Дата утверждения: 17 ноября 2006 года
Дата пересмотра: 23 ноября 2007 года
30 сентября 2009 года
09 июля 2010 г.
01 октября 2010 г.
24 мая 2011 г.
19 дек 2013
11 марта 2014 г.
01 декабря 2015 г.
16 августа 2018 года
20 x x x x x x x x x x x x x x x x x x x
Инструкция по применению таблеток пароксетина гидрохлорида
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством вашего врача
Предупреждения
Суицидальные наклонности и антидепрессанты
Результаты краткосрочных клинических исследований при депрессии (БДР) и других психических расстройствах показали, что антидепрессанты повышают риск возникновения суицидальных мыслей и совершения суицидального поведения (суицидальных мыслей) у детей, подростков и молодых взрослых (≤24 лет) по сравнению с плацебо. Каждый, кто рассматривает возможность применения этого или других антидепрессантов у детей, подростков или молодых взрослых (≤24 лет), должен сопоставить риски с клиническими потребностями. Краткосрочные клинические исследования не показали повышения риска суицидальных мыслей при применении антидепрессантов у взрослых в возрасте >24 лет по сравнению с плацебо; а у взрослых в возрасте 65 лет и старше риск суицидальных мыслей снижался при применении антидепрессантов. Депрессия и некоторые психические расстройства сами по себе связаны с повышенным риском самоубийства, и пациенты всех возрастов должны находиться под тщательным наблюдением на предмет ухудшения клинических симптомов, суицидальных мыслей и аномальных изменений в поведении после начала лечения антидепрессантами. Семьям и лицам, осуществляющим уход, следует помнить о необходимости тщательного наблюдения и общения с врачом. Данный препарат не одобрен для применения у педиатрических пациентов (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] — Предупреждения, ухудшение клинических симптомов и риск самоубийства, [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] — Информация о приеме препарата пациентами и [Применение в педиатрии]).
Название препарата]
Общее название: таблетки пароксетина гидрохлорида
Торговое название: Ксарелто
Английское название: Paroxetine Hydrochloride Tablets
Ханьюйский пиньинь：Яньсуань Палуокситинг Пянь
Ингредиенты
Действующим веществом данного препарата является пароксетина гидрохлорид, химическое название которого: (-)-(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-3-[[3,4-(метилендиокси)фенокси]метил]пиперидин гидрохлорид гемигидрат соединения.
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C19H20FNO3-HCl-1/2H2O
Молекулярная масса: 374,84
【Свойства】.
Данный препарат представляет собой овальные, двусторонние таблетки с рельефной пленочной оболочкой с надписью «SEROXAT 20» на одной стороне и горизонтальной надписью на другой стороне. После удаления покрытия он выглядит белым или небелым.
Показания к применению
Данный препарат используется для лечения депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства с агорафобией или без нее, социальной фобии/социального тревожного расстройства.
После удовлетворительного лечения дальнейшее применение этого препарата может предотвратить рецидив депрессии, панического расстройства и обсессивно-компульсивного расстройства.
Спецификация】20 мг (как C19H20FNO3)
Дозировка]
Принимать перорально, рекомендуется принимать в разовой дозе (с едой или без еды) каждое утро, не разжевывая.
Взрослые.
Депрессия.
Обычная доза составляет 20 мг в день. После 2-3 недель приема, в зависимости от реакции пациента, некоторым пациентам может потребоваться увеличение дозы с шагом 10 мг в неделю до максимальной дозы 50 мг в день, по назначению врача. Интервалы между корректировкой дозы должны составлять не менее одной недели.
Обсессивно-компульсивное расстройство.
Обычная доза составляет 40 мг в день, при этом начальная доза составляет 20 мг в день, увеличиваясь на 10 мг еженедельно. Интервалы между корректировкой дозы должны составлять не менее одной недели.
Паническое расстройство.
Обычная доза составляет 40 мг в день, начальная доза — 10 мг в день, увеличивается на 10 мг еженедельно до максимальной дозы 50 мг в день в зависимости от реакции пациента. интервалы между корректировками дозы должны составлять не менее одной недели.
Социальная фобия/социальное тревожное расстройство.
Обычная доза составляет 20 мг в день, если пациенты не реагируют на 20 мг, доза может быть увеличена на 10 мг еженедельно до максимальной дозы 50 мг в день в зависимости от клинического ответа пациента. интервалы между корректировками дозы должны составлять не менее одной недели.
Как и в случае со всеми антидепрессантами, дозу следует корректировать в зависимости от состояния пациента во время лечения. Пациенты должны получать лечение в течение достаточного периода времени для закрепления эффекта, при этом поддерживающее лечение должно длиться не менее нескольких месяцев после выхода из депрессии и дольше при ОКР и паническом расстройстве. Прекращение приема препарата аналогично прекращению приема других психиатрических препаратов и должно происходить постепенно, а не резко.
Прекращение приема пароксетина
Как и в случае с другими психотропными препаратами, не следует резко прекращать прием данного препарата (см. разделы [Меры предосторожности] и [Неблагоприятные реакции]). В клинических исследованиях использовалась схема постепенного прекращения приема препарата, при которой суточная доза снижалась с недельными интервалами, причем каждую неделю суточная доза уменьшалась на 10 мг от суточной дозы предыдущей недели, один раз в неделю.
Когда суточная доза снижается до 20 мг в день, пациент продолжает принимать эту дозу в течение 1 недели, а затем прекращает прием препарата. Если после снижения дозы или прекращения приема препарата развиваются непереносимые симптомы, можно рассмотреть возможность возврата к прежней дозе. Затем врач может продолжить режим снижения дозы, но более постепенно.
Почечная/печеночная недостаточность.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или печеночной недостаточностью концентрация препарата в крови выше, чем у здоровых людей. Поэтому рекомендуемая доза составляет 20 мг в день, а если требуется увеличение дозы, то оно должно быть ограничено нижней границей диапазона дозирования.
Неблагоприятные реакции]
Некоторые из перечисленных ниже побочных реакций могут ослабевать или уменьшаться при длительном лечении и обычно не приводят к прекращению лечения. Неблагоприятные лекарственные реакции перечислены ниже по классификации системных органов и частоте возникновения. Заболеваемость определяется как очень распространенная (≥1/10), распространенная (≥1/100,<1/10), эпизодическая (≥1/1 000,<1/100), редкая (≥1/10 000,<1/1 000), очень редкая (<1/10 000), включая отдельные сообщения. Частота возникновения общих и эпизодических событий обычно основывалась на краткой информации о безопасности популяции пациентов (>8000) в группе лечения пароксетином в рамках клинического исследования и обычно определялась как дополнительное увеличение частоты возникновения по сравнению с группой плацебо. Редкие и очень редкие события обычно оцениваются на основе постмаркетинговых данных и относятся к зарегистрированной частоте, а не к истинной заболеваемости.
Кровь и лимфатическая система
Время от времени
видели: аномальное кровотечение, в основном на коже и слизистых оболочках,
анемия, лейкопения, лимфаденопатия, пурпура.
Редкие
Изредка: аномальные эритроциты, базофилия, длительное кровотечение, эозинофилия, гипохромная анемия, железодефицитная анемия, лейкоцитоз, лимфоэдема, аномальные лимфоциты, лимфоцитоз, микроцитарная анемия, моноцитоз, нормоцитарная анемия, тромбоцитоз, тромбоцитопения.
Иммунная система
Очень редко: тяжелые аллергические реакции (включая тахифилаксию и ангионевротический отек).
Эндокринная система
Редкие
Редко: сахарный диабет, зоб, гипертиреоз, гипотиреоз, тиреоидит.
Очень редко: синдром аномальной секреции антидиуретического гормона (SIADH).
Метаболизм и питание
Общий
наблюдаются: повышение уровня холестерина, потеря аппетита, увеличение веса.
Время от времени
наблюдались: отеки, периферические отеки, повышенный глутатион, повышенный глутатион, жажда, потеря веса.
Редкие
наблюдаются: повышенная щелочная фосфатаза, билирубинемия, повышенная
повышение азота мочевины крови, повышение креатинкиназы, дегидратация, повышение гамма-глобулина, подагра, гиперкальциемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипофосфата (кислота), гипокальциемия, гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия, кетоз, повышение лактатдегидрогеназы, повышение небелкового азота (NPN).
Зарегистрированная гипонатриемия наблюдается в основном у пожилых пациентов, иногда из-за синдрома аномальной секреции антидиуретического гормона (SIADH).
Психические отклонения.
Часто
наблюдаются: сонливость, бессонница, эйфория, ненормальные сновидения (включая кошмары).
Время от времени
См.: спутанность сознания, галлюцинации.
Редкие
Видели: мания.
Нервная система
Общий
видели: головокружение, тремор, головную боль, эмоциональную нестабильность.
Время от времени
наблюдались: экстрапирамидные симптомы,
аномальное мышление, алкоголизм, атаксия, дистония, дискинезия, эйфория, враждебность, галлюцинации, гипертония, притупление ощущений, гиперкинезия, неспособность к координации, апатия
повышение либидо, мания, невроз, парестезия, паранойя.
Редкие
См.: судороги, неспособность сидеть спокойно, синдром беспокойных ног, аномальная походка, двигательная неспособность, социальная неприязнь, афазия, хореоатетоз, нарушения периферической чувствительности, бред, галлюцинации, диплопия, наркотическая зависимость, дисфония, фасцикулезное дрожание, большие припадки, судороги, ноцицептивная гиперчувствительность, истерия, биполярное расстройство, цереброспинальный менингит, миелит, невралгия, невропатия, нистагм, периферический неврит, депрессия , психотические симптомы, снижение рефлексов, повышение рефлексов, ксеростомия, косая шея, дискалькулия, абстинентный синдром.
Очень редко: синдром 5-гидрокситриптамина (симптомы могут включать эйфорию, спутанность сознания, гипергидроз, галлюцинации, гиперрефлексию, миоклонус, тремор, тахикардию и тремор).
Некоторые пациенты отмечают экстрапирамидные симптомы, включая аномальную орофациальную дистонию, и эти пациенты иногда сопровождаются основной дискинезией или принимают психотропные препараты.
Глаз
Часто
видели: затуманенное зрение.
Время от времени
общие: расширенные зрачки (см. [меры предосторожности]).
Очень редко: острая глаукома.
Сердечно-сосудистая система
Общий
наблюдались: гипертония, тахикардия.
Время от времени
видели: синусовая тахикардия, постуральная гипотензия, брадикардия, гематома, гипотензия, мигрень, вертикальная гипотензия, обморок.
Редкие
наблюдались: стенокардия, функциональная аритмия, фибрилляция предсердий, блокада ветвей пучка, церебральная ишемия, цереброваскулярная катастрофа, застойная сердечная недостаточность, блокада сердца, низкий сердечный выброс, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, бледность, флебит, наджелудочковая асистолия, тромбофлебит, тромбоз, варикозное расширение вен, сосудистая головная боль, желудочковая асистолия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные
Общий
видели: зевота
Время от времени
наблюдаются: астма, бронхит, диспноэ, ринорея, гипервентиляция, пневмония, респираторный грипп
Редкие
наблюдаются: эмфизема, кровохарканье, икота, фиброз легких, отек легких, увеличение количества мокроты, хрипы и изменение голоса, эмболия легких.
Пищеварительная система
Очень часто: тошнота.
Общий
видели: запор, диарея, рвота, сухость во рту.
Время от времени
наблюдаются: ночное прорезывание зубов, колит, дисфагия, отрыжка, гастрит, гастроэнтерит, гингивит, язык
повышенное слюноотделение, нарушение функции печени, ректальное кровотечение, язвенный стоматит.
Редкие
наблюдаются: стоматит, кровавая диарея, гиперфагия, спазм поджелудочной железы, желчнокаменная болезнь, дуоденит, энтерит, эзофагит, пробка в кале, недержание кала, кровоточивость десен, рвота кровью, гепатит, илеит, кишечная непроходимость, кишечная непроходимость, желтуха, черный кал, язва во рту, пептическая язва, увеличенные слюнные железы, сальпингит, язва желудка, стоматит, обесцвечивание языка, отек языка, кариес.
Очень редко: желудочно-кишечное кровотечение.
Гепатобилиарная система
Редкие
наблюдаются: повышенные трансаминазы
Очень редко: печеночные явления (например, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность).
Сообщалось о повышении печеночных трансаминаз. Также были получены постмаркетинговые сообщения о печеночных явлениях (например, гепатит, иногда с желтухой и/или печеночной недостаточностью), которые встречаются редко. При сохранении повышенных показателей функциональных проб печени следует прекратить прием пароксетина.
Кожа и подкожная клетчатка
Общий
наблюдались: потливость, зуд.
Время от времени
наблюдались: сыпь, акне, алопеция, контактный дерматит, сухость кожи, геморрагические пятна, экзема, простой герпес, фоточувствительность, крапивница.
Редкие
наблюдались: ангионевротический отек, узловатая эритема, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, микоз фунгоидес, фурункулы, опоясывающий герпес, гирсутизм, макулопапулезная сыпь, себорейный дерматит, изменение цвета кожи, гипертрофия кожи, язвы кожи, снижение потоотделения и волдырная макулопапулезная сыпь.
Очень редко: тяжелые кожные побочные реакции (включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), крапивница.
Почечная и мочеполовая система
Очень часто: сексуальная дисфункция.
Время от времени
наблюдаются: задержка мочи, недержание мочи, аменорея, боль в груди, цистит, диспареуния, гематурия, меноррагия, ноктурия, полидипсия, пиурия, ургентность, вагинит.
Редкие
См.: гиперпролактинемия/переполнение, выкидыш, атрофия молочных желез, увеличение молочных желез, эндометриоз, эпидидимит, фиброкистоз молочных желез, почечный калькулез, боль в почках, лейкорея, мастит, нерегулярные маточные кровотечения, нефрит, олигурия, уретерит, уретрит, трубчатая моча, маточные спазмы, мочевые калькулез, нарушения менструального цикла (включая обильные менструации, маточные кровотечения и аменорею), вагинальные кровотечения и вагинальный кандидоз.
Системные реакции и реакции в месте введения
Общий
наблюдаются: слабость и увеличение веса.
Время от времени
наблюдались: озноб, отек лица, генерализованная слабость, боль в шее.
Редкие
наблюдаются: синдром адренергических препаратов, целлюлит, кандидоз, цервикальная дистония, тазовая боль, перитонит, сепсис и язвы.
Очень редко: периферический отек.
Костно-мышечная система.
Общий
наблюдались: артралгия.
Время от времени
видели: артрит, артроз.
Редкие
наблюдаются: бурсит, миозит, остеопороз, генерализованные подергивания, теносиновит, подергивания рук и ног.
Атопические ощущения.
Общий
видели: шум в ушах.
Время от времени
наблюдались: нарушение адаптации, конъюнктивит, оталгия, глазная боль, кератоконъюнктивит, расширенные зрачки, средний отит.
Редкие
наблюдались: амблиопия, несоответствие размера зрачка, блефарит, катаракта, отек конъюнктивы, язва роговицы, глухота, глазной проптоз, глазное кровоизлияние, глаукома, повышенная чувствительность слуха, ночная слепота, наружный отит, инверсия обоняния, фотофобия, птоз, кровоизлияние в сетчатку, потеря вкуса и дефекты поля зрения.
Симптомы прекращения приема пароксетина.
Общий
наблюдаются: головокружение, сенсорные нарушения, нарушения сна, беспокойство, головная боль.
Время от времени
Наблюдаются: эйфория, тошнота, тремор, спутанность сознания, потливость, диарея.
Как и в случае со многими другими психотропными препаратами, прекращение приема пароксетина (особенно при резком прекращении) может привести к таким симптомам, как головокружение, сенсорные нарушения (включая аномальные ощущения, электрические разряды и шум в ушах), нарушения сна (включая интенсивные сновидения), эйфория или тревога, тошнота, головная боль, тремор, спутанность сознания, диарея и потливость. У большинства пациентов эти явления были легкой или средней степени тяжести и проходили самостоятельно. Не было выявлено ни одной группы пациентов с повышенным риском развития этих симптомов, поэтому рекомендуется прекратить лечение пароксетином, если в нем больше нет необходимости (см. [Дозировка] и [Меры предосторожности]).
Неблагоприятные события в педиатрических клинических исследованиях.
В клинических исследованиях у детей следующие нежелательные явления отмечались по крайней мере у 2% пациентов с частотой, по крайней мере в два раза превышающей частоту плацебо: эмоциональная нестабильность (включая самоповреждения, суицидальные мысли, попытки самоубийства, плач и перепады настроения), враждебность, потеря аппетита, тремор, потливость, судороги и возбуждение. Суицидальные мысли и попытки наблюдались в основном в клинических испытаниях на подростках с большим депрессивным расстройством. Враждебность наблюдалась у детей с ОКР, особенно у детей в возрасте до 12 лет.
В исследовании использовался конический режим дозирования (снижение суточной дозы на 10 мг в неделю до 10 мг в день и продолжение в течение недели до прекращения приема). Следующие симптомы были зарегистрированы по крайней мере у 2% пациентов во время приема препарата или во время прекращения его приема, по крайней мере в два раза чаще, чем при приеме плацебо: нарушение настроения, невроз, головокружение, тошнота и боль в животе (см. [Меры предосторожности]).
Раздел в этой колонке взят из [Неблагоприятные реакции] в американской вклейке для таблеток пароксетина гидрохлорида. Таблетки пароксетина гидрохлорида не одобрены для лечения генерализованной тревоги (GAD) и посттравматического стрессового расстройства (PTSD) в Китае.
Нежелательные реакции, связанные с прекращением лечения: 20% (1199/6145) пациентов, получавших таблетки пароксетина гидрохлорида для лечения депрессии в мировых клинических исследованиях и 16,1% (84/522), 11,8% (64/542), 9,4% (44/469), 10,7% (79/735) и 11,7% ( 79/676) пациентов, получавших пароксетин для лечения социального тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, генерализованной тревоги и посттравматического стрессового расстройства, прекратили лечение из-за нежелательных явлений. Наиболее частые (≥ 1%) события, связанные с прекращением лечения и считающиеся связанными с приемом препарата (т.е. события, связанные с прекращением лечения, которые происходили примерно в два раза или более часто в группе пароксетина по сравнению с плацебо), включали перечисленные ниже события.
Таблица 1
Депрессия Обсессивно-компульсивное расстройство Паническое расстройство Социальное тревожное расстройство Генерализованное тревожное расстройство Посттравматическое стрессовое расстройство Пароксетин плацебо Пароксетин плацебо Пароксетин плацебо Пароксетин плацебо Пароксетин плацебо Пароксетин плацебо Пароксетин плацебо Центральная нервная система Сонливость 2,3% 0,7%- 1,9% 0,3% 3,4% 0,3% 2,0% 0,2% 2,8% 0,6% Бессонница — 1,7%0%1,3%0,3%3,1%0% — Ажитация1,1%0,5% — — Тремор 1,1%0,3% — 1,7%0% 1,0%0,2% Тревога — 1,1%0% — Головокружение — … -1,5%0% 1,9%0% 1,0%0,2% — Желудочно-кишечный запор — 1,1%0% — Тошнота3,2%1,1%1,9%0%3,2% 1,2%4,0%0,3%2,0%0,2%2,2%0,6% Диарея1,0%0,3% — Сухость во рту1,0%0,3% — — Рвота1,0%0,3% — 1,0%0% — Расстройство желудка 1,0%0,3% — Другая слабость 1,6%0,4%1,9%0,4% 2,5%0,6%1,8%0,2%1,6%0,2%Эякуляторные нарушенияа1,6%0%2,1%0% 4,9% 0,6%2,5%0,5% — Потливость 1,0%0,3%- 1,1%0%1,1%0,2% — Импотенция- 1,5%0% — Снижение либидо 1,0%0% — В таблицу включены только те нежелательные явления, частота которых >1% или более чем в 2 раза превышает частоту в группе плацебо.
a. Заболеваемость с поправкой на пол.
Общие нежелательные явления.
Депрессия: Наиболее часто наблюдаемые нежелательные явления, связанные с применением пароксетина (5% или более случаев у пациентов, получавших таблетки пароксетина гидрохлорида, и как минимум в два раза чаще в группе плацебо, см. таблицу 2), включали: недомогание, потливость, тошноту, снижение аппетита, сонливость, головокружение, бессонницу, тремор, нервозность, нарушения эякуляции и другие нарушения мужской репродуктивной функции.
Обсессивно-компульсивное расстройство: Наиболее часто наблюдаемые нежелательные явления, связанные с применением пароксетина (5% или более у пациентов, получавших таблетки пароксетина гидрохлорида, и как минимум в два раза чаще в группе плацебо, см. таблицу 3), включали: тошноту, сухость во рту, снижение аппетита, запор, головокружение, сонливость, тремор, потливость, импотенцию и аномальную эякуляцию.
Паническое расстройство: Наиболее часто наблюдаемые нежелательные явления, связанные с применением пароксетина (5% или более у пациентов, получавших таблетки пароксетина гидрохлорида, и как минимум в два раза чаще в группе плацебо, см. таблицу 3), включали: недомогание, потливость, снижение аппетита, снижение либидо, тремор, аномальная эякуляция, нарушения женской репродуктивной функции и импотенция.
Социальное тревожное расстройство: Наиболее часто наблюдаемые нежелательные явления, связанные с применением пароксетина (5% или более у пациентов, получавших таблетки пароксетина гидрохлорида, и как минимум в два раза чаще, чем в группе плацебо, см. таблицу 3), включали: потливость, тошноту, сухость во рту, запор, снижение аппетита, сонливость, тремор, снижение либидо, зевоту, аномальную эякуляцию, нарушения в женских половых органах и импотенцию.
Генерализованная тревога: Наиболее часто наблюдаемые нежелательные явления, связанные с применением пароксетина (5% или выше у пациентов, получавших таблетки пароксетина гидрохлорида, и как минимум в два раза чаще в группе плацебо, см. таблицу 4), включали: недомогание, инфекцию, запор, снижение аппетита, сухость во рту, тошноту, снижение либидо, сонливость, тремор, потливость и аномальную эякуляцию.
Посттравматическое стрессовое расстройство: Наиболее часто наблюдаемые нежелательные явления, связанные с применением пароксетина (5% или более у пациентов, получавших таблетки пароксетина гидрохлорида, и как минимум в два раза чаще в группе плацебо, см. таблицу 4), включали: слабость, потливость, тошноту, сухость во рту, диарею, потерю аппетита, сонливость, потерю либидо, ненормальную эякуляцию, нарушения женских половых органов и импотенцию.
Частота возникновения побочных реакций в сравнительных клинических исследованиях: Назначающие препараты должны знать, что цифры, приведенные в таблице ниже, не могут быть использованы для прогнозирования частоты возникновения побочных реакций в обычной медицинской практике, где характеристики пациентов и другие факторы отличаются от таковых в клинических исследованиях. Аналогичным образом, приведенные частоты заболеваемости нельзя сравнивать с данными, полученными в других клинических исследованиях с использованием различных методов лечения, способов применения и исследователей. Тем не менее, приведенные данные дают возможность назначающим врачам оценить относительную роль фармакологических и нефармакологических факторов в возникновении побочных реакций в исследуемой популяции.
Депрессия: В таблице 2 перечислены нежелательные явления с частотой встречаемости ≥1% у пациентов, получавших пароксетин, которые участвовали в краткосрочном (6 недель) плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты получали дозу в диапазоне от 20 до 50 мг/день. Нежелательные явления, о которых сообщалось, классифицировались с использованием критериев, основанных на словарных терминах COSTART.
Таблица 2. Частота нежелательных явлений, вызванных лечением, в плацебо-контролируемых клинических исследованиях при депрессии a
Система организма предпочтительный термин пароксетин
(n = 421) Плацебо
(n = 421) Генерализованная головная боль 18% 17% Слабость 15% 6% Сердечно-сосудистое сердцебиение 3% 1% Вазодилатация 3% 1% Потливость кожи 11% 2% Сыпь 2% 1% Тошнота 26% 9% Сухость во рту 18% 12% Запор 14% 9% Диарея 12% 8% Потеря аппетита 6% 2% Газообразование 4% 2% Нарушения со стороны ротоглотки b2% 0% Диспепсия 2% 1% Миопатия опорно-двигательного аппарата 2% 1% миалгия2%1% мышечная слабость1%0% неврологические сонливость23%9% головокружение13%6% бессонница13%6% тремор8%2% нервозность5%3% тревожность5%3% сенсорные нарушения4%2% снижение либидо3%0% наркотические ощущения2%1% спутанность сознания1%0% дыхание зевота4%0% особые ощущения нечеткость зрения4%1% инверсия вкуса2%0% мочеполовая система нарушение эякуляцииerc , d13%0% Другие расстройства мужских половых органовc, e10%0% Частота мочеиспускания3%1% Уменьшение мочеиспусканияf3%0% Расстройства женских половых органовc, g2%0% a. В таблицу включены события, кроме перечисленных ниже, которые произошли по крайней мере в 1% случаев у пациентов, получавших пароксетин (следующие события произошли, когда пациенты получали плацебо ≥ когда получали пароксетин): боль в животе, возбуждение боль в спине, боль в груди, раздражение центральной нервной системы, лихорадка, повышенный аппетит, миоклонус, фарингит, постуральная гипотензия, респираторные заболевания (включая большинство «симптомов простуды» или «инфекций верхних дыхательных путей»), травмы и рвота.
b. Большинство из них включают «ком в горле» и «стеснение в горле».
c. Проценты после поправки на пол.
d. В основном «отсроченная эякуляция».
e. Включает «оргазмическое расстройство», «эректильные трудности», «задержка эякуляции/оргазма», а также «сексуальная дисфункция» и «сексуальная импотенция».
f. Включает, в основном, «затрудненное мочеиспускание» и «нерешительность при мочеиспускании».
g. В основном «оргазмическое расстройство» и «трудности в достижении оргазма».
Обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство и социальное тревожное расстройство: В таблице 3 перечислены нежелательные явления, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших пароксетина гидрохлорид для лечения обсессивно-компульсивного расстройства в 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании в дозах от 20 до 60 мг/день или у пациентов, получавших пароксетин для лечения панического расстройства в 10-12-недельном плацебо-контролируемом исследовании с частотой ≥2% у пациентов, получавших пароксетин для лечения панического расстройства в 10-12-недельном плацебо-контролируемом исследовании. Эти пациенты получали дозу в диапазоне от 10 до 60 мг/день при нежелательных явлениях с частотой ≥2% или дозу в диапазоне от 20 до 50 мг/день при нежелательных явлениях с частотой ≥2% у пациентов, получавших пароксетин для лечения социального тревожного расстройства в 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании.
Таблица 3. Частота нежелательных явлений, вызванных лечением, в плацебо-контролируемых клинических исследованияха
Система организма Предпочтительный термин Обсессивно-компульсивное расстройство Паническое расстройство Социальное тревожное расстройство Пароксетин
(n=542) Плацебо
(n=265) Пароксетин
(n=469) Плацебо
(n=324) Пароксетин
(n=425) Плацебо
(n=339) Общая слабость 22%14%14%14%5%22%14% Боль в животе — 4%3% — Боль в груди 3%2% — — Боль в спине — 3%2% — Озноб 2%1%2%1% — Травма —-3%1%Сердечно-сосудистая вазодилатация4%1%—- Учащенное сердцебиение2%0% —- потливость кожи9%3%14%6%9%2% сыпь3%2%—- желудочно-кишечный тракт Тошнота23%10%23%17%25%7% Сухость во рту18%9%18%11%9%3% Запор16%6%8%5%5%2% Диарея10%10%12%7%9%6% Потеря аппетита9%3%7%3%8%2% Несварение желудка… -4%2% Газы в желудочно-кишечном тракте —-4%2% Повышенный аппетит4%3%2%1% — Рвота — … —2%1% боли в мышцах опорно-двигательного аппарата —-4%3% нервная система бессонница24%13%18%10%21%16% Сонливость24%7%19%11%22%5% Головокружение12%6%14%10%11%7% Тремор11%1%9%1%9%1% Нервозность9%8%—8%7% Снижение либидо7%4%9%1%12%1% Ажитация… -5%4%3%1% Тревожность -5%4%5%4% Нарушения сна4%1% —- Нарушение внимания
3%2% 4%1% Диссоциация личности3%0% —- Миоклонус3%0%3%2%2%1% Амнезия2%1% -… -респираторный ринит — 3%0% -фарингит —- 4%2% зевота —-5%1% специальные сенсорные аномалии зрения4%2% — 4%1% инверсии вкуса2%0% -… — Нарушения эякуляции в мочеполовой системеЬ23%1%21%1%28%1%Дисменорея —-5%4%Расстройства женских половых органов b3%0%9%1%9%1%импотенцияb8%1%5%0%5%1%частое мочеиспускание3%1%2%0% — сокращение мочеиспускания3%0% —- инфекции мочевыводящих путей 2%1%2%1% В таблицу включены события, кроме перечисленных ниже, которые произошли по крайней мере в 2% случаев у пациентов, получавших пароксетин для лечения ОКР, панического расстройства и социального тревожного расстройства (следующие события произошли, когда пациенты получали плацебо ≥ когда получали пароксетин): [ОКР]: боль в животе, возбуждение, тревога, боль в спине, усиление кашля, депрессия, головная боль, гиперкинезия, инфекция сенсорные аномалии, фарингит, респираторные нарушения, ринит и синусит. [Паническое расстройство]: аномальные сновидения, визуальные нарушения, боль в груди, усиление кашля, деперсонализация, депрессия, дисменорея, диспепсия, синдром гриппа, головная боль, инфекция, миалгия, нервозность, сердцебиение, сенсорные нарушения, фарингит, сыпь, респираторные нарушения, синусит, инверсия вкуса, травма, снижение мочеиспускания и вазодилатация. [Социальное тревожное расстройство]: боль в животе, депрессия, головная боль, инфекция, респираторные заболевания и синусит.
Процентные показатели после гендерной коррекции. Генерализованная тревога и посттравматическое стрессовое расстройство: нежелательные явления, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов с генерализованной тревогой, получавших таблетки пароксетина гидрохлорида в 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании с дозами от 10 мг/сут до 50 мг/сут, перечислены в таблице 4. Нежелательные явления возникали с частотой ≥2% у пациентов с ПТСР, получавших пароксетин в 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты получали дозы от 20 мг/день до 50 мг/день.
Таблица 4. Частота нежелательных явлений при лечении в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, проведенных при генерализованной тревоге и посттравматическом стрессовом расстройстве
Система организма Предпочтительный термин Генерализованная тревога ПТСР Пароксетин
(n = 735) Плацебо
(n = 529) Пароксетин
(n = 676) Плацебо
(n = 504) Генерализованная слабость 14%6%12%4% Головная боль 17%14% — Инфекция 6%3%5%4% Боль в животе 4%3% Травма 6%5% Сердечно-сосудистая вазодилатация 3%1%2%1% Потливость кожи 6%2%5%1% Тошнота 20%5%19%8% Сухость во рту 11%5%10% 5% запор10%2%5%3% диарея9%7%11%5% потеря аппетита5%1%6%3% рвота3%2%3%2% несварение желудка — 5%3% нервная система бессонница11%8%12%11% сонливость15%5%16%5% головокружение6%5%6%5% тремор5%1%4%1% нервозность4%3% — потеря либидо9%2%5%2% аномальные сны3%2% дыхательная система нарушения дыхания7%5% — синусит4%3% — зевота 4%-2%<1% специальные сенсорные визуальные аномалии2%1%3%1% аномалии мочеполовой системы эякуляторные аномалии b25%2%13%2% нарушения женских половых органов
b4%1%5%1%импотенция
b4%3%9%1%a. В таблицу включены события, кроме перечисленных ниже, которые происходили не менее 2% времени у пациентов, получавших пароксетин для лечения генерализованной тревоги и посттравматического стрессового расстройства (следующие события происходили, когда пациенты получали плацебо ≥ когда получали пароксетин): [генерализованная тревога]: боль в животе, боль в спине, травма, диспепсия, миалгия и фарингит. [Посттравматическое стрессовое расстройство]: боль в спине, головная боль, тревога, депрессия, кататония, респираторные нарушения, фарингит и синусит.
b. Заболеваемость после коррекции пола. Дозовая зависимость нежелательных явлений: В исследованиях фиксированных доз, в которых сравнивались таблетки пароксетина гидрохлорида в дозах 10, 20, 30 и 40 мг/сут с плацебо при лечении депрессии, некоторые нежелательные явления, чаще всего связанные с таблетками пароксетина гидрохлорида, показали значительную дозовую зависимость, как показано в таблице 5.
Таблица 5. Частота нежелательных явлений, вызванных лечением, в сравнительных испытаниях доз для лечения депрессииа
Система организма/предпочтительный срок плацебо Пароксетин n=5110 мг20 мг30 мг40 мгн=102н=104н=101н=102 системный
Слабость 0,0%2,9%10,6%13,9%12,7% Кожа
Потливость 2,0%1,0%6,7%8,9%11,8% Желудочно-кишечный тракт
Запор5,9%4,9%7,7%9,9%12,7% Потеря аппетита2,0%2,0%5,8%4,0%4,9% Диарея7,8%9,8%19,2%7,9%14,7% Сухость во рту2,0%10,8%18,3%15,8%20,6% Тошнота13,7%14,7%26,9%34,7%36,3% Нервная система
Anxiety0.0%2.0%5.8%5.9%5.9%Dizziness3.9%6.9%6.7%8.9%12.7%Nervousness0.0%5.9%5.8%4.0%2.9%Sensory abnormalities0.0%2.9%1.0%5.0%5.9%Drowsiness7.8%12.7%18.3%20.8%21.6%Tremor0.0%0.0% 7,7%7,9%14,7% Особые ощущения
Помутнение зрения2,0%2,9%2,9%2,0%7,8% Мочеполовая система
Нарушения эякуляции 0,0% 5,8% 6,5% 10,6% 13,0% Импотенция 0,0% 1,9% 4,3% 6,4% 1,9% Нарушения мужских половых органов 0,0% 3,8% 8,7% 6,4% 3,7% a. Включите в приведенную выше таблицу нежелательные явления, которые отвечают следующим правилам: частота возникновения не менее 5% в одной из групп лечения пароксетином и не менее чем в одной из групп лечения пароксетином заболеваемость в 2 раза выше, чем в группе плацебо. В исследовании с фиксированной дозой, в котором сравнивались таблетки пароксетина гидрохлорида 20, 40 и 60 мг с плацебо при лечении ОКР, не было выявлено значительной связи между нежелательными явлениями и дозой пароксетина, к которой были приписаны пациенты. В группе с дозой пароксетина 60 мг не наблюдалось новых нежелательных явлений по сравнению с любой другой группой лечения.
В исследовании с фиксированной дозой, в котором пароксетин 10, 20 и 40 мг сравнивался с плацебо при лечении панического расстройства, не было выявлено значительной связи между нежелательными явлениями и назначенной пациенту дозой пароксетина, за исключением недомогания, сухости во рту, снижения либидо, тремора и аномальной эякуляции, однако. В исследовании гибкой дозы в группе дозы пароксетина 60 мг не наблюдалось никаких новых нежелательных явлений по сравнению с любой другой группой лечения.
В исследовании с фиксированной дозой, в котором сравнивались таблетки пароксетина гидрохлорида 20, 40 и 60 мг с плацебо при лечении социального тревожного расстройства, не было выявлено значительной связи между большинством нежелательных явлений и дозой пароксетина, к которой были приписаны пациенты.
В исследовании с фиксированной дозой, в котором сравнивались таблетки пароксетина гидрохлорида 20 и 40 мг с плацебо при лечении генерализованной тревоги, не было выявлено значительной связи между большинством нежелательных явлений и дозой пароксетина, назначенной пациенту, за исключением недомогания, запора и аномальной эякуляции.
В исследовании с фиксированной дозой, в котором сравнивались таблетки пароксетина гидрохлорида 20 и 40 мг с плацебо при лечении ПТСР, не было выявлено значительной связи между большинством нежелательных явлений и дозой пароксетина, назначенной пациенту, за исключением импотенции и аномальной эякуляции.
Корректировка с учетом специфических нежелательных явлений: В течение 4-6-недельного периода лечения были получены некоторые доказательства того, что продолжение лечения привело к изменению некоторых нежелательных явлений (например, тошнота и головокружение), но другие наблюдались в меньшей степени (например, сухость во рту, сонливость и усталость).
Сексуальная дисфункция у мужчин и женщин после приема селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина: хотя изменения либидо, сексуальной активности и сексуального удовлетворения обычно рассматриваются как проявление психических расстройств, они также могут быть результатом лечения лекарственными препаратами. В частности, есть некоторые доказательства того, что селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина могут вызывать такие неблагоприятные сексуальные переживания.
Трудно достоверно оценить частоту и тяжесть побочных явлений, связанных с сексуальным желанием, сексуальной активностью и сексуальным удовлетворением, возможно, отчасти потому, что пациенты и врачи неохотно обсуждают эти аспекты. Соответственно, оценки частоты неблагоприятного сексуального опыта и сексуальной активности, приведенные в этикетке препарата, вероятно, недооценивают фактическую частоту этих событий.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием более 3200 пациентов, диапазон зарегистрированных случаев сексуальных побочных реакций у мужчин и женщин с депрессией, обсессивно-компульсивным расстройством, паническим расстройством, социальным тревожным расстройством, генерализованной тревогой и посттравматическим стрессовым расстройством представлен в таблице 6.
Таблица 6. Частота нейтральных нежелательных явлений в контролируемых клинических исследованиях
Пароксетин плацебо n (мужчины) 14461042 Гипоактивное сексуальное желание 6-15% 0-5% Эякуляторная дисфункция 13-28% 0-2% Импотенция 2-9% 0-3% n (женщины) 18221340 Гипоактивное сексуальное желание 0-9% 0-2% Оргазмическая дисфункция 2-9% 0-1% Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований, проверяющих влияние на сексуальную дисфункцию при лечении пароксетином.
Пароксетин был связан с несколькими случаями аномальной эрекции полового члена. В тех случаях, когда результаты были известны, пациенты выздоравливали без последствий.
Хотя точный риск сексуальной дисфункции, связанный с применением селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина, определить сложно, врачам все же следует регулярно спрашивать о таких побочных эффектах, когда это возможно.
Изменения веса и жизненных показателей: Неблагоприятные явления, связанные со значительной потерей веса, могут возникать у некоторых пациентов, получающих пароксетин. Однако в среднем потеря веса пациентов была минимальной (около 1 фунта), а изменения между группами плацебо и активного контроля были меньше, чем в контролируемых исследованиях. У пациентов, получавших пароксетин в контролируемых клинических исследованиях, не наблюдалось значительных изменений жизненно важных показателей (систолическое и диастолическое артериальное давление, пульс и температура).
Изменения ЭКГ: Анализ ЭКГ 682 пациентов, получавших пароксетин, и 415 пациентов, получавших плацебо в контролируемом клиническом исследовании, показал, что клинически значимых изменений ЭКГ не наблюдалось ни в одной из групп лечения.
Тесты функции печени: В плацебо-контролируемых клинических исследованиях пациенты с аномальной функцией печени не продемонстрировали более высокий риск при лечении пароксетином по сравнению с группой, получавшей плацебо. Особо следует отметить, что при сравнении пароксетина с группой плацебо не было выявлено разницы в проценте пациентов со значительными отклонениями в показателях щелочной фосфатазы, глутаматной трансаминазы, глутаминоксалацетовой трансаминазы и билирубина.
Галлюцинации: В объединенном клиническом исследовании препарата пароксетина гидрохлорида с немедленным высвобождением галлюцинации наблюдались у 22 (из 9089) пациентов, получавших препарат, и у 4 (из 3187) пациентов, получавших плацебо.
Постмаркетинговые сообщения: Спонтанные сообщения о нежелательных явлениях были получены от пациентов, принимавших пароксетин с момента появления препарата. Нежелательные явления, не перечисленные выше, которые не могут быть причинно связаны с препаратом, включают: острый панкреатит, повышение функциональных проб печени (наиболее серьезные случаи — смерть из-за печеночного некроза и значительное повышение трансаминаз, связанное с тяжелой дисфункцией печени), синдром Грина-Барре, синдром Стивенса-Джонсона, и Синдром Стивенса-Джонсона, токсический буллезный эпидермолиз, аномальная эрекция полового члена, синдром аномальной секреции антидиуретического гормона, симптомы пролактинемии, нагрубание молочных желез; экстрапирамидные симптомы, включая неспособность к сидячей работе, брадикинезию, анкилоз зубчатых колес, дистонию, гипертонию, криз актинического нерва, связанные с комбинированным приемом перметрина; тремор и стискивание зубов; стойкий эпилептический статус, острая почечная недостаточность, легочная гипертензия, аллергический альвеолит, аллергические реакции, эклампсия, ларингоспазм, неврит зрительного нерва, порфирия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия (в том числе желудочковая тахикардия «tip-twisting»), тромбоцитопения, гемолитическая анемия, побочные явления, связанные с нарушением кроветворения (в том числе апластическая анемия, панцитопения, дисплазия костного мозга и агранулоцитоз) и васкулит синдромы (например, аллергическая пурпура) и преждевременные роды. Сообщалось об одном случае повышения уровня фенитоина в крови после 4 недель одновременного приема пароксетина и фенитоина. Также сообщалось об одном случае тяжелой гипотензии после добавления пароксетина к длительному лечению метопрололом.
Противопоказания]
Противопоказан лицам с известной гиперчувствительностью к данному препарату и его вспомогательным веществам.
Данный препарат не следует использовать в сочетании с ингибиторами моноаминоксидазы (включая антибиотики линезолид, обратимый, неселективный ингибитор моноаминоксидазы, и метиленовый синий (гипромеллоза)) или в течение двух недель после окончания терапии ингибиторами моноаминоксидазы. Аналогичным образом, ингибиторы моноаминоксидазы не следует применять в течение двух недель после окончания лечения данным препаратом (подробнее см. в разделе [Лекарственное взаимодействие]).
Этот препарат не следует использовать в сочетании с метиодиазином. Поскольку, как и другие препараты, ингибирующие печеночный изофермент цитохрома P450 CYP450 2D6, этот препарат может вызвать повышение уровня метиодиазида в крови (см. [Лекарственное взаимодействие]). Метиодиазин может вызвать удлинение интервала QT с тяжелыми желудочковыми аритмиями, что в тяжелых случаях может привести к тахикардии желудочков и внезапной смерти.
Этот препарат не следует сочетать с пимозидом
(См. [Лекарственное взаимодействие]).
Меры предосторожности].
Предупреждения
Ухудшение клинических симптомов и риск самоубийства.
Взрослые и педиатрические пациенты с депрессией, принимающие или не принимающие антидепрессанты, подвержены риску ухудшения депрессии и развития суицидальных мыслей, суицидального поведения и аномальных изменений в поведении, которые могут сохраняться до наступления значительной ремиссии. Известно, что депрессия и некоторые психические расстройства связаны с риском самоубийства, и эти психические расстройства сами по себе являются самыми сильными предикторами самоубийства. Однако уже давно существуют опасения, что антидепрессанты могут играть роль в провоцировании ухудшения депрессивных симптомов и развития суицидальных мыслей и поведения у некоторых пациентов на ранних стадиях лечения. Объединенный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина и других) показал повышенный риск суицидальных мыслей и поведения по сравнению с плацебо у детей, подростков и молодых взрослых (в возрасте 18-24 лет) с депрессией и другими психическими расстройствами. Однако краткосрочные клинические исследования не выявили повышенного риска суицидальных мыслей и поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте >24 лет и пониженного риска суицидальных мыслей и поведения при применении антидепрессантов у взрослых в возрасте 65 лет и старше.
В плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков с депрессией, обсессивно-компульсивным расстройством или другими психическими расстройствами (всего 24 краткосрочных клинических исследования, 9 антидепрессантов, более 4400 пациентов) и у взрослых пациентов с депрессией или другими психическими расстройствами (всего 295 краткосрочных клинических исследований [средняя продолжительность 2 месяца], 11 антидепрессантов). Более 77 000 пациентов), риск суицидальных мыслей и поведения, вызванных лекарствами, значительно варьировался между препаратами, но большинство исследований лекарств показали тенденцию к увеличению риска суицидальных мыслей и поведения у более молодых пациентов. Абсолютный риск суицидальных мыслей и поведения различался по показаниям, при этом самый высокий абсолютный риск наблюдался при депрессии. Хотя абсолютный риск различался по показаниям (препарат против плацебо), риск был относительно стабильным в разных возрастных группах по разным показаниям. В таблице 7 представлены различия в риске (количество случаев на 1000 пациентов с различиями в риске суицидальных мыслей и поведения при лечении препаратом и плацебо).
Таблица 7
Возрастной диапазон Число случаев на 1000 пациентов Разница в риске суицидальных мыслей и поведения при лечении препаратом и плацебо Число случаев повышения препарата по сравнению с плацебо<18 14 случаев повышения 18-24 5 случаев снижения препарата по сравнению с плацебо 25-64 1 случай снижения ≥65 6 случаев снижения препарата по сравнению с плацебо В педиатрических клинических исследованиях суицидальных событий не было. В клинических испытаниях среди взрослых наблюдались суицидальные события, но количество случаев было недостаточным, чтобы сделать выводы о влиянии препарата на самоубийства.
Неизвестно, сохраняется ли риск суицидальных мыслей и поведения в течение длительного приема препарата (например, через несколько месяцев). Однако данные плацебо-контролируемых клинических исследований поддерживающего лечения взрослых людей с депрессией убедительно свидетельствуют о том, что применение антидепрессантов задерживает рецидив депрессии.
Независимо от показаний к лечению, всех пациентов, получающих антидепрессанты, следует тщательно наблюдать и контролировать на предмет ухудшения клинических симптомов, суицидальных мыслей и поведения, а также аномальных изменений в поведении. Это особенно актуально в первые месяцы лечения препаратом, а также при увеличении или уменьшении дозы.
При лечении антидепрессантами взрослых и педиатрических пациентов с депрессией, другими психотическими или непсихотическими расстройствами могут возникать следующие симптомы: тревога, возбуждение, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, неспособность усидеть на месте (психомоторное возбуждение), легкая мания и гипомания. Хотя причинно-следственная связь между появлением этих симптомов и ухудшением депрессии и/или развитием суицидальных мыслей и поведения не была установлена, отмечается, что появление этих симптомов может быть предвестником развития суицидальных мыслей и поведения.
Если у пациента продолжают ухудшаться депрессивные симптомы, появляются суицидальные мысли и поведение, или возникают симптомы, которые могут быть предвестниками ухудшения депрессивных симптомов или суицидальных мыслей и поведения, следует тщательно рассмотреть возможность корректировки схемы лечения, включая прекращение приема препарата. Это особенно верно, если эти симптомы тяжелые, неотложные или не соответствуют текущим симптомам пациента.
Если принято решение о прекращении лечения, дозу следует снизить как можно скорее, но помните, что резкое прекращение лечения может вызвать некоторые симптомы (см. [Меры предосторожности] и [Дозировка]).
При лечении антидепрессантами детей с депрессией или другими психотическими или непсихотическими расстройствами семьям и лицам, осуществляющим уход, следует напомнить о необходимости наблюдения за пациентом на предмет возбуждения, раздражительности, аномальных изменений поведения, других симптомов, упомянутых выше, а также суицидальных мыслей и поведения, и сообщать об этих симптомах специалисту здравоохранения сразу же после их появления. Члены семьи и лица, осуществляющие уход, должны ежедневно наблюдать за пациентом, чтобы выявить эти симптомы. При использовании этого препарата назначение должно начинаться с наименьшего количества и сопровождаться хорошим ведением пациента для снижения риска передозировки.
Скрининг пациентов с биполярным расстройством.
Депрессивные эпизоды могут быть начальным проявлением биполярного расстройства. Общепринято (хотя и не уточнено контролируемыми испытаниями), что лечение таких эпизодов только антидепрессантами может повысить вероятность возникновения смешанных/маниакальных эпизодов у пациентов с риском развития биполярного расстройства. Неясно, подразумевают ли упомянутые выше симптомы возможность такого перехода. Однако перед началом лечения антидепрессантами пациенты с депрессивными симптомами должны пройти адекватное обследование на предмет риска развития биполярного расстройства; это обследование должно включать подробный психиатрический анамнез, в том числе семейную историю самоубийств и семейную историю биполярного расстройства и депрессии. Данный препарат не одобрен для лечения биполярного расстройства.
синдром 5-гидрокситриптамина
Подобно другим 5-гидрокситриптаминергическим препаратам, 5-гидрокситриптаминовый синдром (потенциально опасное для жизни состояние) может возникать при лечении пароксетином, особенно в сочетании с другими препаратами, которые могут действовать на систему 5-гидрокситриптаминовых передатчиков (например, третиноин, селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина, ингибиторы обратного захвата норадреналина, соли лития, сибутрамин, амфетамины, зверобой). экстракт зверобоя], фентанил и его аналоги, трамадол, метамфетамин, тапентадол, петидин, метадон, пентазоцин, трициклические антидепрессанты, триптофан и буспирон), в сочетании с препаратами, нарушающими метаболизм 5-гидрокситриптамина (например, метиленовый синий для МАОИ), в сочетании с веществами-предшественниками 5-гидрокситриптамина (например, добавками триптофана), с антипсихотиками или с другими препаратами. в сочетании с антипсихотиками или с другими антагонистами дофамина.
Синдром 5-гидрокситриптамина может включать изменение психического статуса (например, возбуждение, галлюцинации, бред, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, нестабильность артериального давления, гипертермия, потливость, гиперемия и головокружение), нервно-мышечные нарушения (например, тремор, тонус, миоклонус, гиперрефлексия, дискинезия), судороги и желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Наиболее тяжелый синдром 5-гидрокситриптамина похож на проявления злокачественного синдрома блокатора нервов и включает гипертермию, мышечный тонус, вегетативную нестабильность, возможно, сопровождающуюся быстрыми колебаниями жизненных показателей, и измененный психический статус.
Совместное назначение данного препарата с МАОИ запрещено. Пароксетин также не следует применять у пациентов, получающих лечение МАОИ, например, линезолидом или внутривенным метиленовым синим. Путь введения метиленового синего во всех отчетах был внутривенным в диапазоне доз от 1 мг/кг до 8 мг/кг. О других путях (например, пероральная таблетка или местная инъекция в ткани) или более низких дозах метиленового синего не сообщалось. В некоторых случаях пациентам, принимающим пароксетин, может потребоваться лечение МАОИ, например, линезолидом или внутривенным метиленовым синим. Пароксетин должен быть отменен до начала лечения МАОИ.
Если существует обоснованная клиническая необходимость сочетать пароксетин с каким-либо селективным ингибитором обратного захвата 5-гидрокситриптамина, ингибитором обратного захвата норадреналина или другим 5-гидрокситриптаминергическим препаратом (например, траптанами, трициклическими антидепрессантами, миртазапином, фентанилом, солями лития, трамадолом, буспироном, триптофаном и экстрактом зверобоя [Hypericum perforatum]), рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом. особенно в начале лечения и при увеличении дозы.
Не рекомендуется совместное применение пароксетина и предшественников 5-гидрокситриптамина (например, добавки триптофана).
При возникновении подобных явлений необходимо немедленно прекратить прием пароксетина и любых комбинированных 5-гидрокситриптаминергических препаратов и начать симптоматическую поддерживающую терапию.
Закрытоугольная глаукома
У пациентов с суженными углами предсердий в анатомии, которые не подвергались окончательной иридотомии, расширение зрачка после применения нескольких антидепрессантов (включая пароксетин) может вызвать глаукоматозные эпизоды из-за закрытия угла предсердий.
Возможное взаимодействие с метиодиазидом: исследование in vivo показало, что препараты, ингибирующие CYP2D6 (например, пароксетин), могут повышать плазменный уровень метиодиазида, поэтому комбинация пароксетина и метиодиазида не рекомендуется (см. [Противопоказания] и [Меры предосторожности]). Метиодиазид может вызвать удлинение интервала QT с тяжелыми желудочковыми аритмиями, что в тяжелых случаях может привести к тахикардии желудочков и внезапной смерти.
Общая информация.
Мания/гипомания: Во время предпродажных испытаний гипомания или мания наблюдалась приблизительно у 1,0% пациентов с монофазной депрессией, получавших таблетки пароксетина гидрохлорида, в то время как гипомания или мания наблюдалась приблизительно у 1,1% пациентов, получавших активный контроль, и у 0,3% пациентов с монофазной депрессией, получавших плацебо. В подгруппе пациентов, классифицированных как страдающие биполярным расстройством, частота возникновения мании в группе лечения таблетками пароксетина гидрохлорида составила 2,2% по сравнению с 11,6% в объединенной группе активного контроля. Как и все другие препараты, эффективные при лечении депрессии, таблетки пароксетина гидрохлорида следует применять с осторожностью у пациентов с манией в анамнезе.
Судороги: В ходе предпродажных исследований судороги возникали у 0,1% пациентов, получавших таблетки пароксетина гидрохлорида, что соответствует частоте, связанной с другими препаратами, эффективными при лечении депрессии. Таблетки пароксетина гидрохлорида следует с осторожностью применять у пациентов с судорогами в анамнезе. Прием таблеток пароксетина гидрохлорида следует прекратить всем пациентам, у которых наблюдаются судороги.
Прекращение лечения таблетками пароксетина гидрохлорида: В последних клинических исследованиях, поддерживающих применение таблеток пароксетина гидрохлорида по многочисленным показаниям, для которых они были одобрены, использовался режим постепенного снижения дозы, а не немедленного прекращения лечения. Снижение дозы, использованное в клинических испытаниях для лечения генерализованной тревоги и посттравматического стрессового расстройства, предполагало постепенное снижение суточной дозы на 10 мг/день в неделю. Когда суточная доза достигала 20 мг/день, пациенты продолжали получать эту дозу в течение 1 недели до прекращения лечения.
После применения этой схемы в исследовании частота следующих нежелательных явлений составила ≥2% у пациентов, получавших таблетки пароксетина гидрохлорида, и была как минимум в 1 раз выше, чем в группе плацебо: аномальные сновидения, аномальные ощущения и головокружение. У большинства пациентов эти явления были легкой или средней степени тяжести и проходили самостоятельно, не требуя медицинского вмешательства.
Во время маркетинга таблеток пароксетина гидрохлорида и других селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина и ингибиторов обратного захвата норадреналина сообщалось о ряде нежелательных явлений, спонтанно возникающих после прекращения приема этих препаратов (особенно после резкого прекращения приема), включая: раздражительность настроения, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные нарушения (например, сенсорные нарушения, похожие на электрический шок, и шум в ушах), беспокойство, спутанность сознания, головную боль сонливость, перепады настроения, бессонница и легкая мания. Хотя большинство этих явлений проходят самостоятельно, сообщалось о тяжелых симптомах абстиненции.
При прекращении лечения таблетками пароксетина гидрохлорида пациенты должны находиться под наблюдением на предмет этих симптомов. По возможности рекомендуется постепенное снижение дозы, а не резкое прекращение приема препарата. Если симптомы непереносимости появляются после снижения дозы или прекращения лечения, может возникнуть необходимость рассмотреть вопрос о продолжении приема ранее назначенной дозы. Затем врач может продолжить снижение дозы более постепенными темпами (см. [ДОЗИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
О нежелательных явлениях, зарегистрированных у педиатрических пациентов после прекращения лечения таблетками пароксетина гидрохлорида, см. раздел [Дозировка в педиатрии].
Тамоксифен.
Несколько клинических исследований показали, что комбинация с пароксетином снижает его эффективность в отношении риска рецидива рака молочной железы/смертности из-за необратимого ингибирования им CYP2D6 (см. [Лекарственное взаимодействие]). Этот риск может увеличиваться по мере увеличения продолжительности приема комбинированной дозы. Однако этот риск не был подтвержден в других исследованиях. Не установлено, оказывает ли совместный прием пароксетина и тамоксифена значительное негативное влияние на эффективность тамоксифена. Одно исследование предполагает, что риск может увеличиваться при более длительном приеме комбинированной терапии. Когда тамоксифен используется для борьбы с раком молочной железы, назначающие его врачи должны рассмотреть альтернативные антидепрессанты, которые практически не оказывают ингибирующего действия на CYP2D6.
Седация не может.
Применение этого или других селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина связано с развитием сидячей неспособности, характеризующейся раздражительными внутренними ощущениями и психомоторным возбуждением, таким как неспособность сидеть спокойно или стоять спокойно, часто из-за дистресса, вызванного самосознанием. Это состояние наиболее вероятно в течение первых нескольких недель лечения.
Гипонатриемия: лечение селективными ингибиторами обратного захвата 5-гидрокситриптамина, включая пароксетин, и ингибиторами обратного захвата норадреналина может привести к гипонатриемии. Во многих случаях гипонатриемия является результатом синдрома аномальной секреции антидиуретического гормона (SIADH). Наблюдались случаи, когда уровень натрия в сыворотке крови был ниже 110 ммоль/л. У пожилых пациентов, получающих селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина и ингибиторы обратного захвата норадреналина, может быть повышен риск развития гипонатриемии. Кроме того, риск гипонатриемии может быть выше у пациентов, принимающих диуретики, или у пациентов, у которых развивается дефицит объема (см. раздел [Гериатрическое применение]). У пациентов с симптоматической гипонатриемией следует прекратить лечение данным препаратом и провести соответствующее медицинское вмешательство. Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, плохую концентрацию внимания, ухудшение памяти, спутанность сознания, слабость, неустойчивость и возможность падения. В тяжелых или острых случаях признаки и симптомы могут также включать галлюцинации, обморок, судороги, кому, остановку дыхания и смерть.
Аномальные кровотечения: Селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина, включая пароксетин, и ингибиторы обратного захвата норадреналина могут повышать риск развития кровотечений. Комбинированное применение аспирина, НПВС, варфарина и других антикоагулянтов может увеличить этот риск. Случайные сообщения и эпидемиологические исследования (случай-контроль и когортный дизайн) показали, что препараты, которые могут вмешиваться в 5-гидрокситриптаминовый рецептор, связаны с желудочно-кишечными кровотечениями. Спектр кровотечений, связанных с селективными ингибиторами обратного захвата 5-гидрокситриптамина и ингибиторами обратного захвата норадреналина, широк и включает петехии, гематомы, эпистаксис и петехии, а также угрожающие жизни кровотечения. Пациенты должны быть особенно осторожны в отношении риска кровотечений, связанных с комбинацией пароксетина и НПВС, аспирина или других препаратов, влияющих на антикоагулянтный эффект.
Переломы: В эпидемиологических исследованиях риска переломов после приема некоторых антидепрессантов, включая селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина, сообщалось о связи между лечением антидепрессантами и переломами. Существует множество причин для такого наблюдения, но неясно, в какой степени риск переломов напрямую связан с лечением селективным ингибитором обратного захвата 5-гидрокситриптамина. Наличие необъяснимой боли в костях, точечного давления, припухлости или синяков у пациентов, получающих пароксетин, следует рассматривать на предмет возможности патологических переломов, т.е. переломов, вызванных очень незначительной травмой у пациентов со сниженной минеральной плотностью костной ткани.
Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями: Клинический опыт применения таблеток пароксетина гидрохлорида у пациентов с определенными сопутствующими системными заболеваниями ограничен. С осторожностью следует применять таблетки пароксетина гидрохлорида у пациентов с заболеваниями или состояниями, которые могут повлиять на метаболические или гемодинамические реакции.
Как и в случае с другими селективными ингибиторами обратного захвата 5-гидрокситриптамина, в ходе предмаркетинговых исследований было получено мало сообщений о расширении зрачков при приеме таблеток пароксетина гидрохлорида. В литературе сообщалось о нескольких случаях острой угловой закрытой глаукомы, связанной с лечением пароксетином. Следует соблюдать осторожность при назначении таблеток пароксетина гидрохлорида пациентам с узкоугольной глаукомой, поскольку расширение зрачка может привести к острому закрытию угла предсердия у пациентов с узкоугольной глаукомой.
Таблетки пароксетина гидрохлорида не оценивались и не применялись с опытом у пациентов с историей недавнего инфаркта миокарда или нестабильным заболеванием сердца. Эти пациенты не были включены в клинические исследования в рамках предмаркетинговых испытаний продукта. Однако в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании оценка ЭКГ 682 пациентов, получавших таблетки пароксетина гидрохлорида, показала, что таблетки пароксетина гидрохлорида не ассоциировались со значительными нарушениями ЭКГ. Кроме того, препарат не вызывал клинически значимых изменений частоты сердечных сокращений и артериального давления.
Уровень пароксетина в крови был повышен у пациентов с сильно нарушенной функцией почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или сильно нарушенной функцией печени. Поэтому для таких пациентов следует использовать более низкую начальную дозу (см. [ДОЗИРОВКА]).
Справочная информация для пациентов: Таблетки пароксетина гидрохлорида не следует разжевывать или измельчать, их следует глотать целиком.
Пациенты должны быть предупреждены о риске развития 5-гидрокситриптаминового синдрома при одновременном применении таблеток пароксетина гидрохлорида и третиноина, трамадола или других 5-гидрокситриптаминергических препаратов.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что прием таблеток пароксетина гидрохлорида может вызвать легкое расширение зрачков и привести к развитию глаукомы углового закрытия у предрасположенных лиц. В большинстве случаев ранее существовавшая глаукома — это открытоугольная глаукома, так как закрытоугольная глаукома может быть полностью вылечена иридэктомией после постановки диагноза. Открытоугольная глаукома не является фактором риска развития закрытоугольной глаукомы. Пациенты, у которых диагностирована предрасположенность к закрытоугольной глаукоме, могут подвергнуться профилактической операции (например, иридотомии).
Назначающий врач или другой специалист здравоохранения должен проинформировать пациента, семью пациента и лицо, ухаживающее за пациентом, о пользе и рисках, связанных с лечением таблетками пароксетина гидрохлорида, и дать рекомендации по надлежащему применению таблеток пароксетина гидрохлорида. Назначающий врач или медицинский работник должен ознакомить пациента, членов его семьи и лиц, ухаживающих за пациентом, с руководством по приему лекарств и помочь им понять его содержание. Пациенты должны иметь возможность обсудить содержание руководства по приему лекарств и иметь доступ к ответам на свои вопросы.
Пациенты должны быть проинформированы о перечисленных ниже проблемах, и их следует попросить сообщить об этом своему лечащему врачу, если у них появятся эти состояния во время приема таблеток пароксетина гидрохлорида.
Ухудшение клинической картины и риск самоубийства: Пациентов, их семьи и лиц, осуществляющих уход, следует поощрять обращать особое внимание на наличие тревоги, возбуждения, панических атак, бессонницы, раздражительности, враждебности, агрессии, импульсивности, неспособности усидеть на месте (психомоторное возбуждение), легкой мании, мании, других аномальных изменений поведения, ухудшения депрессии и суицидальных настроений. идеология. Поскольку изменения могут происходить внезапно, семья пациента и ухаживающие за ним лица должны ежедневно обращать внимание на эти симптомы. На эти симптомы следует обратить особое внимание и сообщить о них назначающему врачу или медицинскому работнику пациента, если они тяжелые, появляются внезапно или не являются частью ранее существовавших симптомов пациента. Эти симптомы могут быть связаны с повышенным риском суицидальных мыслей и поведения, требуют очень тщательного наблюдения и могут потребовать смены препарата.
Лекарства, которые могут нарушать гемостаз (например, НПВС, аспирин, варфарин): Пациенты должны быть особенно осторожны при сочетании пароксетина с НПВС, аспирином или другими лекарствами, влияющими на антикоагуляцию, так как сочетание психоактивных препаратов, нарушающих повторный захват 5-гидрокситриптамина, с этими лекарствами связано с повышенным риском кровотечений.
Вмешательство в познание и двигательные навыки: любой активный психотропный препарат может нарушить способность к суждению, мышление или двигательные навыки. Хотя контролируемые клинические исследования показали, что таблетки пароксетина гидрохлорида не ухудшают психомоторную деятельность, пациентам следует соблюдать особую осторожность при работе с опасными механизмами, включая вождение автомобиля, пока они не будут достаточно уверены, что лечение таблетками пароксетина гидрохлорида не нарушит их способность заниматься этой деятельностью.
Завершение курса лечения: Хотя пациенты могут почувствовать улучшение в течение 1-4 недель лечения таблетками пароксетина гидрохлорида, им все же следует посоветовать продолжать лечение в соответствии с инструкцией.
Сочетание лекарств: Пациентам следует сообщить своему врачу, если они принимают или планируют принимать какие-либо рецептурные или безрецептурные препараты из-за возможности лекарственного взаимодействия.
Алкоголь: Хотя исследования показали, что таблетки пароксетина гидрохлорида не усиливают вызванные алкоголем нарушения умственных и двигательных навыков, пациентам все же следует рекомендовать избегать употребления алкоголя во время приема таблеток пароксетина гидрохлорида.
Беременные и кормящие женщины].
Фертильность: Некоторые клинические исследования показали, что SSRI (включая пароксетин) могут влиять на качество спермы. Такие эффекты, по-видимому, обратимы после прекращения лечения. Изменение качества спермы может повлиять на фертильность некоторых мужчин.
Беременность и лактация: Исследования на животных показали, что пароксетин не является тератогенным и не обладает избирательным эмбриотоксическим действием. Недавние эпидемиологические исследования исходов беременности после воздействия антидепрессантов в первом триместре сообщили о повышенном риске врожденных пороков развития, связанных с применением пароксетина, особенно в сердечно-сосудистой сфере (например, дефект межпредсердной перегородки). Эти данные позволяют предположить, что риск сердечно-сосудистых дефектов у младенцев, матери которых подвергались воздействию пароксетина, составляет приблизительно 1 к 50, по сравнению с ожидаемым риском приблизительно 1 к 100 в общей популяции.
У беременных или планирующих беременность женщин пароксетин должен применяться только по назначению врача, если потенциальная польза перевешивает потенциальный риск, в противном случае следует выбрать альтернативное лечение. Если беременной женщине необходимо прекратить прием пароксетина, назначающему врачу следует обратиться к разделу [Дозировка] — Прекращение приема пароксетина и [Меры предосторожности] — Симптомы прекращения приема пароксетина у взрослых.
Хотя причинно-следственная связь между преждевременными родами и лечением лекарственными препаратами неизвестна, сообщалось о преждевременных родах у беременных женщин, принимавших пароксетин или другие селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина.
Если мать продолжает принимать пароксетин на поздних сроках беременности, необходимо наблюдать за новорожденным, так как сообщалось об осложнениях у новорожденных, подвергшихся воздействию пароксетина или других SSRI на поздних сроках второго триместра беременности. Однако причинно-следственная связь с медикаментозным лечением не установлена. Клинические проявления, о которых сообщалось, включают: нарушение дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с кормлением, рвоту, гипогликемию, гипертонию, гипотонию, гиперрефлексию, тремор, повышенную чувствительность, раздражительность, вялость, частый плач и вялость. В некоторых случаях зарегистрированные симптомы были описаны как неонатальный абстинентный синдром. В большинстве случаев эти осложнения возникают сразу или вскоре после родов (<через 24 часа).
Эпидемиологические исследования показали, что применение селективных ингибиторов обратного захвата 5-HT (включая пароксетин) во время беременности, особенно во втором триместре, повышает риск развития стойкой легочной гипертензии у новорожденного. Сообщалось, что у людей, применявших селективные ингибиторы обратного захвата 5-HT на поздних сроках беременности, повышенный риск в 4-5 раз выше, чем в общей популяции (частота 1-2 на 1000 женщин).
Небольшое количество пароксетина выделяется в грудное молоко.
В опубликованных исследованиях концентрация препарата в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании, была необнаружимой (<2 нг/мл) или очень низкой (<4 нг/мл). У этих младенцев не было обнаружено никаких признаков воздействия препарата. Несмотря на это, пароксетин не следует применять во время грудного вскармливания, если нет доказательств того, что ожидаемая польза для матери перевешивает возможный риск для младенца.
[Педиатрическая дозировка].
Безопасность и эффективность препарата у педиатрических и подростковых пациентов в возрасте до 18 лет не установлена.
[Гериатрическое применение].
Селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина и ингибиторы обратного захвата норадреналина, включая пароксетин, были связаны с клинически значимой гипонатриемией у пожилых пациентов, с более высоким риском этого нежелательного явления у пожилых пациентов (см. [ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ] — Гипонатриемия).
В предмаркетинговых клинических исследованиях пароксетина по всему миру 17% пациентов, получавших пароксетин (около 700 случаев), были в возрасте 65 лет и старше. Фармакокинетические исследования показали, что клиренс пароксетина снижается у пожилых людей. Поэтому пожилым пациентам рекомендуется более низкая начальная доза. Однако общей разницы в количестве нежелательных явлений между пожилыми и молодыми пациентами не наблюдалось, а эффективность была сопоставима между молодыми и пожилыми пациентами (см. [ДОЗАЖ]).
Лекарственное взаимодействие]
Триптофан: Как и в случае с другими ингибиторами обратного захвата 5-гидрокситриптамина, при совместном приеме возможно взаимодействие между пароксетином и триптофаном. Когда триптофан давали пациентам, принимающим таблетки пароксетина гидрохлорида, основные побочные явления, о которых сообщалось, включали головную боль, тошноту, потливость и головокружение. Поэтому совместное назначение таблеток пароксетина гидрохлорида с триптофаном не рекомендуется (см. [Меры предосторожности] — синдром 5-гидрокситриптамина).
Ингибиторы моноаминоксидазы: см. раздел [Противопоказания] и [Меры предосторожности].
Пергексилин: В контролируемом исследовании у здоровых людей после корректировки дозы таблеток пароксетина гидрохлорида в сторону увеличения до 60 мг в день, совместное назначение однократной дозы 2 мг пергексилина привело к среднему увеличению AUC на 151% и среднему увеличению Cmax на 62% по сравнению с лечением пергексилином из списка. Увеличение AUC и Cmax перметрина было вызвано ингибирующим действием пароксетина на CYP2D6. Комбинация перметрина с таблетками пароксетина гидрохлорида противопоказана из-за узкого терапевтического индекса перметрина и известного удлинения интервала QT (см. [Противопоказания]).
5-гидрокситриптаминергические препараты: исходя из механизма действия норадренергических ингибиторов обратного захвата и селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина, включая пароксетина гидрохлорид, и возможного возникновения 5-гидрокситриптаминового синдрома, рекомендуется применять таблетки пароксетина гидрохлорида в сочетании с другими препаратами, которые могут влиять на 5-гидрокситриптаминергическую нейротрансмиттерную систему (например, тританы, литий, фентанил, трамадол, амфетамины или св. Herb [Hypericum perforatum extract]) с особой осторожностью (см. [Меры предосторожности] 5-гидрокситриптаминовый синдром).
Одновременное применение таблеток пароксетина гидрохлорида с МАОИ (включая линезолид и внутривенный метиленовый синий) запрещено (см. [Противопоказания]). Не рекомендуется сочетать таблетки Пароксетина гидрохлорида с другими селективными ингибиторами обратного захвата 5-гидрокситриптамина, ингибиторами обратного захвата норадреналина или триптофаном.
Тиоридазин: см. раздел [Противопоказания] и [Меры предосторожности].
Варфарин: предварительные данные свидетельствуют о фармакодинамическом взаимодействии между пароксетином и варфарином (усиление кровотечения при неизменном протромбиновом времени). Следует соблюдать осторожность при сочетании таблеток пароксетина гидрохлорида с варфарином из-за небольшого клинического опыта. (См. [Меры предосторожности]).
Третиноин: В постмаркетинговых отчетах редко сообщалось о развитии 5-гидрокситриптаминового синдрома после лечения селективными ингибиторами обратного захвата 5-гидрокситриптамина и третиноином. Если комбинированная терапия таблетками пароксетина гидрохлорида и тританом является клинически необходимой, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и на этапе повышения дозы (см. раздел [Меры предосторожности] 5-гидрокситриптаминовый синдром).
Препараты, которые могут влиять на печеночный метаболизм: на метаболизм и фармакокинетику пароксетина может влиять индукция или ингибирование ферментов, метаболизирующих препарат.
Циметидин: Циметидин способен ингибировать ряд ферментов цитохрома Р450 (окислительных). В одном исследовании таблетки пароксетина гидрохлорида (30 мг один раз в день) принимались внутрь в течение 4 недель, и стабильные концентрации пароксетина в крови увеличились примерно на 50% в течение последней недели совместного приема с пероральным циметидином (300 мг три раза в день). Поэтому при совместном назначении с этим препаратом дозу таблеток пароксетина гидрохлорида следует корректировать в зависимости от клинического эффекта после того, как начальная доза составит 20 мг. Влияние пароксетина на фармакокинетику циметидина не изучалось.
Фенобарбитал: Фенобарбитал способен индуцировать различные цитохром P450 (окислительные) ферменты. Когда таблетки пароксетина гидрохлорида принимались в виде однократной пероральной дозы 30 мг при устойчивом состоянии фенобарбитала (100 мг один раз в день в течение 14 дней), AUC и T1/2 пароксетина снижались по сравнению с монотерапией пароксетином (в среднем на 25% и 38%, соответственно). Влияние пароксетина на фармакокинетику фенобарбитала не изучалось. Поскольку таблетки пароксетина гидрохлорида имеют нелинейную фармакокинетику, результаты данного исследования могут быть нерепрезентативными при длительном совместном приеме. Поскольку при совместном применении таблеток пароксетина гидрохлорида с фенобарбиталом не требуется корректировка начальной дозы, любая последующая корректировка дозы должна проводиться с учетом клинических эффектов.
Фенитоин: При однократном приеме 30 мг таблеток пароксетина гидрохлорида в пероральной дозе при устойчивом состоянии фенитоина (300 мг один раз в день в течение 14 дней) AUC и T1/2 пароксетина снижались по сравнению с монотерапией таблетками пароксетина гидрохлорида (в среднем на 50% и 35%, соответственно). В другом исследовании при однократном пероральном приеме 300 мг фенитоина при устойчивом состоянии пароксетина (30 мг один раз в день в течение 14 дней) наблюдалось незначительное снижение AUC фенитоина по сравнению с монотерапией фенитоином (среднее снижение приблизительно на 12%). Поскольку оба препарата демонстрируют нелинейную фармакокинетику, приведенное выше исследование не является репрезентативным для длительного совместного приема обоих препаратов. Поскольку при совместном назначении с фенитоином не требуется корректировка начальной дозы таблеток пароксетина гидрохлорида, любая последующая корректировка дозы должна основываться на клинических эффектах (см. постмаркетинговый отчет [Нежелательные реакции]).
Препараты, метаболизирующиеся через CYP2D6.
Ряд препаратов, включая наиболее эффективные для лечения депрессии (пароксетин, другие селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина, различные трициклические антидепрессанты), метаболизируются изоферментом цитохрома P450 CYP2D6. Как и другие препараты, метаболизирующиеся через CYP2D6, пароксетин может значительно подавлять активность этого изофермента. У большинства пациентов (> 90%) этот изофермент CYP2D6 насыщается на ранних стадиях приема таблеток пароксетина гидрохлорида. В одном исследовании стабильный ежедневный прием таблеток пароксетина гидрохлорида (20 мг один раз в день) увеличивал Cmax, AUC и T1/2 однократной дозы дезипрамина (100 мг) в среднем в 2, 5 и 3 раза, соответственно. В одном исследовании у пациентов, стабильно принимающих рисперидон (от 4 до 8 мг в день), ежедневный прием 20 мг пароксетина повышал средние концентрации рисперидона в плазме примерно в 4 раза, снижал средние концентрации 9-гидроксирисперидона в плазме примерно на 10% и повышал концентрации активного ингредиента в плазме (общая комбинация рисперидона плюс гидроксирисперидон) примерно в 1,4 раза. У здоровых добровольцев, быстро метаболизирующих CYP2D6, пароксетин назначался совместно с атомоксетином в дозе 20 мг в день по 20 мг каждые 12 часов. Это привело к 6-8-кратному увеличению значений AUC атомоксетина в стабильном состоянии и 3-4-кратному увеличению Cmax атомоксетина по сравнению с монотерапией атомоксетином. Поэтому может потребоваться корректировка дозы атомоксетина, и при совместном приеме атомоксетина с пароксетином рекомендуется корректировка начальной дозы атомоксетина в сторону уменьшения.
Комбинация таблеток пароксетина гидрохлорида с другими препаратами, метаболизирующимися через цитохром CYP2D6, официально не изучалась, но доза таблеток пароксетина гидрохлорида или других препаратов должна быть ниже обычной назначенной дозы.
Поэтому совместное назначение таблеток пароксетина гидрохлорида с другими препаратами, метаболизирующимися этим ферментом, включая специфические препараты, эффективные при лечении депрессии (например, нортриптилин, амитриптилин, прометазин, дезипрамин и флуоксетин), фенотиазин, рисперидон, антиаритмические препараты класса 1C (например, пропафенон, флекаинид и энтокаинид) или препараты, ингибирующие этот фермент (например, хинидин), должно быть осторожным. Следует проявлять особую осторожность.
Однако тиоридазин не следует назначать совместно с пароксетином, поскольку риск тяжелых желудочковых аритмий и внезапной смерти может быть связан с повышением уровня тиоридазина в плазме крови (см. [Противопоказания]).
Тамоксифен является препаратом-предшественником, который требует метаболической активации CYP2D6. Ингибирование CYP2D6, вызванное пароксетином, может привести к снижению уровня в крови активного метаболита 4-гидрокси-N-десметилтамоксифена (Эндоксифен), тем самым снижая эффективность тамоксифена (см. [Меры предосторожности]).
В устойчивом состоянии, когда путь CYP2D6 насыщен, клиренс пароксетина в основном опосредован изоферментами P450, которые, в отличие от CYP2D6, не имеют признаков насыщения (см. [Меры предосторожности]).
Препараты, метаболизируемые цитохромом CYP3A4: исследования взаимодействия in vivo с совместным приемом пароксетина и терфенадина (субстрат цитохрома CYP3A4) в стабильном состоянии показали, что пароксетин не влияет на фармакокинетику терфенадина. Кроме того, исследования in vitro показали, что кетоконазол, мощный ингибитор активности CYP3A4, как минимум в 100 раз сильнее пароксетина ингибирует метаболизм различных субстратов этого фермента, включая терфенадин, астемизол, цизаприд, триазолам и циклоспорин. Ингибирование активности CYP3A4 пароксетином вряд ли будет иметь клиническое значение на основании связи между Ki пароксетина in vitro и отсутствием влияния пароксетина на клиренс терфенадина in vivo, что позволило бы предсказать влияние пароксетина на другие субстраты CYP3A4.
Трициклические антидепрессанты: следует соблюдать особую осторожность при совместном назначении трициклических антидепрессантов и таблеток пароксетина гидрохлорида, поскольку пароксетин может ингибировать метаболизм трициклических антидепрессантов. При приеме трициклических антидепрессантов в комбинации с таблетками пароксетина гидрохлорида может потребоваться контроль концентрации трициклических антидепрессантов в плазме и снижение дозы трициклических антидепрессантов (см. раздел [Лекарственное взаимодействие] Препараты, метаболизируемые цитохромом CYP2D6).
Препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы: Поскольку пароксетин имеет высокую степень связывания с белками плазмы, прием таблеток пароксетина гидрохлорида пациентами, получающими другой препарат с высокой степенью связывания с белками плазмы, может привести к повышению свободной концентрации другого препарата, что приведет к нежелательным явлениям. И наоборот, пароксетин может вызывать побочные реакции при замене его другими препаратами с высокой степенью связывания.
Препараты, нарушающие гемостаз (например, НПВС, аспирин и варфарин): серотонин, выделяемый тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования методом случай-контроль и когортные исследования продемонстрировали связь между употреблением психоактивных препаратов, которые могут нарушать обратный захват 5-гидрокситриптамина, и возникновением кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, а также показали, что сочетание НПВС или аспирина может повысить риск кровотечения. В исследованиях сообщалось об изменении антикоагулянтного эффекта, включая усиление кровотечения, при использовании селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина или ингибиторов обратного захвата норадреналина в комбинации с варфарином. Необходимо тщательное наблюдение при начале или прекращении терапии пароксетином у пациентов, получающих лечение варфарином.
Алкоголь: Хотя исследования показали, что таблетки пароксетина гидрохлорида не усиливают вызванные алкоголем нарушения умственных и двигательных навыков, пациентам все же следует рекомендовать избегать алкоголя во время приема таблеток пароксетина гидрохлорида.
Литий: Многократные исследования дозирования показали отсутствие фармакокинетического взаимодействия между таблетками пароксетина гидрохлорида и карбонатом лития. Однако следует соблюдать осторожность при совместном назначении таблеток пароксетина гидрохлорида с литием из-за возможности развития 5-гидрокситриптаминового синдрома.
Дигоксин: фармакокинетика пароксетина в стабильном состоянии не изменяется при приеме дигоксина в стабильном состоянии. При приеме пароксетина средняя AUC дигоксина в стабильном состоянии снижалась примерно на 15%. Из-за меньшего клинического опыта совместное назначение пароксетина с дигоксином должно быть особенно осторожным.
Диазепам: В стабильном состоянии диазепам не влияет на фармакокинетику пароксетина. Влияние пароксетина на диазепам не оценивалось.
Проциклидин: ежедневный пероральный прием таблеток пароксетина гидрохлорида (30 мг, 1 раз в день) привел к увеличению на 35%, 37% и 67% значений AUC0-24, Cmax и Cmin проциклидина (5 мг, перорально, 1 раз в день), соответственно, по сравнению с монотерапией проциклидином в стабильном состоянии. Если наблюдаются антихолинергические эффекты, дозу проциклидина следует уменьшить.
Бета-блокаторы: В одном исследовании пропранолол (80 мг дважды в день) принимался перорально в течение 18 дней, и в течение последних 10 дней совместного приема с таблетками пароксетина гидрохлорида (30 мг один раз в день) установленные концентрации пропранолола в крови при устойчивом состоянии не изменились. Влияние пропранолола на пароксетин не оценивалось (см. постмаркетинговый отчет [Неблагоприятные реакции]).
Теофиллин: В исследованиях сообщалось о повышении уровня теофиллина в связи с лечением таблетками пароксетина гидрохлорида. Хотя официальных исследований взаимодействия между этими двумя препаратами не проводилось, все же рекомендуется контролировать уровень теофиллина при совместном приеме этих препаратов.
Фосампренавир/ритонавир: совместное назначение фосампренавира/ритонавира с пароксетином приводит к значительному снижению уровня пароксетина в плазме крови. Любая корректировка дозы должна проводиться на основании клинических результатов (переносимость и эффективность).
Электросудорожная терапия (ЭСТ): клинические исследования ЭСТ в сочетании с таблетками пароксетина гидрохлорида отсутствуют.
[Передозировка наркотиков].
Человеческий опыт.
В общей сложности 342 спонтанных случая преднамеренной или непреднамеренной передозировки были зарегистрированы во всем мире во время лечения пароксетином с момента выпуска препарата в США (около 1999 года). Эти случаи включали передозировку только пароксетином, а также передозировку в сочетании с другими препаратами. Из них 17 (из 48) летальных случаев, вероятно, были связаны только с пароксетином. 8 летальных случаев с документально подтвержденным приемом пароксетина были скомпрометированы другими наркотиками, алкоголем или значительными сопутствующими заболеваниями. Из 145 несмертельных случаев с неизвестным исходом большинство выздоровели без последствий. Самый большой известный случай приема пароксетина составил 2000 мг (в 33 раза больше максимальной рекомендованной суточной дозы), принятых пациентом, который выздоровел.
Общие нежелательные явления, связанные с передозировкой пароксетина, включают сонливость, кому, тошноту, тремор, тахикардию, спутанность сознания, рвоту и головокружение. Другие важные признаки и симптомы, связанные с передозировкой пароксетина (отдельно или в сочетании с другими препаратами), включают расширенные зрачки, судороги (включая припадки), желудочковые аритмии (включая желудочковую тахикардию), гипертонию, приступообразные реакции, синкопе, гипотонию, кому, брадикардию, дистонию, рабдомиолиз, признаки нарушения функции печени (включая печеночную недостаточность, печеночную недостаточность, печеночный синдром). некроз, желтуха, гепатит и жировая дистрофия печени), синдром 5-гидрокситриптамина, маниакальная реакция, миоклонус, острая почечная недостаточность и задержка мочи.
Лечение передозировки.
Специфического антидота для пароксетина не существует. Терапевтические меры при передозировке должны представлять собой общие меры, используемые при лечении любой эффективной передозировки лекарственных препаратов при лечении депрессии.
Необходимо обеспечить свободные дыхательные пути, адекватную подачу кислорода и вентиляцию, следить за сердечным ритмом и жизненными показателями. Также рекомендуются общие поддерживающие и симптоматические меры лечения. Не рекомендуется использовать эметики. Из-за большого объема распределения пароксетина форсированный диурез, диализ, гемоперфузия или обмен крови вряд ли принесут пользу пациенту.
Особое внимание следует уделять пациентам, у которых ранее могла быть передозировка трициклическими антидепрессантами и которые принимают или недавно принимали пароксетин. В таких случаях накопление материнских препаратов трициклических антидепрессантов и/или активных метаболитов может увеличить вероятность развития значительных клинических последствий и продлить время, необходимое для тщательного медицинского наблюдения (см. раздел [Лекарственное взаимодействие] Препараты, метаболизируемые цитохромом CYP2D6).
При лечении передозировки врачи должны учитывать возможность множественных эффектов, связанных с лекарственными препаратами.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Пароксетина гидрохлорид является мощным и высокоселективным ингибитором обратного захвата 5-HT. Механизм действия пароксетина гидрохлорида заключается в увеличении концентрации 5-HT в синаптической щели и усилении центральной 5-гидрокситриптаминергической функции нервов. Он лишь слабо ингибирует обратный захват норадреналина и дофамина и имеет незначительное сродство к мускариновым рецепторам, адренергическим α1, α2 и β рецепторам, рецепторам дофамина 2 (D2), рецепторам 5-гидрокситриптамина 1 и 2 (5-HT1 и 5-HT2) и гистамина H1.
рецепторы имеют слабое сродство или не имеют его вовсе. Не оказывает ингибирующего действия на моноаминоксидазу.
Токсикологические исследования
Генотоксичность.
Тест на пароксетин Эймса, тест на лимфому мыши, тест на синтез ДНК в программе, тест на хромосомные аберрации лимфоцитов человека, тест на микронуклеус костного мозга мыши и тест на доминантную летальность крыс были отрицательными.
Репродуктивная токсичность.
В тесте на репродуктивную токсичность крысам давали пароксетин в дозе 15 мг/кг/день (в мг/м2
(примерно в 2 раза выше рекомендованной максимальной дозы для человека (MRHD)), рождаемость была снижена. В тестах на токсичность в период от 2 до 52 недель у самцов крыс наблюдалось необратимое повреждение репродуктивного тракта (образование эпителиальных вакуолей в эпидидимальном протоке при 50 мг/кг/день и атрофия семенников с ингибированием сперматогенеза при 25 мг/кг/день). Крысам и кроликам пароксетин давали в дозе 50 мг/кг/день и 6 мг/кг/день (в мг/м2 ) на этапе органогенеза, что эквивалентно 8 мг/м2 MRHD, соответственно.
Тератогенный эффект не наблюдался у крыс и кроликов, получавших пароксетин в дозе 50 мг/кг/день и 6 мг/кг/день (8 и 2 раза превышающей MRHD в мг/м2 ) в период органогенеза. Однако у крыс, получавших препарат непрерывно в течение позднего периода беременности и на протяжении всей лактации, наблюдалось увеличение смертности детенышей в течение первых 4 дней лактации, которое происходило при дозе 1 мг/кг/день (эквивалентно приблизительно 1/6 MRHD в мг/м2 ), причина смертности неизвестна, и доза отсутствия эффекта для смертности детенышей не может быть определена.
Канцерогенность.
В двухлетнем испытании канцерогенности на грызунах мышам и крысам давали пароксетин в дозах до 25 мг/кг/день и 20 мг/кг/день (в мг/м2
Это эквивалентно 2 и 3 разам МРЗП, соответственно). Частота возникновения ретикулоцитомы была значительно увеличена у самцов крыс в группе высоких доз (1/100, 0/50, 0/50 и 4/50 в контрольной, низкой, средней и высокой дозовых группах, соответственно), с дозозависимым увеличением частоты возникновения опухолей лимфоретикулярных эндотелиальных клеток. У самок крыс не наблюдалось никакого эффекта. У мышей наблюдалось увеличение числа опухолей в зависимости от дозы, но не было выявлено связанного с препаратом увеличения числа мышей, у которых развились опухоли. Относимость этих результатов к человеку неясна.
Фармакокинетика]
Раствор пароксетина гидрохлорида полностью всасывается после перорального приема. Средний период полувыведения пароксетина составляет приблизительно 21 час (CV 32%) при приеме внутрь в дозе 30 мг ежедневно в течение 30 дней. Пароксетин в основном разрушается в процессе метаболизма, и его метаболиты не являются фармакологически активными. Он демонстрирует нелинейный фармакокинетический процесс при увеличении дозы. Пароксетин частично метаболизируется под действием CYP2D6, и метаболиты выводятся в основном с мочой и в меньшей степени с калом. Нет информации о фармакокинетике пароксетина у пациентов с дефицитом CYP2D6 (нарушением метаболизма). В мета-анализе четырех исследований многократных доз пароксетина от 20 мг/день до 40 мг/день у здоровых добровольцев значения Cmax или AUC не были значительно ниже у мужчин, чем у женщин.
Поглощение и распределение
Препарат полностью всасывается после перорального приема и метаболизируется в результате метаболизма первого прохождения после всасывания. Большинство нормальных мужчин, принимающих 30 мг пароксетина перорально ежедневно, достигают устойчивого состояния примерно через 10 дней, у очень небольшого числа пациентов этот период занимает немного больше времени, при этом Cmax устойчивого состояния составляет 61,7 нг/мл, Tmax — 5,2 часа, а Cmin — 30,7 нг/мл. Значения Cmax и Cmin в стабильном состоянии были в 6-14 раз выше, чем те, которые прогнозировались в клинических исследованиях с использованием одной дозы. На основе AUC0-24
Рассчитанное постоянное воздействие препарата было в 8 раз выше, чем предсказанное в клинических испытаниях с использованием одной дозы. Избыточное накопление является результатом быстрого насыщения ферментов, метаболизирующих пароксетин.
Влияние пищи на биодоступность пароксетина исследовалось с помощью однократного приема с пищей/без пищи. Наблюдалось незначительное увеличение AUC (6%), но более значительное увеличение Cmax (29%) и сокращение времени достижения пиковой концентрации крови с 6,4 часов до 4,9 часов при приеме с пищей.
Пароксетин на 95% связывается с белками плазмы и распределяется по всему организму, включая центральную нервную систему, и только 1% остается в циркуляции.
Метаболизм и выведение
Средний период полувыведения пароксетина гидрохлорида в таблетках 30 мг, принимаемых внутрь ежедневно в течение 30 дней, составляет приблизительно 21 час (CV 32%). В исследованиях соотношения доз в стабильном состоянии с участием пожилых и не пожилых пациентов дозы варьировались от 20 мг до 40 мг в день у пожилых и от 20 мг до 50 мг в день у не пожилых. Нелинейность, наблюдаемая в обеих популяциях, снова отражает насыщаемость метаболических путей пароксетина. По сравнению со значениями Cmin после приема суточной дозы 20 мг, значения при приеме суточной дозы 40 мг были лишь примерно в 2-3 раза выше удвоенных значений. Основными метаболитами пароксетина после перорального всасывания являются окисленные и метилированные полярные ковалентные комплексы, которые легко выводятся из организма. Преобладают ковалентные конъюгаты с глюкуронидом и сульфатом, а основные метаболиты были выделены и идентифицированы. CYP2D6 частично участвует в метаболизме пароксетина. При клинических дозах насыщение этого фермента вызывает нелинейный фармакокинетический процесс при увеличении дозы пароксетина и при увеличении курса лечения. Влияние этого фермента на метаболизм пароксетина предполагает некоторые потенциальные лекарственные взаимодействия (см. [Меры предосторожности]).
Через 10 дней после перорального приема раствора пароксетина в дозе 30 мг почти 64% выводится с мочой, из которых 2% — основной препарат, а 62% — метаболит; примерно 36% выводится с калом (возможно, через желчь), большая часть которого — метаболит и менее 1% — основной препарат.
Хранение】Хранить в сухом, защищенном от света и герметичном месте.
Упаковка
Алюминиево-пластиковый блистер, 7 таблеток в пластине, 1 пластина в коробке.
Алюминиево-пластиковый блистер, 10 таблеток в пластине, 1 пластина в коробке.
Срок годности】 24 месяца
【 Стандарт исполнения
Номер утверждения 】 Государственный фармацевтический код H10950043
【Производственное предприятие】 【Дата вступления в силу】 【Стандарт производства
【Предприятие с уполномоченной стороной
Название компании: Sino-American Tianjin Shiq Pharmaceutical Co.
Адрес: улица Чэнлинчжуан, район Дунли, перекресток Тяньцзинь-Чэнчжоу
Почтовый индекс: 300163
Номер телефона: 022-24700556, 022-24700592
Номер факса: 022-24700532
[Доверительная компания
Название компании: GlaxoSmithKline (Tianjin) Co.
Адрес: № 65, Пятая улица, Район экономического и технологического развития Тяньцзиня
Почтовый индекс: 300457
Номер телефона: 022-62012222
Горячая линия GSK: 800-820-3383/400-183-3383
Номер факса: 022-62017150
Товарные знаки принадлежат Группе GSK или используются ею по лицензии. ©[2018] GlaxoSmithKline Group или ее лицензиары.