Рак почки является клинически распространенным онкологическим заболеванием, на долю которого приходится около 4% новых случаев рака и 2,5% смертей от рака во всем мире. Локализованные очаги рака почки на ранней стадии могут быть удалены хирургическим путем с целью достижения радикального излечения, хотя 25-40% из них все же прогрессируют до отдаленных метастазов. Кроме того, от 20% до 25% пациентов на момент обращения имеют прогрессирующий рак почки с метастазами в другие органы.
За последние 15 лет было достигнуто много успехов в разработке лекарств для лечения распространенного рака почки, а появление новых препаратов обеспечило новые варианты лечения, дающие новую надежду на улучшение исходов, облегчение боли и более длительное выживание.
Целевые методы лечения
Ингибитор тирозинкиназы (TKI)
TKI работают в основном за счет ингибирования сигнального пути фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). С момента утверждения в 2007 году TKI стали первой линией лечения распространенного метастатического рака почки.
Как показано в таблице 1, эффективность сунитиниба значительно повысилась по сравнению с предыдущей терапией интерфероном, при этом наблюдались более стойкие ремиссии и более длительная общая выживаемость (26,4 против 21,8 месяцев). По мере разработки и запуска новых препаратов TKI происходит оптимизация их клинического профиля.
Пазопаниб имеет схожую с сунитинибом эффективность при улучшенной безопасности и переносимости и значительном снижении частоты серьезных токсических эффектов.
Кабозантиниб продемонстрировал значительное повышение эффективности по сравнению с сунитинибом, увеличив медиану общей выживаемости на 5-6 месяцев (26,6 против 21,2 месяца).
Таблица 1. Сравнение эффективности схем ТКИ первой линии при распространенном раке почки
Подгруппы лечения, о которых сообщалось в исследовании
Общая выживаемость
Выживаемость без прогрессирования
Исследование 2007 года в США
Сунитиниб
26,4 месяца
11 месяцев
Интерферон
21,8 месяца
5 месяцев
Исследование 2013 года в США
Пазопаниб
28,3 месяца
8,4 месяца
Сунитиниб
29,1 месяца
9,5 месяцев
Исследование США 2018 года
Кабозантиниб
26,6 месяцев
8,6 месяцев
Сунитиниб
21,2 месяца
5,3 месяца
Препараты на основе ТКИ могут использоваться для лечения второй линии после неудачи первой линии цитокиновой терапии. Однако для тех, кто не смог пройти первую линию терапии TKI, клинические данные подтверждают только пользу второй линии лечения кабозантинибом. Клинические руководства рекомендуют, чтобы такие пациенты предпочтительно лечились альтернативным противораковым механизмом, таким как набритумомаб.
ингибиторы рапамицина-мишени млекопитающих (mTOR)
Единственным ингибитором mTOR, используемым в настоящее время в первой линии лечения распространенного рака почки, является тамсулозин, который обладает повышенной эффективностью по сравнению с интерфероновыми схемами, однако клинические данные пока недостаточны и остаются недоказанными.
Эверолимус может быть использован в качестве последующей терапии при неудаче схем первой линии, хотя сам по себе он не эффективен, и для повышения эффективности обычно рекомендуется комбинированная схема, например, с ленватинибом.
Иммунотерапия
Традиционная цитокиновая терапия
Цитокины, такие как интерлейкин-2 и интерферон, использовались в прошлом для лечения прогрессирующего метастатического рака почки. Однако в настоящее время они постепенно снимаются с производства из-за их низкой эффективности и значительных токсических побочных эффектов.
Европейские и американские эксперты также пытались проводить лечение первой линии комбинацией бевацизумаба и интерферона, но общая выживаемость не увеличилась, а частота серьезных нежелательных явлений значительно возросла.
Ингибиторы иммунных контрольных точек
Эти препараты возобновляют уничтожающий опухоль эффект иммунной системы пациента, блокируя систему PD-1 опухолевых клеток от вмешательства в иммунитет организма. Как показано в таблице 2, они эффективны у пациентов с распространенным метастатическим раком почки как в качестве схем первой и второй линии.
Таблица 2. Результаты клинических исследований фазы 3 для ингибиторов иммунных контрольных точек
Дизайн исследования
Группа дозирования
Результаты лечения
Лечение первой линии: пациенты с промежуточным или высоким риском
Навулизумаб + Ипилимумаб
Сунитиниб
Общая выживаемость была значительно выше, а показатели ремиссии значительно увеличились в группе комбинированного лечения.
Лечение первой линии
Атезумаб + бевацизумаб
Сунитиниб
Еще не завершен, общая выживаемость будет сообщена в ходе последующего наблюдения, значительно лучшая безопасность и переносимость в группе комбинированной терапии.
Терапия второй линии: пациенты, которые не смогли пройти предыдущую терапию первой линии
Навулизумаб
Эверолимус
Медиана общей выживаемости была значительно выше на 5-6 месяцев в группе, получавшей набритумомаб; частота токсических эффектов была значительно ниже, а качество жизни пациентов было значительно лучше.
Будущие стратегии комбинированного лечения
Комбинации могут помочь улучшить результаты и безопасность и в будущем могут стать стандартной схемой первой линии лечения распространенного метастатического рака почки. Как показано в таблице 3, в настоящее время в разработке находится ряд новых схем комбинирования препаратов.
Таблица 3: Новые варианты комбинаций лекарств в стадии разработки
Новые комбинированные схемы лечения
Механизм действия
Авелумаб + акситиниб
ингибитор лиганда программируемой смерти 1 (PD-L1) + TKI
Пембролизумаб + акситиниб
ингибитор программируемой смерти-1 (PD-1) + TKI
Пембролизумаб + ленватиниб
PD1 + TKI
Навулизумаб + Кабозантиниб ± Эпитумумаб
PD1 + TKI ± антитело CTLA-4
AGS-003 + сунитиниб
Аутологичная вакцина из дендритных клеток + TKI
Резюме
В последние годы появились новые препараты, поскольку механизм противоопухолевого действия был лучше изучен, что привело к появлению новых вариантов лечения распространенного рака почки. От ранних цитокиновых терапий до современных целевых терапий и иммунотерапий, комбинированные схемы, вероятно, станут стандартной схемой первой линии лечения распространенного рака почки, что еще больше улучшит клинические результаты.