Алоглиптин бензоат таблетки инструкция по применению

Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Алоглиптин бензоат таблетки инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача

 Название препарата]
Общее название: таблетки алоглиптина бензоата
Английское название: Alogliptin Benzoate Tablets
Ханьюй пиньинь: Бэньцзясуань Агэлиэтинг Пьян
Ингредиенты
Ингредиенты
Алоглиптин бензоат является активным ингредиентом данного препарата.
Химическое название: 2-({6-[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил}метил)-бензонитрил монобензоат
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C18H21N5O2-C7H6O2
Молекулярная масса: 461,51
Свойства
Внешний вид】Этот продукт представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или белоснежными.
Приложение
Показания к применению
Показания к применению
Данный препарат показан для лечения сахарного диабета 2 типа.
Монотерапия
Этот препарат используется в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа.
В сочетании с Метформином гидрохлоридом
Данный препарат может использоваться в комбинации с метформина гидрохлоридом для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, когда только метформина гидрохлорид все еще не эффективен в контроле уровня глюкозы в крови на основе диеты и физических упражнений.
Важные ограничения в использовании
Данный продукт не предназначен для применения у пациентов с диабетом 1 типа или диабетическим кетоацидозом, поскольку его эффективность при диабете 1 типа и диабетическом кетоацидозе не установлена.
Спецификация
(1) 6,25 мг; (2) 12,5 мг; (3) 25 мг (как C18H21N5O2)
Дозировка и применение
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая доза этого препарата составляет 25 мг один раз в день.
Этот препарат можно принимать с пищей или без нее.
Пациенты с нарушенной функцией почек
Для применения таблеток алоглиптина бензоата у пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина [CrCl] ≥ 60 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина [CrCl] от ≥30мл/мин до <60мл/мин) доза таблеток алоглиптина бензоата составляет 12,5мг один раз в день. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина [CrCl] от ≥15мл/мин до <30мл/мин) или почечной недостаточностью в конечной стадии (ESRD) (CrCl <15мл/мин или требующей гемодиализа) используйте таблетки алоглиптина бензоата в дозе 6,25мг один раз в день. Таблетки алоглиптина бензоата можно применять независимо от продолжительности диализа. Таблетки аглиптина бензоата не изучались у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе ([фармакокинетика]). Поскольку доза таблеток алоглиптина бензоата должна быть скорректирована в зависимости от функции почек, рекомендуется оценить функцию почек до начала лечения и регулярно пересматривать ее. Побочные реакции】По данным зарубежной литературы (1) Зарубежные клинические исследования. Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях одного препарата, не может быть напрямую сравнена с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого препарата и может не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике. Около 8 500 пациентов с сахарным диабетом 2 типа получали лечение таблетками алоглиптина бензоата в 14 рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях. Примерно 2900 испытуемых были случайным образом распределены в группу плацебо, а примерно 2200 испытуемых - в группу активного контрольного препарата. Средняя продолжительность лечения таблетками алоглиптина бензоата составила 40 недель, а более 2400 испытуемых лечились более 1 года. Из этих пациентов 63% имели в анамнезе гипертонию, 51% - дислипидемию, 25% - инфаркт миокарда, 8% - нестабильную стенокардию и 7% - застойную сердечную недостаточность. Средняя продолжительность диабета составила 7 лет, средний индекс массы тела (ИМТ) - 31 кг/м2 (у 51% пациентов ИМТ был ≥30 кг/м2), средний возраст - 57 лет (24% пациентов были в возрасте ≥65 лет). Два плацебо-контролируемых исследования монотерапии проводились в течение 12 и 26 недель, пациенты получали таблетки алоглиптина бензоата 12,5 мг один раз в день, таблетки алоглиптина бензоата 25 мг один раз в день и плацебо. Также были завершены четыре плацебо-контролируемых комбинированных исследования в течение 26 недель: комбинация метформина, комбинация сульфонилмочевины, комбинация тиазолидиндионов и комбинация инсулина.  Было проведено пять плацебо-контролируемых исследований с продолжительностью исследования от 16 недель до 2 лет, сочетающих метформин, сочетание пиоглитазона и сочетание фонового лечения метформином плюс лечение пиоглитазоном. Было завершено три активных контролируемых исследования с продолжительностью исследования 52 недели, в которых пациенты получали пиоглитазон и метформин, комбинированный метформин и монотерапию глипизидом для сравнения. При объединенном анализе 14 контролируемых клинических исследований общая частота нежелательных явлений составила 66% у пациентов, получавших алоглиптин 25 мг бензоата, по сравнению с 62% у пациентов, получавших плацебо, и 70% у пациентов, получавших активный контрольный препарат. по сравнению с 4,5% в группе плацебо и 6,2% в группе активного контроля. Нежелательные реакции, о которых сообщалось у ≥4% пациентов в группе лечения алоглиптина бензоата 25 мг и которые отмечались чаще, чем в группе плацебо, обобщены в таблице 1 ниже. Таблица 1: Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥4% пациентов, получавших таблетки алоглиптина бензоата 25 мг, и возникающие чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (сводное исследование) Количество пациентов (%) Алоглиптин бензоат таблетки 25 мг плацебо активный контроль N=5902 N=2926 N=2257 Назофарингит 257 (4,4) 89 (3,0) 113 (5,0) Головная боль 247 (4,2) 72 (2,5) 121 (5,4) Инфекции верхних дыхательных путей 247 (4.2) 61 (2,1) 113 (5,0) Панкреатит В программе клинических исследований 5902 пациента принимали таблетки алоглиптина бензоата 25 мг один раз в день, из них 11 (0,2%) сообщили о панкреатите, по сравнению с 5183 пациентами, получавшими различные контрольные препараты, из которых 5 (<0,1%) сообщили о панкреатите. Аллергические реакции В комбинированном анализе общая частота аллергических реакций в группе алоглиптина бензоата 25 мг составила 0,6% по сравнению с 0,8% в различных группах контрольных препаратов. 1 случай сывороточной болезни был зарегистрирован у 1 пациента, получавшего алоглиптина бензоат 25 мг. Гипогликемия Гипогликемические события регистрировались на основании значений глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии. В исследовании монотерапии частота гипогликемии составила 1,5% у пациентов, получавших таблетки алоглиптина бензоата, по сравнению с 1,6% у пациентов, получавших плацебо. Применение таблеток алоглиптина бензоата в качестве комбинированной терапии с глибенкламидом или инсулином не увеличивало частоту гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии, в котором сравнивались таблетки алоглиптина бензоата с сульфонилмочевиной у пожилых пациентов, частота гипогликемии составила 5,4% в группе алоглиптина бензоата и 26% в группе глипизида (см. таблицу 2 ниже). Таблица 2. Количество случаев и частота гипогликемии* в плацебо и активных контролируемых исследованиях при сравнении таблеток алоглиптина бензоата в качестве комбинированного лечения с глибенкламидом, инсулином, метформином, пиоглитазоном или по сравнению с глипизидом в качестве комбинированного лечения с глибенкламидом (26 недель) Алоглиптин бензоат таблетки 25 мг + глибенкламид плацебо + глибенкламид N=198 N=99 Общее (%) 19 (9,6) 11 (11,1) Тяжелое (%) 0 1 (1) В качестве комбинированной терапии с инсулином (+/- метформин) (26 недель) Алоглиптин бензоат таблетки 25 мг + инсулин (+/- метформин) Плацебо + инсулин (+/- метформин) N=129 N=129 Всего (%) 35 (27) 31 (24) Тяжелые (%) 1 (0,8) 2 (1,6) В качестве комбинированного лечения с метформином (26 недель) Алоглиптин бензоат таблетки 25 мг + метформин Плацебо + метформин N=207 N=104 Общее состояние (%) 0 3 (2,9) Тяжелое (%) 0 0 В качестве комбинированной терапии с пиоглитазоном (метформином или сульфонилмочевиной) (26 недель) Алоглиптин бензоат таблетки 25 мг + пиоглитазон плацебо + пиоглитазон N=199 N=97 Общее (%) 14 (7,0) 5 (5,2) Тяжелое (%) 0 1 (1) Сравнение с Глипизидом (52 недели) Алоглиптин бензоат таблетки 25 мг Глипизид  N=222 N=219 В целом (%) 12 (5,4) 57 (26) Тяжелая (%) 0 3 (1,4) против метформина (26 недель) Алоглиптин бензоат таблетки 25 мг Метформин 500 мг дважды в день N=112 N=109 Общее состояние (%) 2 (1,8) 2 (1,8) Тяжелое состояние (%) 0 0 В качестве комбинированной терапии с метформином против глипизида (52 недели) Алоглиптин бензоат таблетки 25 мг + метформин Глипизид + метформин N=877 N=869 Общее (%) 12 (1,4) 207 (23,8) Тяжелое (%) 0 (0,5)* Нежелательные явления гипогликемии на основе всех сообщений о симптоматической и бессимптомной гипогликемии; сопутствующий анализ крови на глюкозу не требуется; популяция намерения к лечению. † Серьезное событие гипогликемии определялось как событие, требующее медицинской помощи или свидетельствующее о снижении уровня или потере сознания или судорогах. В исследовании сердечно-сосудистой безопасности (EXAMINE) исследователи сообщили, что частота гипогликемии составила 6,7% у пациентов, принимавших алоглиптина бензоат, и 6,5% у пациентов, принимавших плацебо. Серьезные гипогликемические побочные реакции были зарегистрированы у 0,8% и 0,6% пациентов, получавших алоглиптина бензоат и плацебо, соответственно. Жизненные показатели У пациентов, получавших таблетки алоглиптина бензоата, не наблюдалось клинически значимых изменений жизненных показателей и электрокардиограммы. Лабораторные исследования У пациентов, принимавших таблетки алоглиптина бензоата, не наблюдалось клинически значимых изменений в гематологии, химическом составе сыворотки крови и анализе мочи. Нарушенная функция почек В исследовании Glycaemic Control in Patients with Type 2 Diabetes Study у 3,4% и 1,3% пациентов, получавших алоглиптина бензоат и плацебо, соответственно, наблюдались побочные реакции со стороны функции почек. Наиболее распространенными побочными реакциями были почечная недостаточность (0,5% в группе алоглиптина бензоата и 0,1% в группах положительного контроля или плацебо), снижение клиренса креатинина (1,6% в группе алоглиптина бензоата и 0,5% в группах положительного контроля или плацебо) и повышение креатинина крови (0,5% в группе алоглиптина бензоата и 0,3% в группах положительного контроля или плацебо). В исследовании EXAMINE у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с высоким риском СС 23% в группе алоглиптина бензоата и 21% в группе плацебо сообщили о побочных реакциях, связанных с нарушением функции почек. Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных явлениях, как нарушение функции почек (7,7% в группе алоглиптина бензоата и 6,7% в группе плацебо), снижение скорости гломерулярной фильтрации (4,9% в группе алоглиптина бензоата и 4,3% в группе плацебо) и снижение почечного клиренса (2,2% в группе алоглиптина бензоата и 1,8% в группе плацебо). Были оценены результаты лабораторных тестов на функцию почек, и показатель eGFR был снижен на 25% и более у 21,1% и 18,7% пациентов в группах алоглиптина бензоата и плацебо соответственно. Период обострения хронической болезни почек наблюдался у 16,8% и 15,5% пациентов в группах алоглиптина бензоата и плацебо, соответственно. Постмаркетинговый опыт. При постмаркетинговом применении таблеток алоглиптина бензоата за пределами США были выявлены следующие побочные реакции. Эти реакции были спонтанно зарегистрированы в неизвестных популяциях неизвестного размера, поэтому невозможно точно оценить их частоту или определить причинно-следственную связь с приемом препарата. Реакции гиперчувствительности включали анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь, крапивницу и тяжелые кожные побочные реакции (включая синдром Стивенса-Джонсона); повышение уровня печеночных ферментов; острую печеночную недостаточность и острый панкреатит; тяжелую инвалидизирующую артралгию; герпетиформный аспергиллез; диарею; запор; тошноту и кишечную непроходимость. Противопоказания] Пациенты с историей тяжелых аллергических реакций на препараты алоглиптина, включая тех, у кого наблюдались анафилактические реакции, ангионевротический отек или тяжелые кожные побочные реакции. Меры предосторожности] (1) Панкреатит Имеются постмаркетинговые сообщения об остром панкреатите у пациентов, получавших таблетки алоглиптина бензоата. В ходе исследования гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа было зарегистрировано 6 случаев (0,2%) острого панкреатита в группе алоглиптина бензоата 25 мг и 2 случая (<0,1%) в группе положительного контроля или плацебо. В исследовании EXAMINE (исследование сердечно-сосудистых исходов у пациентов с высоким риском СС в сочетании с диабетом 2 типа) в 10 случаях (0,4%) в группе алоглиптина бензоата и в 7 случаях (0,3%) в группе плацебо сообщалось об остром панкреатите. После начала приема таблеток алоглиптина бензоата пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов панкреатита. При подозрении на острый панкреатит немедленно прекратите прием таблеток алоглиптина бензоата и примите соответствующие терапевтические меры. Неизвестно, повышается ли риск развития панкреатита у пациентов с историей панкреатита при применении таблеток алоглиптина бензоата. (2) Аллергические реакции Имеются постмаркетинговые сообщения о серьезных аллергических реакциях у пациентов, получавших таблетки алоглиптина бензоата. К ним относятся анафилактические реакции, ангионевротический отек и тяжелые кожные побочные реакции (включая синдром Стивенса-Джонсона). При подозрении на серьезную аллергическую реакцию следует прекратить прием таблеток алоглиптина бензоата, оценить другие возможные причины аллергии и начать альтернативный подход к лечению диабета (см. раздел [Нежелательные реакции] Постмаркетинговый опыт). Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, у которых ранее развивался ангионевротический отек при приеме других ингибиторов ДПП-4; неясно, провоцируется ли ангионевротический отек у таких пациентов при применении таблеток алоглиптина бензоата. (3) Функция печени Имеются постмаркетинговые сообщения о случаях печеночной недостаточности со смертельным и несмертельным исходом у пациентов, получавших таблетки алоглиптина бензоата, некоторые из которых содержат недостаточно информации для определения вероятной причины (см. раздел [Неблагоприятные реакции] Постмаркетинговый опыт). В рандомизированных контролируемых исследованиях повышение уровня аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ULN) наблюдалось у: 1,3% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,5% всех пациентов, получавших контроль. В исследовании EXAMINE у 2,4% и 1,8% пациентов в группах алоглиптина бензоата и плацебо, соответственно, наблюдалось повышение уровня аланиновой аминотрансферазы в сыворотке крови выше верхней границы нормы в 3 раза. У пациентов с диабетом 2 типа может быть жировая печень, которая может вызывать аномальные результаты анализов функции печени, также у пациентов могут быть другие виды заболеваний печени, большинство из которых поддаются лечению и лечению. Поэтому перед началом лечения таблетками алоглиптина бензоата рекомендуется оценить профиль функции печени у пациентов. Лечение таблетками алоглиптина бензоата следует начинать с осторожностью у пациентов с аномальными результатами анализов функции печени. Если пациенты сообщают о появлении симптомов, которые могут указывать на повреждение печени (включая усталость, потерю аппетита, дискомфорт в правой верхней части живота, углубление цвета мочи или желтуху), незамедлительно проведите функциональные тесты печени. В описанной выше клинической ситуации, если у пациента развивается клинически значимое повышение уровня ферментов печени и если аномальные результаты анализов функции печени сохраняются или ухудшаются, прекратите прием таблеток алоглиптина бензоата и ищите возможную причину. Если не найдена другая причина отклонений в анализах функции печени, не следует повторно назначать таблетки алоглиптина бензоата вышеуказанным пациентам. (4) Сочетать с другими препаратами, вызывающими гипогликемию Известно, что инсулин и инсулинотропные средства (например, сульфонилмочевина) могут вызывать гипогликемию. Поэтому при использовании в комбинации с таблетками алоглиптина бензоата может потребоваться снижение дозы инсулина или инсулинотропных средств для минимизации риска гипогликемии. (5) Макроваскулярные события В клинических исследованиях нет убедительных доказательств того, что таблетки алоглиптина бензоата или любой другой препарат, снижающий уровень глюкозы, уменьшает риск макрососудистых событий. (6) Сердечная недостаточность В исследовании EXAMINE, в котором принимали участие пациенты с сахарным диабетом 2 типа с недавно развившимся коронарным синдромом, 106 (3,9%) и 89 (3,3%) пациентов в группах алоглиптина бензоата и плацебо, соответственно, были госпитализированы по поводу застойной сердечной недостаточности. Перед началом лечения алоглиптина бензоата пациентам с риском развития сердечной недостаточности следует рассмотреть соотношение риска и пользы, например, историю сердечной недостаточности, историю почечной недостаточности, а также наблюдение за пациентами на предмет признаков и симптомов во время лечения. Пациенты должны быть проинформированы о клинических признаках сердечной недостаточности и проинструктированы о необходимости немедленно сообщать об этих симптомах. Если сердечная недостаточность продолжает ухудшаться, оцените и примите соответствующие терапевтические меры в соответствии с преобладающими условиями и рассмотрите возможность прекращения приема таблеток Алоглиптина бензоата. (7) Тяжелая инвалидизирующая артралгия Имеются постмаркетинговые сообщения о тяжелой инвалидизирующей артралгии у пациентов, получавших ингибиторы ДПП-4. Симптомы становятся все более выраженными по мере увеличения продолжительности лечения этим препаратом. Симптомы уменьшаются после прекращения лекарственной терапии. У небольшого числа пациентов симптомы повторяются при повторном применении того же препарата или других ингибиторов ДПП-4. Учитывая, что ингибиторы ДПП-4 могут вызывать тяжелую артралгию, при необходимости препарат следует отменить. (8) Герпетиформный аспергиллез Имеются постмаркетинговые сообщения о госпитализации по поводу герпетиформного аспергиллеза у пациентов, получавших ингибиторы ДПП-4. Пациенты в отчетах обычно выздоравливали после прекращения приема ингибиторов ДПП-4 и местной или системной иммуносупрессивной терапии. При приеме таблеток Алоглиптина бензоата сообщите пациенту, чтобы он сообщил о появлении волдырей или пузырьков и, при подозрении на герпес пиларис, прекратил прием таблеток Алоглиптина бензоата, посетил дерматолога и принял соответствующие меры лечения. [Для беременных и кормящих женщин]. Классификация беременности B Адекватные или тщательно контролируемые исследования таблеток алоглиптина бензоата у беременных женщин не проводились. На основании данных, полученных на животных, не ожидается, что таблетки алоглиптина бензоата повысят риск аномалий развития. Поскольку исследования репродукции на животных не всегда предсказывают риск и воздействие на человека, как и в случае с другими препаратами, снижающими уровень глюкозы, таблетки алоглиптина бензоата не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости. При введении алоглиптина беременным кроликам или беременным крысам в дозах до 200 и 500 мг/кг (в 149 и 180 раз больше клинической дозы, соответственно, на основании воздействия препарата на плазму (AUC)) в период органогенеза тератогенности не наблюдалось. Введение алоглиптина беременным крысам в дозах до 250 мг/кг (примерно в 95 раз превышающих клиническую экспозицию на основе AUC) с 6-го дня беременности до 20-го дня лактации не вызвало вреда для эмбрионального развития или негативного влияния на рост и развитие потомства. После перорального введения алоглиптина беременным крысам наблюдалась передача препарата плоду через плаценту. Педиатрическая дозировка] Данное исследование не проводилось, и нет надежных ссылок. Гериатрическое использование В клиническом исследовании безопасности и эффективности таблетки алоглиптина бензоата принимали 8507 пациентов, из которых 2064 (24,3%) были в возрасте 65 лет и старше и 341 (4%) - в возрасте 75 лет и старше. Различий в общей безопасности и эффективности между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не наблюдалось. Клинический опыт не установил разницы в реакции между пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключить, что у некоторых пожилых пациентов чувствительность может быть выше. [Лекарственное взаимодействие]. Таблетки алоглиптина бензоата выводятся преимущественно почками в прототипной форме, причем предполагается, что в этом выведении участвует активная почечная канальцевая секреция (см. [Фармакокинетика]). Меры предосторожности при совместном назначении (следует соблюдать осторожность при комбинировании препаратов) Лекарственные признаки, симптомы, лечение, механизмы и т.д. гипогликемические средства Сульфонилмочевины. Глимепирид. Глибенкламид. Гликлазид. Метилсульфонилмочевина и др. Быстродействующие секретогоги инсулинаПримечание 1). Наглинид. Миглинид кальция Ингибиторы альфа-глюкозидазы. Воглибоза. Акарбоза. Миглитол. Бигуаниды. Метформина гидрохлорид. Бутилгуанидин гидрохлорид Тиазолидиндионы. Пиоглитазона гидрохлорид. Аналоги GLP-1. Лираглутид. Эксенатид Препараты инсулинаПримечание 1) В связи с возможностью развития гипогликемических симптомов при сочетании таблеток Алоглиптина бензоата с гипогликемическими средствами, представленными в левой колонке, препарат следует применять с осторожностью. В частности, риск гипогликемии может повышаться при сочетании таблеток алоглиптина бензоата с сульфонилмочевиной. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы сульфонилмочевины, чтобы уменьшить риск гипогликемии, вызванной сульфонилмочевиной. При появлении гипогликемических симптомов в сочетании с ингибиторами альфа-глюкозидазы вместо сахарозы следует давать глюкозу. При сочетании с тиазолидиндионами следует уделять пристальное внимание, особенно при развитии отеков. Препараты, которые могут усиливать или ослаблять гипогликемический эффект глюкозопонижающих препаратов Препараты, усиливающие гипогликемический эффект глюкозопонижающих препаратов. бета-блокаторы. Препараты салициловой кислоты. ингибиторы моноаминоксидазы. фибраты при гиперлипидемии. Варфарин и т.д. Препараты, снижающие гипогликемический эффект гипогликемических средств. адреналин. адренокортикотропные гормоны. Гормоны щитовидной железы и т.д. При комбинировании таблеток Алоглиптина бензоата, помимо препаратов, перечисленных слева, следует обратить внимание на их взаимодействие с гипогликемическими препаратами, перечисленными в мерах предосторожности, и еще большее внимание следует обратить на потенцирующее влияние комбинации на инсулинотропный эффект гипогликемического препарата. Примечание 1) См. меры предосторожности (4) [Передозировка наркотиков]. В зарубежных клинических исследованиях самая высокая доза таблеток алоглиптина бензоата составляла 800 мг в однократной дозе у здоровых людей и 400 мг один раз в день в течение 14 дней у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (что эквивалентно 32 и 16-кратному превышению максимальной рекомендуемой клинической дозы 25 мг, соответственно). При этих уровнях дозы серьезных побочных явлений не наблюдалось. В случае передозировки следует провести необходимый клинический мониторинг и назначить поддерживающее лечение в соответствии с клиническим состоянием пациента. В зависимости от клинической оценки может потребоваться удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта. Очень небольшое количество алоглиптина может выводиться при диализе, примерно 7% выводится через 3 часа гемодиализа. Поэтому гемодиализ в момент передозировки вряд ли принесет пользу. Неизвестно, очищаются ли таблетки алоглиптина бензоата при перитонеальном диализе. Фармакология и токсикология Фармакологические эффекты Алоглиптин является ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Прием пищи стимулирует выделение в кровь из тонкого кишечника повышенных концентраций энтеральных гипогликемических гормонов, таких как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP). Эти гормоны вызывают высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы в зависимости от уровня глюкозы, но эти гормоны могут быть инактивированы ферментом DPP-4 в течение нескольких минут. Ингибирование активности ДПП-4 алоглиптином замедляет инактивацию этих энтерогликемических гормонов, тем самым повышая концентрацию этих гормонов в крови и снижая уровень глюкозы в крови натощак и постпрандиально в глюкозозависимой манере у пациентов с диабетом 2 типа. В исследованиях in vitro алоглиптин селективно связывается и ингибирует активность ДПП-4, но не ДПП-8 или ДПП-9, при концентрациях, сходных с терапевтической экспозицией. Токсикологические исследования Повторное дозирование Крысы получали алоглиптин в течение 26 недель в дозе 400 мг/кг, не вызывающей побочных эффектов (NOAEL). AUC воздействия при дозе 400 мг/кг в 147 раз превышала AUC воздействия при клинической дозе 25 мг/день у человека. Патологически аномальными тканями, связанными с приемом препарата, были печень, почки и мочевой пузырь. При дозах ≥900 мг/кг у крыс наблюдалось повышение щелочной фосфатазы (ЩФ), увеличение веса печени и гипертрофия гепатоцитов в центральной части печеночных долек. Аномалии, связанные с печенью, могут быть восстановлены, за исключением увеличения веса печени. Печеночные изменения были результатом повышения активности печеночных лекарственных ферментов. При дозах ≥ 1333 мг/кг изменения в почках и мочевом пузыре у крыс были следующими: дегенерация и регенерация канальцев, дилатация или некроз; расширенные и/или мацерированные язвы мочевого пузыря; пролиферация мигрирующих клеток в мочевом пузыре, кровоизлияния и острое или хроническое воспаление. Собаки получали алоглиптин в течение 39 недель в NOAEL 200 мг/кг. AUC для воздействия в дозе 200 мг/кг была в 227 раз выше, чем AUC для воздействия у людей в клинической дозе 25 мг/день. Потеря веса и заметное снижение потребления пищи произошли через 1-4 недели после введения в группе животных в дозе 200 мг/кг, а к 3-й (самки) или 4-й (самцы) неделе собаки потеряли вес. вес тела начал восстанавливаться. Генотоксичность Отрицательные результаты в тесте на мутацию ревертантов Salmonella (тест Эймса), тесте на лимфоидные клетки мыши и тесте на микронуклеус мыши для Salmonella agalactiae. Репродуктивная токсичность Тест на токсичность для фертильности и раннего эмбрионального развития: у крыс, получавших алоглиптин в дозе 1000 мг/кг/день, наблюдалось статистически значимое увеличение количества аномальных сперматозоидов, но никакого влияния на фертильность самцов не было. NOAEL для мужской фертильности составил 500 мг/кг/день, а NOAEL для женской фертильности и раннего развития эмбрионов - 1000 мг/кг/день, что в 196 и 382 раза превышает значение AUC клинически рекомендуемой дозы 25 мг/день, соответственно. Тест на токсичность для эмбрионально-плодового развития: тератогенность не наблюдалась у беременных крыс и кроликов, получавших алоглиптин в дозах до 500 и 200 мг/кг (в 180 и 149 раз больше клинической дозы, соответственно, на основании воздействия препарата в плазме (AUC)). Анализ перинатального развития: У беременных крыс, получавших алоглиптин в дозах до 250 мг/кг (приблизительно в 95 раз превышающих клиническую экспозицию на основе AUC) с 6-го дня беременности до 20-го дня лактации, не наблюдалось негативного влияния на эмбриональное развитие, а также не было негативного влияния на рост и развитие потомства. После перорального введения алоглиптина беременным крысам наблюдалась передача препарата плоду через плаценту. Канцерогенность У мышей, получавших перорально алоглиптин в дозе 50, 150 и 300 мг/кг/день в течение 2 лет, опухолей, связанных с приемом препарата, не наблюдалось, при этом высокая доза примерно в 51 раз превышала максимальную клинически рекомендуемую дозу 25 мг по AUC. У крыс, получавших алоглиптин внутрь в дозах 75, 400 и 800 мг/кг/день в течение 2 лет, при дозах ≥400 мг/кг/день наблюдались аномалии печени, мочевого пузыря, яичек и придатков; повышенная частота развития С-клеточной аденомы щитовидной железы и карциномы щитовидной железы наблюдалась у самцов крыс при дозе 800 мг/кг/день, что примерно в 308 раз превышает максимальную клинически рекомендуемую дозу 25 мг при AUC. При дозе 75 мг/кг/день, которая примерно в 32 раза превышает максимальную рекомендованную клиническую дозу 25 мг по AUC, не наблюдалось никаких опухолей, связанных с приемом препарата. Фармакокинетика] По данным зарубежной литературы. Фармакокинетика таблеток алоглиптина бензоата была изучена у здоровых людей и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых людей пиковые концентрации в плазме (медиана Tmax) достигались через 1-2 часа после однократного приема до 800 мг алоглиптина. При приеме максимальной рекомендуемой клинической дозы 25 мг средний конечный период полувыведения (T1/2) таблеток алоглиптина бензоата составил приблизительно 21 час. После 14 дней многократного приема высшей дозы 400 мг пациентами с диабетом 2 типа, накопление алоглиптина было небольшим, а общая экспозиция (AUC) и пик (Cmax) алоглиптина были увеличены на 34% и 9%, соответственно. При приеме алоглиптина в виде однократной или повторной дозы в диапазоне доз от 25 до 400 мг общая экспозиция и пиковое увеличение были пропорциональны увеличению дозы. Межиндивидуальный коэффициент вариации для AUC алоглиптина составил 17%. Фармакокинетический профиль таблеток алоглиптина бензоата был схож у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2 типа. Поглощение Абсолютная биодоступность таблеток алоглиптина бензоата составляла приблизительно 100%. Общая и пиковая экспозиция алоглиптина бензоата существенно не изменяется, если таблетки алоглиптина бензоата принимать одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жира. Поэтому алоглиптин можно принимать вместе с пищей или отдельно от нее. РАСПРОДАЖА После однократной внутривенной инфузии 12,5 мг алоглиптина здоровым людям конечный объем распределения составил 417 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Степень связывания алоглиптина с белками плазмы составляла 20%. Метаболизм Алоглиптин не подвергается экстенсивному метаболизму, и от 60 до 71% принятой дозы выводится с мочой в виде прототипа. После перорального приема [14C]алоглиптина были обнаружены 2 минорных метаболита: метаболит N-деметилирования M-I (<1% родительского соединения) и метаболит N-ацетилирования M-II (<6% родительского соединения). M-I является активным метаболитом и обладает такой же ингибирующей активностью против DPP-4, как и родительское соединение; M-II не обладает ингибирующей активностью ни против DPP-4, ни против других связанных с DPP соединений. M-II не обладал ингибирующей активностью в отношении DPP-4 или других ферментов, связанных с DPP. Данные in vitro показывают, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченных метаболических эффектах алоглиптина. Алоглиптин присутствует в основном в виде (R)-изомера (>99%), практически не превращаясь в (S)-изомер in vivo. При уровне дозы 25 мг (S)-изомер не был обнаружен. Выделение Основной путь выведения [14C]алоглиптина - почечная экскреция (76%), 13% выводилось с фекалиями, при этом общее выведение составило 89% для введенной дозы радиоактивности. Почечный клиренс алоглиптина составил 9,6 л/час, что указывает на участие активной почечной канальцевой секреции в этом процессе, а системный клиренс составил 14,0 л/час. Особые группы населения Нарушенная функция почек Было проведено однодозовое открытое исследование для сравнения фармакокинетики алоглиптина 50 мг у пациентов с хроническим нарушением функции почек и здоровых людей. У пациентов с умеренно нарушенной функцией почек (60 ≤ CrCl< 90 мл/мин) при приеме алоглиптина наблюдалось примерно 1,2-кратное увеличение AUC плазмы. Такая степень повышения не является клинически значимой, поэтому корректировка дозы не рекомендуется для пациентов с легким нарушением функции почек. У пациентов с умеренно нарушенной функцией почек (30 ≤ CrCl< 60 мл/мин) при приеме алоглиптина наблюдалось примерно 2-кратное увеличение AUC плазмы. Для поддержания такой же системной экспозиции таблеток алоглиптина бензоата, как у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуемая доза для пациентов с умеренным нарушением функции почек составляет 12,5 мг один раз в день. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (15 ≤ CrCl< 30 мл/мин) и почечной недостаточностью в конечной стадии (CrCl< 15 мл/мин или требующей диализа) наблюдалось приблизительно 3-кратное и 4-кратное увеличение AUC алоглиптина в плазме соответственно. Приблизительно 7% препарата было выведено диализом в течение 3 часов. Таблетки алоглиптина бензоата могут назначаться независимо от продолжительности диализа. Рекомендуемая доза для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и конечной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, составляет 6,25 мг один раз в день для поддержания такой же системной экспозиции таблеток алоглиптина бензоата, как и у пациентов с нормальной функцией почек. Нарушенная функция печени Общая экспозиция алоглиптина была снижена примерно на 10%, а пиковая экспозиция - примерно на 8% у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлд-Пью B) по сравнению со здоровыми людьми. Это снижение не является клинически значимым. Таблетки алоглиптина бензоата не изучались у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (классификация С по Чайлд-Пью). Таблетки алоглиптина бензоата следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени (см. [Меры предосторожности]). Пол Корректировка дозы таблеток алоглиптина бензоата в зависимости от пола не требуется. Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина. Старение Корректировка дозы таблеток алоглиптина бензоата в зависимости от возраста не требуется. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина. Дети Исследования не проводились, достоверные ссылки отсутствуют. Гонка Корректировка дозы таблеток алоглиптина бензоата в зависимости от расы не требуется. Раса (европеоидная, черная и азиатская) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина. Хранение Хранение】Запечатать и хранить при температуре не выше 30°C. Пакет Упаковка】Упаковано в алюминиево-пластиковый блистер. 10 таблеток/таблетка х 1 пластина/коробка, 10 таблеток/таблетка х 2 пластины/коробка, 10 таблеток/таблетка х 3 пластины/коробка. [Доступно Эффективность Период】24 месяца 【Стандарт исполнения】. 【Номер разрешения】. [Лицензиат по маркетингу лекарственных средств Название: Hunan Qianjin Xiangjiang Pharmaceutical Co. Зарегистрированный адрес: № 1, Восточная дорога Цзиньлун, район Хетан, город Жучжоу, провинция Хунань Производитель Название компании: Hunan Qianjin Xiangjiang Pharmaceutical Co. Адрес: № 1, улица Культуры, город Жучжоу, провинция Хунань Почтовый индекс: 412011 Номер телефона: 0731-22131224 22131536 Факс: 0731-22131717 22131626 Веб-сайт: www.qjxy.com.cn