1. Почему рак так трудно лечить Когда я рос, рак и СПИД были самыми страшными терминами для обозначения болезней. Если вы спросите меня, что будет атаковано первым — рак или СПИД? Мой ответ — СПИД. Почему от рака так трудно избавиться? На мой взгляд, есть три основные причины. Первая причина заключается в том, что рак — это «эндогенное заболевание»: раковые клетки являются частью организма пациента. Для «экзогенных заболеваний», таких как бактериальные инфекции, у нас есть антибиотики. Антибиотики хороши тем, что они токсичны только для бактерий и не влияют на клетки человека, поэтому их можно использовать в таких высоких концентрациях, чтобы все бактерии погибли, а пациент остался чист. Избавиться от рака не так-то просто. Раковые клетки — это все еще человеческие клетки, даже если они стали плохими. Поэтому избавиться от них — это почти то же самое, что убить тысячу из них и повредить восемьсот, о чем вы часто слышите как о «побочных эффектах». Например, обычные препараты химиотерапии убивают быстрорастущие клетки, что, безусловно, полезно для раковых клеток, но, к сожалению, в нашем организме есть много нормальных клеток, которые также быстро растут, например, клетки волосяных фолликулов под кожей головы. Клетки волосяных фолликулов жизненно важны для роста волос, и когда химиотерапевтические препараты убивают раковые клетки, они убивают и клетки волосяных фолликулов, поэтому пациенты, проходящие химиотерапию, теряют все волосы. Стволовые клетки крови, которые отвечают за производство крови и поддержание иммунной системы, также погибают, поэтому пациенты, проходящие химиотерапию, имеют очень слабую иммунную систему и очень восприимчивы к инфекциям. Эпителиальные клетки пищеварительного тракта также погибают, поэтому у пациента наблюдается сильная диарея, отсутствие аппетита и т.д. и т.п. Такие тяжелые побочные эффекты заставляют врача постоянно искать компромисс или даже «компромисс» между лечением рака и сохранением жизни пациента. Именно поэтому концентрация всех химиотерапевтических препаратов должна строго контролироваться, их нельзя использовать постоянно, а необходимо проходить один курс лечения за один раз. Если бы химиотерапевтические препараты можно было постоянно использовать в высоких дозах, как антибиотики, рак давно был бы излечен. Это основная причина, по которой я считаю, что СПИДом займутся раньше, чем раком, ведь СПИД — это «экзогенное заболевание», вызванное вирусом ВИЧ. Вторая причина, по которой рак так сложен, заключается в том, что это не одно заболевание, а сочетание тысяч и тысяч болезней. Нет двух одинаковых листьев в мире, и нет двух одинаковых раковых опухолей в мире. Например, рак легких стал новым убийцей номер один среди онкологических заболеваний в Китае: за 30 лет заболеваемость выросла на 465%. В настоящее время в Китае ежегодно заболевают раком легких почти 600 000 человек, а в США — 160 000. Люди часто спрашивают меня: есть ли в США новые лекарства от рака легких? Я говорю: да, но только для очень небольшого процента пациентов. Например, новейший препарат компании Novartis против рака легких, Ceritinib, был одобрен FDA на прошлой неделе, и он хорошо помогает примерно в 1 проценте случаев рака легких. Но почему новый препарат, над которым мы так долго работали, помогает только 1% пациентов? Рак легких классифицируется по патологии на мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких. Так только ли это два типа рака легких? Нет, это не так. Мы знаем, что рак вызывается генетическими мутациями, а количество мутировавших генов в каждом раковом заболевании больше одного и варьируется в широких пределах. Недавнее систематическое исследование генетического секвенирования показало, что среднее количество мутаций у больных раком легких приближается к 5 000 на человека! Случайное сочетание стольких переменных приводит к тому, что каждый пациент немного отличается от других. Эти 600 000 или около того пациентов с раком легких в Китае на самом деле больше похожи на 600 000 различных заболеваний. Конечно, это не значит, что нам нужно 600 000 различных препаратов для лечения рака легких. Потому что из 5 000 мутаций лишь несколько являются критическими, и, захватив эти несколько ключевых генов, мы потенциально можем разработать более эффективные лекарства. Но в любом случае, новые препараты, разработанные фармацевтическими компаниями, даже если они являются чудодейственными лекарствами, не могут вылечить всех больных раком легких. Возвращаясь к вопросу, почему новый препарат компании Novartis «Церитиниб» работает только у 1% пациентов с раком легких? Поскольку Церитиниб нацелен на мутировавший ген ALK, и только около 1% больных раком легкого имеют мутации гена ALK. (Препарат еще не доступен в Китае, но в настоящее время проходит клинические испытания в Китае, и мы ожидаем, что он будет доступен для китайских пациентов с раком легких с мутацией ALK в ближайшем будущем). Из-за разнообразия видов рака фармацевтические компании практически обречены разрабатывать лекарства лишь для небольшого числа пациентов одновременно, а стоимость разработки каждого нового препарата составляет 10 лет + 2 млрд долларов США! Такие большие затраты времени и денег приводят к медленному прогрессу, и преодоление всех раковых заболеваний — это долгий путь, если не долгий путь. Третье — мутационная устойчивость рака. Это то, что характерно как для рака, так и для СПИДа, и является головной болью для всех. Это также является основной причиной того, что мы до сих пор не победили СПИД. Возможно, вы слышали о супержуках. До появления антибиотиков инфекции, вызванные золотистым стафилококком, были смертельно опасны, как сепсис. Но после появления пенициллина S. aureus сбавил обороты. Но эволюция живых существ невероятно чудесна, и поскольку мы неправильно использовали пенициллин, в тот момент, когда он убивал 99,999999% бактерий, у одной или обеих бактерий вдруг развилась устойчивость, и они перестали бояться пенициллина. Поэтому человек изобрел другие антибиотики, такие как ванкомицин. Но сейчас уже существуют бактерии золотистого стафилококка, которые устойчивы и к пенициллину, и к ванкомицину, и это супержуки. Биологическая эволюция — это обоюдоострый меч. Природа наделила нас этой способностью адаптироваться к различным условиям окружающей среды, но раковая клетка не только сохранила базовую эволюционную способность, она стала сильнее, и в ответ на лекарства, которые мы ей даем, раковая клетка постоянно меняется и находит способы избежать воздействия лекарства. Во время клинических испытаний препарата Ceritinib было обнаружено, что многие раковые клетки отбрасывают мутировавший ген ALK уже через несколько месяцев лечения и создают новые мутации, помогающие раку расти. Такая быстрая скорость эволюции всегда заставляет меня вздыхать о ничтожности человека перед лицом природы. 2. Что вызывает рак Что является самым важным фактором, вызывающим рак? Гены? Загрязнение? Диета? Курение? Ни один из них. Наиболее значимым фактором, влияющим на заболеваемость раком, является возраст! В 2013 году Китай опубликовал свой первый Ежегодный отчет об опухолях, из которого ясно, что: во-первых, заболеваемость раком растет экспоненциально, начиная с 40-летнего возраста, независимо от пола; во-вторых, пожилые мужчины чаще болеют раком, чем женщины, в основном раком простаты. Большинство знакомых нам видов рака: легких, печени, желудка, прямой кишки и т.д. — все это болезни пожилых людей! Дети могут заболеть лейкемией, но когда вы слышали, чтобы ребенок заболел раком легких или раком печени? По мере увеличения средней продолжительности жизни неизбежно возрастает вероятность заболеть раком. Почему мухи редко болеют раком? Потому что они живут очень короткую жизнь и умирают раньше, чем заболевают раком. Наши домашние собаки и кошки могут заболеть раком, потому что они могут жить до 10+ лет, что для человека эквивалентно 70-100 годам, поэтому вероятность заболеть раком у них не меньше. Так имеют ли к этому отношение другие факторы? Должны быть. Рак возникает из-за генетических мутаций. В нашем организме более 20 000 генов, и около 100 из них напрямую связаны с раком. Если один или несколько из этих генов мутируют, вероятность развития рака очень высока (1). Так почему и когда гены мутируют? Мутации возникают при делении клеток, и они происходят каждый раз, когда клетка делится, но большинство мутаций происходит не в ключевых генах, поэтому рак по-прежнему является событием с малой вероятностью. Когда клетки делятся? Когда они растут или восстанавливают ткани. Моя собственная математическая формула такова: вероятность рака (p) = количество делений клеток (a) X количество мутаций на одно деление (b) X вероятность того, что мутировавший ген является онкогеном (e) В этой формуле e одинаково для всех, но важны факторы a и b. Я думаю, что многие причины, связанные с раком, можно вывести и объяснить с помощью этой формулы: (1) Чем вы старше, тем больше раз ваши клетки должны делиться, поэтому у пожилых людей вероятность заболеть раком выше, чем у молодых. (2) Чем больше повреждений получают органы тела, тем больше они нуждаются в восстановлении. Восстановление тканей происходит путем деления клеток, поэтому чем больше клеток делится, тем чаще они делятся. Поэтому, чем больше органов повреждается со временем, тем больше тканей нуждается в восстановлении и тем больше вероятность развития рака. Употребление раздражающей и загрязненной пищи повреждает эпидермальные клетки пищеварительного тракта, поэтому употребление острой и загрязненной пищи в течение длительного времени увеличивает заболеваемость раком пищевода, желудка, толстой и прямой кишки; хронический вирус гепатита B повреждает клетки печени, поэтому вирус гепатита B Хронический вирус гепатита В повреждает клетки печени, поэтому носители вируса гепатита В склонны к раку печени, и так далее, и тому подобное. (3) Клетки каждого человека делятся по-разному в зависимости от количества мутаций, которые они производят за один раз. Некоторые люди рождаются с некоторыми генетическими мутациями, которые напрямую не вызывают рак, но они могут увеличивать количество мутаций, которые они производят каждый раз, когда их клетки делятся. В прошлом году Анджелина Джоли, известная голливудская актриса, родилась с этой мутацией. В прошлом году Анджелина Джоли написала статью в New York Times о профилактическом удалении обеих грудей для предотвращения рака груди. Эта история стала мировой сенсацией. Причиной ее решения стало то, что и она сама, и ее семья являются носителями мутации в гене BRAC1, из-за которой ее клетки делятся в 100 раз чаще, чем обычно, поэтому несколько женщин в ее семье, включая ее мать, заболели раком груди в раннем возрасте, а у нее, по оценкам, вероятность заболеть раком груди составляет 87%, а вероятность заболеть раком яичников — 50%. В то время этот шаг был несколько импульсивным с научной точки зрения, поскольку не было никакой гарантии, что в других частях тела (особенно в яичниках) не разовьется рак, но я все равно был невероятно впечатлен ее мужеством. Когда позже я узнала, что Джули тоже собираются удалить яичники, я смогла придумать только одно слово: «храбрая». Вероятность возникновения рака (p) = количество делений клеток (a) X количество мутаций на одно деление (b) X вероятность того, что мутировавший ген является онкогеном (e) Вы можете выяснить интересующие вас факторы и проверить, действительно ли эта формула применима. 3. Почему дети болеют раком Обычно рак — это болезнь старости, и с возрастом заболеваемость всеми видами рака резко возрастает. Но во всем есть исключения. В нашей жизни мы должны были слышать много историй о том, как молодые люди, дети и даже младенцы заболевают раком, особенно лейкемией, почему так происходит? Рак вызывается мутациями, а для накопления мутаций требуется время, и невозможно, чтобы они были вызваны чисто приобретенными факторами всего за несколько лет. Поэтому можно с уверенностью сказать, что младенец или ребенок в возрасте нескольких лет должен был родиться с раком: либо родители унаследовали ген, вызывающий рак, либо у плода по разным причинам развилась мутация во время беременности. Важной задачей технологии биопроб сегодня является выявление врожденных мутаций как можно раньше в процессе беременности, чтобы родители могли хотя бы выбрать, делать ли аборт, если окажется, что у ребенка серьезное генетическое заболевание. Зрелость технологии генетического тестирования и признание генов, вызывающих рак, привели меня к убеждению, что для родителей должно стать обычным делом переносить мутации, вызывающие рак, в рамках медицинских тестов перед зачатием ребенка. Тестирование на мутации, возникающие во время беременности, с другой стороны, относительно намного сложнее, в основном из-за трудности получения образцов во время развития плода. Традиционные тесты, такие как скрининг на синдром Дауна, также основаны на амниоцентезе — процедуре, которая также несет определенный риск для развития плода. Многие работают над созданием технологии тестирования без проколов — это огромный рынок, который, как считается, прорвется в течение нескольких лет. Но как бы ни совершенствовалась технология тестирования, всегда останется головная боль: даже если известно, что у плода есть генетическая мутация, из-за сложности организма вероятность заболеть раком может быть не 100%, и тогда родители окажутся перед очень сложным выбором, на который нет правильного ответа. Должны ли они рискнуть родить ребенка или продолжать ждать следующего здорового ребенка? Считается, что по мере того, как технология генетического тестирования становится все более совершенной и широко используемой, этот вопрос будет становиться все более актуальным. В настоящее время около полумиллиона детей во всем мире страдают от различных видов рака, рак является убийцей номер один среди детей. Самым распространенным детским раком является лейкемия, на нее приходится почти 40% случаев, поэтому мы постоянно слышим истории о детях, больных лейкемией, которым требуется донорство костного мозга. Затем следуют неврологические опухоли, затем опухоли костей и различных мягких тканей. Лечение детских опухолей также состоит из хирургии + химиотерапии + радиотерапии. В отличие от рака у взрослых, химиотерапия и радиотерапия часто удивительно эффективны при раке у детей, и многие педиатрические пациенты могут быть вылечены обычной химиорадиотерапией даже без рассмотрения вопроса о пересадке костного мозга для лечения лейкемии. Причины этого могут быть сложными. Во-первых: детские раковые опухоли, как правило, имеют мало мутаций, поэтому вероятность устойчивости рака низка; во-вторых, в отличие от общепринятого мнения, дети часто получают большие дозы химиотерапии и радиотерапии, чем взрослые, относительно их массы тела, из-за того, что детские ткани более способны к восстановлению и могут переносить побочные эффекты более сильной химиотерапии и радиотерапии. Оба эти фактора являются важными причинами гораздо более высоких показателей излечения детских раковых заболеваний по сравнению с опухолями у взрослых. Однако в этом есть свои плюсы и минусы, поскольку высокие дозы химиотерапии и радиотерапии могут излечивать опухоли, вызывая при этом у детей различные долгосрочные и серьезные побочные эффекты: нарушения нейроразвития, умственную отсталость, депрессию и суицидальные наклонности, бесплодие и т.д. Поэтому существует острая необходимость в разработке лекарств для лечения детских раковых заболеваний. К сожалению, по сравнению с нашими инвестициями в раковые заболевания взрослых, исследования детских раковых заболеваний сильно отстают. Причина этого кроется в низком количестве детских раковых заболеваний. Это приводит, с одной стороны, к недостаточному количеству образцов и, следовательно, к уменьшению числа лабораторий для проведения фундаментальных исследований и трансляционных медицинских исследований. Что еще более важно, из-за малого количества пациентов крупные фармацевтические компании часто не хотят вкладывать человеческие и финансовые ресурсы в исследования именно детских раковых заболеваний, как потому, что клинические испытания трудно проводить, так и потому, что даже если лекарство будет создано, оно не окупит себя. Наконец, поскольку вокруг так мало больных детским раком, общество не уделяет достаточного внимания этому заболеванию и не оказывает достаточного давления на правительство. В последние годы я участвовал в исследованиях детского рака и много общался с людьми из всех слоев общества, и меня это тронуло. На прошлой неделе я побывал на конференции по рабдомиосаркоме в Колд Спринг Харбор, Лонг Айленд, спонсором которой была пара, потерявшая в прошлом году своего сына от этой болезни. Во всех Соединенных Штатах ежегодно регистрируется всего около 400 случаев рабдомиосаркомы, в основном у детей. При таком малом количестве пациентов выживаемость при этом заболевании не изменилась за последние 30 лет! Эта пара была очень обеспеченной и пользовалась самыми дорогими лекарствами в лучших онкологических больницах США, но во время лечения все равно находилась в глубоком отчаянии. Поэтому после смерти своего сына они создали фонд для повышения осведомленности об этих «редких заболеваниях». На встрече я познакомился с ними и несколькими другими родителями пациентов и услышал, как несколько врачей рассказали истории своих пациентов — от счастливых историй исцеления до печальных историй несчастий. Я чувствовал, что только видя такие примеры воочию, исследователи могут понять свою миссию и ответственность. Вместе с этими друзьями-исследователями и клиницистами мы создали благотворительную организацию по защите интересов рабдомиосаркомы. Здесь собраны все материалы по рабдомиосаркоме, все научные статьи и разработки постоянно обновляются, ежемесячно проводятся онлайн-лекции научных и клинических экспертов. Семьи пациентов также могут делиться опытом и подбадривать друг друга. В Китае исследования рабдомиосаркомы еще более скудны, так как многие врачи никогда раньше не сталкивались с этой опухолью, поэтому многие люди в итоге не знают, что у них есть. В свободное от работы время важные страницы сайта переводятся на китайский язык для облегчения доступа врачей и пациентов в Китае. Перед лицом детского рака, с одной стороны, стоит беспомощность семей пациентов, а с другой — недостаток исследовательских ресурсов и застой в разработке лекарств. Мы настоятельно призываем всех обратить больше внимания на это направление, и только если общество и общественное мнение подтолкнут правительство к действиям, можно будет заставить фармацевтические компании инвестировать больше. Я надеюсь, что однажды ни один ребенок больше не будет побежден раком!