6 и CYP3A4. Венлафаксин в основном метаболизируется ферментом цитохрома P450 CYP2D6 до активного метаболита, ODV. В отличие от CYP2D6, CYP3A4 является незначительным путем метаболизма венлафаксина.

 Ингибиторы CYP2D6.
Исследования in vitro и in vivo подтверждают, что венлафаксин метаболизируется преимущественно ферментом CYP2D6 до активного метаболита, ODV, и что метаболическая активность фермента CYP2D6 для различных антидепрессантов определяется генетическими полиморфизмами. При совместном применении венлафаксина и ингибиторов CYP2D6 метаболизм венлафаксина в ODV может быть снижен, что приводит к повышению уровня венлафаксина в крови и снижению концентрации ODV. Этот эффект аналогичен метаболическому профилю людей с низкой активностью фермента CYP2D6 (см. [Фармакокинетика] — Метаболизм и выведение). Поскольку и венлафаксин, и ODV фармакологически активны, при сочетании венлафаксина с препаратами, ингибирующими CYP2D6, коррекции дозы не требуется.

 Ингибиторы CYP3A4.
Совместное применение ингибиторов CYP3A4 и венлафаксина может повысить уровень венлафаксина и ОДВ (см. [Лекарственное взаимодействие] — Кетоконазол). Поэтому следует соблюдать осторожность при сочетании ингибиторов CYP3A4 и венлафаксина.

 Двойные ингибиторы CYP2D6 и CYP3A4.
Основными ферментами метаболизма венлафаксина являются CYP2D6 и CYP3A4. Не проводилось исследований по сочетанию венлафаксина с препаратами, ингибирующими ферменты CYP2D6 и CYP3A4. Однако можно ожидать, что эта комбинация повысит уровень венлафаксина в крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при сочетании венлафаксина с этими двойными ингибиторами CYP2D6 и CYP3A4.

 Препараты, метаболизируемые ферментами цитохрома P450
CYP2D6: исследования in vitro показали слабое ингибирование венлафаксином CYP2D6, что также было подтверждено в контролируемом исследовании метаболических эффектов венлафаксина и флуоксетина на метамфетамин, препарат, метаболизируемый ферментом CYP2D6.

 Прометазин: Венлафаксин не влиял на фармакокинетику прометазина и 2-гидроксипрометазина. Однако венлафаксин увеличивал AUC, Cmax и Cmin дезипрамина приблизительно на 35%. AUC 2-гидроксидезипрамина могла быть увеличена в 2,5-4,5 раза. Прометазин не влияет на метаболизм венлафаксина и ОДВ. Клиническое значение повышенной концентрации 2-гидроксидипрамина неизвестно.

 Рисперидон: пероральный венлафаксин 150 мг/день в стабильном состоянии слабо ингибировал метаболизм рисперидона ферментом CYP2D6 (однократная пероральная доза 1 мг) до активного метаболита 9-гидроксирисперидона, что привело к увеличению AUC рисперидона примерно на 32%. Однако совместный прием венлафаксина не оказал существенного влияния на фармакокинетический профиль общей активной фракции (рисперидон и 9-гидроксирисперидон).

 CYP3A4: In vitro венлафаксин не ингибировал активность CYP3A4. Это было подтверждено в исследованиях лекарственного взаимодействия у людей, где венлафаксин не ингибировал метаболизм субстратов фермента CYP3A4, таких как алпразолам, диазепам и терфенадин.

 Индинавир: В исследовании с участием 9 здоровых добровольцев венлафаксин снижал AUC однократной пероральной дозы 800 мг индинавира на 28% и снижал Cmax на 36% при приеме 150 мг/день перорального венлафаксина для достижения устойчивого состояния. Индинавир не влиял на метаболизм венлафаксина и ODV. Клиническое значение неизвестно.

 CYP1A2: In vitro венлафаксин не ингибирует CYP1A2. Это было подтверждено в исследованиях лекарственного взаимодействия у человека, и венлафаксин не ингибирует метаболизм кофеина (субстрат CYP1A2).

 CYP2C9: In vitro венлафаксин не ингибировал CYP2C9. In vivo пероральный венлафаксин (75 мг q12h в течение 1 месяца) не влиял на метаболизм однократной дозы 500 мг толуолсульфонилмочевины или 4-гидрокситолуолсульфонилмочевины.

 CYP2C19: Венлафаксин не влияет на метаболизм диазепама, который в основном метаболизируется CYP2C19 (см. Диазепам).

 MAOIs
Неблагоприятные и иногда серьезные реакции могут возникнуть, если лечение венлафаксином начато вскоре после прекращения приема МАОИ или если лечение МАОИ начато вскоре после прекращения приема венлафаксина. Эти побочные реакции включают тремор, миоклонус, повышенное потоотделение, тошноту, рвоту, гиперемию, головокружение, гипертермию с признаками, схожими с признаками синдрома злокачественного перерождения нервных блокаторов, судороги, вплоть до смерти (см. [Противопоказания] и [Меры предосторожности] — Предупреждения).

 Препараты, действующие на ЦНС
Риски сочетания венлафаксина с другими препаратами, действующими на ЦНС, кроме упомянутых выше, систематически не оценивались. Поэтому следует соблюдать осторожность при сочетании венлафаксина с другими препаратами, действующими на ЦНС. Исходя из механизма действия, венлафаксин способен вызывать синдром 5-HT, поэтому следует учитывать риск сочетания венлафаксина с другими препаратами, действующими на систему 5-HT (например, амитриптилин, SSRIs и соли лития).

 Препараты, которые могут удлинить интервал QT
Одновременное применение других препаратов, удлиняющих интервал QTc, повышает риск удлинения QTc и/или желудочковых аритмий (например, TdP). Следует избегать сочетания таких препаратов (см. [Меры предосторожности]).
Соответствующие классификации включают
Антиаритмические препараты класса Ia и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид)
Некоторые антипсихотики (например, метиодиазепины)
Некоторые макролиды (например, эритромицин)
Некоторые антигистаминные препараты
Некоторые хинолоновые антибиотики (например, моксифлоксацин)
Приведенный выше список не является исчерпывающим, и следует избегать приема других препаратов, которые, как известно, значительно удлиняют интервал QT.

 синдром 5-гидрокситриптамина
Подобно другим 5-гидрокситриптаминергическим препаратам, 5-гидрокситриптаминовый синдром (потенциально опасное для жизни состояние) может возникнуть при лечении венлафаксином, особенно в сочетании с: другими препаратами, действующими на систему 5-гидрокситриптаминовых передатчиков (включая третиноин, SSRIs, другие SNRIs, амфетамины, соли лития, сибутрамин, трамадол или зверобой [Hypericum spp. экстракты]), препараты, нарушающие метаболизм 5-гидрокситриптамина (например, МАОИ, включая линезолид [антибиотик, являющийся обратимым, неселективным МАОИ] и метиленовый синий) или предшественники 5-гидрокситриптамина (например, добавки триптофана) (см. [Противопоказания] и [Меры предосторожности]).

 Если существует обоснованная клиническая необходимость сочетать венлафаксин с SSRI, SNRI или агонистом рецепторов 5-гидрокситриптамина (третиноин), рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы. Не рекомендуется сочетать венлафаксин с веществами-предшественниками 5-гидрокситриптамина (например, добавками триптофана) (см. [Меры предосторожности]).

 Третиноин: постмаркетинговые сообщения о 5-гидрокситриптаминовом синдроме в результате совместного применения SSRI и третиноина встречаются редко. Если одновременное применение данного продукта и третиноина клинически показано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при увеличении дозы (см. [Меры предосторожности]).

 Электросудорожная терапия
Клиническая информация, свидетельствующая о пользе сочетания препаратов венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения с электросудорожной терапией, отсутствует.

 Лабораторные исследования на наркотики
Сообщалось о ложноположительных результатах на фенциклидин (PCP) и амфетамин в скрининговых тестах иммуноферментного анализа мочи после приема пациентами венлафаксина. Это связано с недостаточной специфичностью скринингового теста. Ложноположительные результаты могут также возникать при скрининговых тестах в течение нескольких дней после прекращения приема венлафаксина. Подтверждающие тесты, такие как газовая хроматография/масс-спектрометрия, позволяют отличить венлафаксин от фенциклидина (PCP) и амфетамина.

 Спонтанные постмаркетинговые сообщения о лекарственных взаимодействиях
См. раздел [Побочные реакции].

 Оральные контрацептивы
В постмаркетинговом опыте сообщалось о нежелательной беременности у лиц, принимавших пероральные контрацептивы во время приема венлафаксина.
Нет четких доказательств того, что эти беременности были результатом взаимодействия с венлафаксином. Исследования взаимодействия с гормональными контрацептивами не проводились.

 [Передозировка наркотиков].
Человеческий опыт
В предмаркетинговых исследованиях препарата венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения для лечения депрессии сообщалось о двух случаях острой передозировки (либо только препаратом венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения, либо в комбинации с другими препаратами). Один пациент принял 6 г венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения и 2,5 мг лоразепама, был госпитализирован, получил симптоматическое лечение и выздоровел без дальнейших последствий. У другого пациента, принимавшего 2,85 г венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения, развилась аномальная чувствительность в конечностях, но он выздоровел без остаточных явлений.

 Острая передозировка (либо только препаратом венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения, либо в комбинации с другими препаратами) была зарегистрирована в 2 случаях в ходе предмаркетинговых исследований препарата венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения для лечения генерализованного тревожного расстройства. В одном из этих случаев пациент принял 0,75 г препарата венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения, 200 мг пароксетина и 50 мг золпидема. Пациент был в сознании, мог говорить, испытывал легкую сонливость, был госпитализирован и восстановился после лечения активированным углем без дальнейших последствий. У другого пациента, принимавшего 1,2 г венлафаксина гидрохлорида пролонгированного высвобождения, в течение 5 дней наблюдалось умеренное головокружение, тошнота, онемение рук и ног, а также периодический озноб и повышение температуры, симптомы восстановились через 1 неделю без каких-либо других особенностей.

 Всего было зарегистрировано 14 случаев острой передозировки венлафаксина (самостоятельно или с другими препаратами или алкоголем), включая предмаркетинговое исследование венлафаксина (немедленного высвобождения). Большинство случаев наблюдалось при дозах, не превышающих обычную дозу в несколько раз, при этом три самые высокие дозы составляли приблизительно 6,75 г, 2,75 г и 2,5 г венлафаксина, принятых перорально, причем в двух последних случаях пиковая концентрация венлафаксина в крови достигала 6,24 и 2,35 мкг/мл соответственно. Все 14 пациентов выздоровели без последствий. Большинство пациентов были бессимптомными, у остальных пациентов наиболее распространенным симптомом была сонливость. У пациентов, принимавших 2,75 г венлафаксина, наблюдались два генерализованных подергивания и удлинение QTc до 500 мс по сравнению с исходным уровнем. У других пациентов было зарегистрировано 2 случая синусовой тахикардии.

 При постмаркетинговом использовании передозировки венлафаксина в основном сочетались с другими наркотиками/алкоголем. Наиболее часто сообщалось о таких явлениях передозировки, как тахикардия, изменение уровня сознания (от сонливости до комы), расширение зрачков, судороги и рвота. Другие зарегистрированные события включали электрокардиографические изменения (например, удлинение интервала QT, блокаду ветвей пучка и удлинение QRS, см. раздел [Фармакологическая токсикология]), желудочковую тахикардию, брадикардию, гипотензию, рабдомиолиз, головокружение, печеночный некроз, синдром 5-гидрокситриптамина и смерть.

 В опубликованных ретроспективных исследованиях сообщалось, что передозировка венлафаксина может быть связана с повышенным риском смерти по сравнению с риском, наблюдаемым у антидепрессантов класса ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина (SSRI), однако его передозировка вызывает более низкий риск смерти по сравнению с трициклическими антидепрессантами. Эпидемиологические исследования показали более высокий фактор риска самоубийства у пациентов, принимающих венлафаксин, по сравнению с пациентами, принимающими SSRI. Повышенный риск смерти от передозировки венлафаксина объясняется токсичностью, связанной с передозировкой венлафаксина, и определенными особенностями популяции пациентов, использующих венлафаксин, хотя степень этого не известна. Врачи, назначающие венлафаксин, должны давать наименьший размер упаковки (т.е. размер коробки) препарата, а также эффективно вести пациента, чтобы снизить риск передозировки венлафаксина.

 Лечение передозировки
Общие меры по лечению схожи с мерами при других передозировках антидепрессантов: обеспечение проходимости дыхательных путей и соответствующей оксигенации и вентиляции, мониторинг частоты сердечных сокращений и жизненных показателей, а также использование общего поддерживающего и симптоматического лечения. Эмезис не рекомендуется, если существует риск вдыхания. Промывание желудка может быть проведено пациентам, у которых появились симптомы или которые принимают лекарство в течение короткого времени, сохраняя дыхательные пути открытыми во время промывания. Можно рассмотреть возможность использования активированного угля (который ограничивает всасывание препарата). Поскольку препарат имеет большой объем распределения, сильный диурез, диализ, гемоперфузия и терапия обмена крови могут быть не столь эффективны. Специфических противоядий не существует. При лечении передозировки следует учитывать возможность одновременного приема нескольких препаратов, и врач должен связаться с центром контроля отравлений для получения дополнительной информации.

 [Фармакология и токсикология].
Фармакологические эффекты
    Точный механизм антидепрессивного действия венлафаксина у людей не известен, но считается, что он связан с усилением эффектов 5-HT и NE в центральной нервной системе путем ингибирования обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-HT) и норэпинефрина (NE).
. Неклинические исследования показали, что венлафаксин и его активный метаболит, O-десметилвенлафаксин (ODV), являются сильными ингибиторами селективного обратного захвата 5-HT, NE и слабыми ингибиторами дофамина.

 Венлафаксин и О-десметилвенлафаксин не имеют значительного сродства к М-холинергическим рецепторам, H1-гистаминовым рецепторам и α1-адренергическим рецепторам in vitro. Венлафаксин и О-десметилвенлафаксин не обладают ингибирующей активностью в отношении моноаминоксидазы (МАО).

 Токсикологические исследования
Генотоксичность
    Венлафаксин и основной метаболит человека, O-десметилвенлафаксин, были отрицательными в тесте Эймса и тесте на мутацию в прямом направлении в клетках млекопитающих CHO/HGPRT. Результаты теста трансформации клеток мыши BALB/c-3T3, теста обмена сестринских хроматид клеток CHO и теста хромосомных аберраций костного мозга in vivo у крыс были отрицательными для венлафаксина.

 Репродуктивная токсичность
    При пероральном введении венлафаксина крысам в дозах, вдвое превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) 225 мг/сутки (в пересчете на мг/м2, далее), не наблюдалось никакого влияния на фертильность самцов и самок. Однако у самцов и самок крыс пероральное введение О-десметилвенлафаксина до спаривания, во время спаривания и во время беременности приводило к снижению фертильности при экспозиции О-десметилвенлафаксина (AUC), приблизительно в 2-3 раза превышающей человеческую дозу венлафаксина 225 мг/день.

 У крыс и кроликов, получавших венлафаксин перорально во время беременности и лактации в дозах, в 2,5 и 4 раза превышающих MRHD, соответственно, пороков развития потомства не наблюдалось; однако у крыс наблюдалось снижение веса детенышей, увеличение числа мертворожденных и увеличение числа детенышей, погибших в первые 5 дней лактации; причина смерти животных была неизвестна, а доза, не оказывающая влияния на смертность детенышей, была в 0,25 раза выше MRHD.
    
При пероральном применении O-десметилвенлафара у крыс и кроликов не наблюдалось тератогенного эффекта при 13-кратном (крысы) и 0,3-кратном (кролики) уровне воздействия, соответственно.

 Канцерогенность
    У мышей, получавших венлафаксин в дозах до 120 мг/кг/день с пищей в течение 18 месяцев (что эквивалентно 1,7-кратному превышению MRHD), и у крыс, получавших венлафаксин в дозах до 120 мг/кг/день с пищей в течение 24 месяцев (концентрации венлафаксина в крови самцов и самок крыс были в 1 и 6 раз выше концентраций в крови человека при MRHD, соответственно, но концентрации O-десметилвенлафаксина в крови были ниже, чем у мышей). (концентрации в крови человека) и не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей.

 
О-десметилвенлафаксин вводили мышам и крысам через пищевод в течение 2 лет в дозах до 500/300 мг/кг/день (сниженных через 45 недель), при этом воздействие при дозе 300 мг/кг/день эквивалентно 9-кратной человеческой дозе 225 мг/день, а у крыс — до 300 мг/кг/день (самцы) или 500 мг/кг/день (самки) соответственно. Не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей при дозах, эквивалентных примерно 8 (мужчины) и 11 (женщины) кратной человеческой дозе, соответственно.

 [Фармакокинетика].
Устойчивые концентрации венлафаксина и ODV в крови достигались в течение 3 дней при многократном пероральном приеме. Средний устойчивый клиренс плазмы составил 1,3 ± 0,6 и 0,4 ± 0,2 л/ч/кг, с видимыми периодами полувыведения 5 ± 2 и 11 ± 2 ч и видимыми (устойчивыми) объемами распределения 7,5 ± 3,7 и 5,7 ± 1,8 л/кг для венлафаксина и ODV, соответственно, в диапазоне доз 75-450 мг/сут. Терапевтические концентрации в крови были менее связаны с белками плазмы — 27% и 30%, соответственно.

 Поглощение
Венлафаксин легко всасывается и в основном метаболизируется в печени, причем основным активным метаболитом является ODV. После однократного приема внутрь всасывается не менее 92% венлафаксина. Абсолютная биодоступность венлафаксина составляет приблизительно 45%.

 Препарат венлафаксина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением (150 мг, каждые 24 часа) обычно имеет более низкую пиковую концентрацию (150 нг/мл и 260 нг/мл для венлафаксина и ODV, соответственно) и более позднее время достижения пика (5,5 ч и 9 ч для венлафаксина и ODV, соответственно). Колебания концентраций в крови были значительно ниже у пациентов, принимавших препарат венлафаксина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением, при приеме той же суточной дозы венлафаксина. Поэтому препарат венлафаксина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением всасывался медленнее, чем таблетки с немедленным высвобождением, но общее количество всасываемого препарата было одинаковым.

 Было установлено, что биодоступность венлафаксина и его активного метаболита ODV не зависит от приема пищи при использовании 75 мг препарата венлафаксина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением, а время суток (утро или день) не влияет на метаболизм венлафаксина и ODV.

 Метаболизм и выведение
Венлафаксин всасывается и метаболизируется в печени, основным метаболитом является ODV, а также N-десметил венлафаксин, N,O-десметил венлафаксин и другие незначительные метаболиты. Исследования in vitro показали, что ODV образуется в результате метаболизма фермента CYP2D6, а клинические исследования продемонстрировали, что у пациентов с низкой активностью CYP2D6 (медленный метаболизм) концентрация венлафаксина и ODV выше, чем у пациентов с нормальной активностью CYP2D6. Эта разница в метаболической способности не является клинически важной, поскольку общее количество венлафаксина и ODV было близким в 2 группах пациентов с различной активностью CYP2D6 и поскольку ODV и венлафаксин имеют сходные фармакологические эффекты и силу действия.

 Примерно 87% препарата выводится с мочой через 48 часов после приема венлафаксина, включая 5% прототипа, 29% несвязанного ODV, 26% связанного ODV и 27% неактивных метаболитов. Таким образом, венлафаксин и его метаболиты выводятся в основном через почки.

 Применение к особым группам населения
Возраст и пол: 2 фармакокинетических исследования с участием 404 пациентов показали, что на концентрацию венлафаксина и ОДВ в крови не влияли ни возраст, ни пол пациентов, принимавших препарат два и три раза в день. Поэтому, как правило, нет необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от возраста и пола пациента (см. [ДОЗАЖ]).

 Быстрый/медленный метаболизм: У пациентов с низкой активностью CYP2D6 концентрация венлафаксина в крови выше, чем у пациентов с быстрым метаболизмом, так как суммарные AUC венлафаксина и ODV близки, поэтому нет необходимости использовать разные дозы у этих двух групп пациентов.

 Болезни печени: После перорального приема венлафаксина у 9 пациентов с циррозом печени метаболизм венлафаксина и ODV был значительно нарушен, при этом период полувыведения был продлен примерно на 30%, а клиренс венлафаксина был снижен на 50%, а период полувыведения был продлен примерно на 60%, а клиренс ODV был снижен на 30% у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми. Также была отмечена большая вариабельность клиренса препарата, причем более выраженное снижение клиренса венлафаксина наблюдалось у трех пациентов с более тяжелым циррозом (приблизительно на 90%).

 В другом исследовании венлафаксин назначался перорально и внутривенно у нормальных субъектов (n=21), классифицированных по Чайлд-Пью, класс А (n=8) и класс В (n=11) (легкое и умеренное нарушение). Пероральная биодоступность венлафаксина была увеличена в 2-3 раза, период полувыведения из организма был продлен примерно в 2 раза по сравнению с нормальными людьми, а пероральный клиренс был снижен более чем наполовину. У людей с печеночной недостаточностью период полувыведения ODV был продлен примерно на 40%, в то время как пероральный клиренс был таким же, как у нормальных людей. Были отмечены значительные различия между отдельными испытуемыми.

 Доза препарата должна быть скорректирована у пациентов с сопутствующей печеночной недостаточностью (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).

 Почечная недостаточность: У пациентов с почечной недостаточностью (GFR 10-70 мл/мин) период полувыведения венлафаксина приблизительно на 50% длиннее, а клиренс приблизительно на 24% ниже по сравнению с нормальными людьми. У пациентов, находящихся на диализе, период полувыведения венлафаксина увеличивается примерно на 180%, а клиренс снижается примерно на 57%. Аналогично, у пациентов с почечной недостаточностью (GFR 10-70 мл/мин) период полувыведения ODV был продлен примерно на 40%, но клиренс не изменился. У пациентов, находящихся на диализе, период полувыведения ODV был приблизительно на 142% длиннее, а клиренс снизился приблизительно на 56% по сравнению с нормальными людьми. Следует также отметить, что в этих группах населения существуют значительные индивидуальные различия, поэтому при назначении венлафаксина таким пациентам необходимо корректировать дозу препарата (см. [ДОЗА]).

 Хранение
Хранить в запечатанном виде в сухом месте.
Упаковка
Поливинилхлорид/поливинилиденхлорид твердый фармацевтический ламинат/алюминиевая фольга для фармацевтической упаковки, 7 таблеток/коробка, 14 таблеток/коробка.
[Дата истечения срока действия].
18 месяцев.
Стандарт исполнения
【Номер разрешения】

Государственный сертификат на наркотики H20070269
【 Владелец маркетингового разрешения】 【 Дата вступления в силу
Название компании: Chengdu Kanghong Pharmaceutical Group Co.
Зарегистрированный адрес: № 36, Шу Си Роуд, район Цзиньню, Чэнду
Почтовый индекс: 610036
Номер телефона: 028-87509966
Номер факса: 028-87505658
Бесплатный номер для консультаций: 800-8861866
Веб-сайт: www.cnkh.com
Производитель
Название компании: Chengdu Kanghong Pharmaceutical Group Co.
Адрес: № 36, Шу Си Роуд, район Цзиньню, Чэнду
Почтовый индекс: 610036
Номер телефона: 028-87509966
Номер факса: 028-87505658
Номер бесплатной консультации: 800-8861866
Веб-сайт: www.cnkh.com