Злокачественная лимфома — это солидная опухоль, которая возникает из лимфопоэтической ткани и может начинаться в лимфатических узлах или во внелимфоузловых органах. Колоректальная злокачественная лимфома является внеузловой лимфомой и может быть классифицирована как первичная или вторичная. Вторичная колоректальная злокачественная лимфома относится к лимфоме из других мест, инвазирующей колоректум, и является проявлением системной лимфомы, которая здесь описываться не будет. Первичная колоректальная злокачественная лимфома — это группа лимфом, которые возникают из подслизистой лимфоретикулярной ткани толстой кишки и классифицируются как первичная злокачественная лимфома желудочно-кишечного тракта.
Первичная колоректальная злокачественная лимфома характеризуется отсутствием специфических симптомов на ранней стадии, трудностью предоперационной диагностики и высокой частотой клинической ошибки диагноза, но имеет лучший исход и прогноз, чем явно отличается от других колоректальных злокачественных опухолей.
I. Эпидемиология и этиология
(I) Эпидемиология
ПГИМЛ — это неэпителиальная злокачественная опухоль, которая может возникнуть в любом возрасте, с пиковым возрастом 50-70 лет и средним возрастом 50-55 лет, а соотношение мужчин и женщин составляет 3:1. Хотя желудочно-кишечный тракт является наиболее распространенным местом локализации внекишечной лимфомы, ПГИМЛ все еще редко встречается клинически, составляя лишь 1-4% опухолей желудочно-кишечного тракта и 5-10% злокачественных лимфом. Наиболее часто он встречается в желудке — 50-60%, затем следует тонкая кишка — 30-40%, подвздошная кишка и толстая кишка — 10%.
Злокачественные лимфомы, возникающие в толстой кишке, встречаются гораздо реже, составляя всего 0,06% всех опухолей толстой кишки, 0,1% всех опухолей прямой кишки и 1-2% всех злокачественных опухолей толстой кишки. Первичная злокачественная лимфома толстой кишки возникает в прямой кишке, где лимфоидная ткань в изобилии, особенно у детей, и в меньшей степени в прямой кишке. На илеоцекальную область приходится 71,5% первичных колоректальных злокачественных лимфом, на прямую кишку — 16,9%, на восходящую ободочную кишку — 6,2%, на сигмовидную кишку и анус — по 1,5%, на нисходящую ободочную кишку и аппендикс — по 0,7%.
(ii) Этиология
Данные последних исследований свидетельствуют о том, что основным возбудителем злокачественной лимфомы является EBV-инфекция, на основании следующего.
(i) Пациенты с лимфомой имеют почти средний титр антител к VCA/IgA в сыворотке крови, уступая только пациентам с назофарингеальной карциномой;
Титры антител низкие у больных с низкой степенью злокачественности и высокие у больных с В-клеточной производной лимфомой, причем титры антител становятся отрицательными по мере улучшения и стабилизации заболевания;
(3) Если титры антител продолжают снижаться, вероятно, болезнь ухудшается.
При рецидиве титр антител снова повышается;
(5) Большинство случаев лимфомы приходится на дождливые весенние и летние месяцы, а инфекция EBV связана с сезонной влажностью.
Другими факторами, участвующими в развитии лимфомы, являются.
①Иммунная депрессия: Когда иммунная функция подавлена, тогда латентная инфекция EBV (когда вирус выживает в состоянии покоя) трансформируется в активную инфекцию, что может вызвать злокачественную лимфому.
②Генетические факторы: Некоторые исследования подтвердили, что лимфоцитоз, делеция генетического фактора на Х-хромосоме и т.д. могут вызвать неполноценную иммунную защиту организма против EBV и привести к активной EBV-инфекции, которая, в свою очередь, вызывает неограниченную пролиферацию B-лимфоцитов. У первично иммунокомпрометированных пациентов В-лимфоциты особенно сильно реагируют на EBV, чего достаточно для индукции злокачественной лимфомы. Кроме того, EBV-ассоциированная назофарингеальная карцинома чаще всего встречается у южных китайцев, а лимфома Беркитта — у африканцев-ру, что позволяет предположить корреляцию между их генетическими факторами и раком, вызванным EBV.
(iii) Экологические факторы: хорошо известно, что частота возникновения злокачественной лимфомы высока в районах с сильным радиоактивным загрязнением. Предполагается, что радиоактивные материалы угнетают иммунитет, вызывая активную инфекцию EBV и злокачественную лимфому.
④ Плохая гигиена окружающей среды и слишком высокая плотность населения способствуют распространению эпидемии EBV и развитию злокачественной лимфомы.
II. Патология
(I) Патологические особенности
По сравнению со злокачественными опухолями в других тканях человеческого организма, наиболее примечательной особенностью лимфомы является ее разнообразие или гетерогенность, которая в основном проявляется следующим образом.
(1) Лимфоидная ткань широко распространена, и лимфома также является системным заболеванием. Помимо лимфатических узлов, лимфома также может быть обнаружена в различных органах и/или тканях по всему телу, что определяет важность точного клинического стадирования.
Разнообразие типов лимфоцитов означает, что существует множество различных типов лимфом. В настоящее время существует два основных типа лимфомы: болезнь Ходжкина (БХ) и неходжкинская лимфома (НХЛ). Существует 4-6 гистологических типов БГ и более 20 типов НХЛ, некоторые из которых являются низкозлокачественными, а некоторые — высокозлокачественными. Существуют значительные различия в лечении и прогнозе.
(3) Лимфоциты являются иммунологически активными клетками, и иммунный ответ организма включает лимфоциты, в то время как с точки зрения морфологии клеток иммунореактивные лимфоциты (активированные лимфоциты) похожи на неопластические лимфоциты, что делает дифференциацию между опухолевыми и неопухолевыми (лимфопролиферативными) очень трудной, что приводит к текущей ситуации высокой частоты ошибочной диагностики. Патологическая диагностика лимфомы до сих пор является наиболее ошибочной областью всей опухолевой патологии.
(ii) Патологическое стадирование
Патологическое стадирование лимфомы всегда было сложной задачей, и общепринятая идеальная классификация до сих пор не получена. С 1970-х годов распространение моноклональных антител к лимфоцитам и применение рекомбинантных генетических методов с 1980-х годов привело к изменению и постоянному обновлению классификации лимфом. Многие медицинские центры за рубежом имеют собственные схемы классификации, но в литературе в основном используется рабочая формулировка в США и классификация Киля в Европе.
В Китае за более чем 10 лет было проведено восемь национальных научных совещаний по лимфоме, разработаны соответствующие схемы классификации, среди которых Шанхайская классификация (1982) и Чэндуская классификация (1985) оказали определенное влияние, но ни одна из них не была полностью применена в повседневной практике. Только в апреле 1993 года 19 экспертов по лимфоме из США (7), Великобритании (3), Германии, Италии (по 2), Франции, Дании, Испании, Бельгии и Гонконга (по 1) встретились в Берлине и согласовали новую схему классификации, названную классификацией REAL, которая в настоящее время продвигается.
В 1998 году ВОЗ опубликовала новую классификацию, которая по сути совпадает с классификацией REAL.
РЕАЛЬНАЯ патологическая классификация лимфом
Клинические проявления и стадирование
(I) Клинические проявления
Первичная злокачественная лимфома толстой кишки не имеет характерных клинических проявлений. Основными клиническими проявлениями являются боль в животе, значительная потеря веса и вздутие живота. Боль в животе вызвана сдавлением нервного сплетения в стенке толстой кишки лимфомой, масса живота — быстрым ростом опухолевой лимфоидной ткани, а значительная потеря веса — быстрым ростом и расходованием злокачественной опухоли. Другие проявления включают кровь в стуле из-за некроза и потери тканей, вызванных опухолью в толстой кишке, а также диарею, вздутие живота, частичную кишечную непроходимость и неспецифические симптомы, такие как инвагинация.
(II) Вспомогательные тесты
1, фиброоптическая колоноскопия; фиброоптическая колоноскопия является основным методом диагностики этого заболевания, эндоскопическая положительная частота до 50%-80%, эндоскопические морфологические характеристики поражения в основном проявляются в трех типах: ① диффузный тип: поражения.
① диффузный тип: поражение значительно утолщено и затвердело, потеряло свой нормальный блеск, складки слизистой оболочки гипертрофированы, как мозговая извилина или неправильной формы, также диффузные гранулярные или скопленные узелковые неровности, часто сопровождаются эрозиями или даже неглубокими язвами, сужение просвета кишечника, ограничение раздувания и расширения, поражение часто охватывает длинный участок кишечного канала;
(ii) Полипы: полипоподобные образования с широким основанием, грубой и неровной поверхностью, могут быть связаны с эрозиями и неглубокими язвами;
(iii) Язвенный тип: большие, глубокие язвы со злокачественными признаками, такими как неравномерная, приподнятая окружность вокруг язвы, окруженная гигантскими складками или похожими на мозговые извилины слизистыми складками и т.д.; они также могут выглядеть как доброкачественные множественные язвы.
Существуют также недостатки в диагностике колоректальной лимфомы с помощью колоноскопии.
(1) Кишечные лимфомы чаще обнаруживаются в терминальном отделе подвздошной кишки и илеоцекальной области, а при колоноскопии здесь имеется большое слепое пятно.
У некоторых пациентов с колоректальной лимфомой имеются гладкие кишечные массы без явных выпячиваний, эрозии и некрозы слизистой оболочки, а при колоноскопии обнаруживаются воспалительно-подобные изменения, что затрудняет подтверждение диагноза.
Хотя существуют определенные гистологические признаки злокачественной лимфомы кишечника, такие как гетерогенность гистиоцитов и лимфоцитов, патологические изображения деления ядер и разрушение структуры ткани, диагноз часто не подтверждается из-за поверхностного отбора образцов, слишком маленьких масс ткани и выдавливания при зажиме ткани. Поэтому частота подтверждения локальной биопсии при колоноскопии низкая, всего около 60%.
УЗИ обладает высокой чувствительностью при исследовании лимфомы кишечника, а сонограмма лимфомы также имеет определенные характеристики, которые могут служить ориентиром для клинической диагностики и лечения, и является лучшим вспомогательным методом обследования. Бугристая кишечная лимфома имеет определенные особенности при ультразвуковом исследовании.
(i) Опухоль большая, длинная и овальной формы, опухоль распространяется вдоль длинной оси кишки.
② Поскольку лимфома начинается из лимфоидных фолликулов в подслизистой оболочке, она проникает в слизистый слой изнутри и достигает мышечного слоя снаружи, часто вызывая исчезновение складок слизистой оболочки и ее уплощение. Слизистая оболочка кишечной полости в месте поражения видна более четко, а внутренний газ мелкопетлистый и более плоский. По сравнению с аденокарциномой, лимфома меньше разрушает слизистую оболочку. В случае небольшого количества жидкости в полости кишечника наблюдается гидронефрозоподобное изменение. Слой плазматической мембраны выглядит как гладкая, сильная полоса света.
(3) Образование менее эхогенно, чем аденокарцинома, со слегка гиперэхогенной полосой, и может казаться инкапсулированным в кишечнике, и есть сообщения о том, что лимфомы были ошибочно диагностированы как инкапсулированные в кишечнике.
Неходжкинская лимфома является медуллярной опухолью, поэтому кровоснабжение богатое, и на УЗИ часто выявляется обильный, длинный, густой, окрашенный кровоток. Исследование Павлика за рубежом предполагает, что ультразвуковая эндоскопия важна для оценки глубины инфильтрации опухоли и дифференциации доброкачественных и злокачественных лимфатических узлов.
При исследовании бариевой клизмой злокачественной лимфомы толстой кишки могут наблюдаться множественные подслизистые выпячивания, большие дефекты наполнения или ригидная кишечная стенка без узкого или слегка узкого кишечного просвета и неповрежденной слизистой, что нелегко подтвердить диагноз.
Двойная воздушно-бариевая визуализация может быть представлена в виде четырех типов.
①Инфильтративный: утолщенная стенка просвета, слегка суженный просвет, перистальтика еще может проходить при рентгеноскопии, складки слизистой толстые, извилистые и дезорганизованные (гигантские складки).
(ii) Массовый тип: приподнятая масса с четкими границами, неправильной формы и крупными очагами поражения, в основном до 5-10 см в диаметре.
(iii) Язвенный тип: внутрипросветные язвы, которые выглядят как дефекты наполнения в просвете толстой кишки с ровными границами и могут иметь неровные ниши внутри.
(iv) Тип полипа: множественные круглые полупрозрачные тени, различающиеся по размеру и напоминающие гальку.
Преимущество КТ брюшной полости заключается в том, что она может не только четко показать морфологию лимфомы в илеоцекальной области, но и уточнить степень поражения опухолью, показать инвазию структур вокруг поражения и метастазы в лимфатических узлах, которые невозможно наблюдать при исследовании с барием. КТ лучше показывает инвазию лимфатических узлов вокруг поражения в илеоцекальной области, тракта, сальника и лимфатических узлов рядом с крупными забрюшинными сосудами.
Морфологические особенности поражений на КТ делятся на 4 категории.
(1) Многоузловой тип: ограниченное утолщение стенки тонкой кишки с гладким наружным контуром стенки;
(2) интрамуральные инфильтраты: в основном утолщение стенки толстого кишечника.
(3) Вовлечение брыжейки с экстралюминальными образованиями: увеличенные брыжеечные лимфатические узлы в виде масс;
(4) Массивный тип: четко очерченные границы, гладкая поверхность плазматической мембраны, очевидное сужение просвета, но без полной обструкции.
5.Иммуногистохимический метод; он играет важную роль в диагностике и клеточной типизации лимфомы, что помогает отличить ее от реактивной лимфоцитарной гиперплазии, а общие клинические тесты включают LCA, L26, CEA, IgM, IgG, CD20, CD3, Kappa, Lambda, c-myc и др.
6.Генная диагностика лимфомы; С развитием молекулярной биологии в последние годы исследования обнаружили, что существует множество генетических вариантов лимфомы, которые имеют значение для ее диагностики и обнаружения небольших остаточных поражений.
Например, около 90% фолликулярных лимфом имеют хромосомную транслокацию t(14;18)(q32;q21), продуцирующую ген слияния bcl-2 IgH. Гены слияния, образующиеся в результате хромосомных транслокаций, отражают молекулярный механизм патогенеза лимфомы и имеют диагностическое значение в некоторых сложных случаях, а также являются локусами-мишенями для будущего лечения.
(ii) Перестройки генов иммуноглобулина (Ig) и Т-клеточного рецептора (TCR). Каждый пациент с лимфомой имеет специфическую последовательность перестройки генов, которая может быть обнаружена с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ранних стадиях заболевания для облегчения диагностики, а также с помощью специфических зондов в период ремиссии для обнаружения, например, небольших остаточных поражений. Этот метод может использоваться не только для клинической диагностики и стадирования, но и для субклинической и субпатологической диагностики, при этом коэффициент подтверждения достигает 87,1%. Хотя в последние годы генетическая диагностика лимфомы достигла большого прогресса, все еще существует множество проблем, и в будущем она остается предметом дальнейших исследований.
(iii) Клиническое стадирование
Согласно схеме клинического стадирования, разработанной на встрече в АннАрборе в 1970 году, внеузловая лимфома может быть клинически классифицирована на четыре стадии, а именно стадия IE: поражение затрагивает только один орган, кроме лимфатических узлов. Стадия IIE: поражение распространяется на другие органы, кроме лимфатических узлов, и на более чем один региональный лимфатический узел ипсилатерально диафрагме. Стадия IIIE: Вовлечение другого органа, кроме лимфатических узлов, плюс вовлечение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы.
Стадия IVE: поражение захватило несколько лимфатических узлов и другие области, помимо лимфатических узлов, такие как легкие, печень и костный мозг. В настоящее время большинство ученых считают, что для первичной колоректальной лимфомы более целесообразно использовать систему стадирования Blackledge, специфичную для первичной гастроинтестинальной лимфомы. Специфическое стадирование и его сравнение с другими методами стадирования описаны в таблице 28-2.
Стадирование лимфомы
Хронические случаи часто проявляются хроническими болями в животе, диареей, длительной лихорадкой и потерей веса или образованием в брюшной полости. Острая форма заболевания проявляется сильной болью в животе, пальпируемым образованием в брюшной полости, диареей или кровью в стуле. В хронических случаях в анамнезе имеются продолжительные боли в животе, диарея, лихорадка, потеря веса, внезапная острая кишечная непроходимость, перитонит или массивная кровь в кале.
IV. Диагностика и дифференциальная диагностика
(I) Диагностические критерии
Как предлагает Dawson et al, диагностическими критериями первичной колоректальной злокачественной лимфомы являются.
(1) Отсутствие патологического увеличения поверхностных лимфатических узлов по всему телу, даже если это увеличение патологически не подтверждено как злокачественная лимфома;
(2) Нормальное количество лейкоцитов в периферической крови без присутствия наивных лейкоцитов;
(3) Отсутствие увеличения медиастинальных лимфатических узлов на рентгенограмме грудной клетки или КТ;
(4) Отсутствие поражений, кроме увеличенных лимфатических узлов в стенке толстой кишки и области привязного дренажа во время операции;
(5) Отсутствие поражения печени или селезенки;
(6) Послеоперационная патология подтвердила злокачественную лимфому.
Колоректальная злокачественная лимфома очень легко ошибочно диагностируется в клинической практике, и причины этой ошибки анализируются следующим образом.
(1) низкая распространенность заболевания;
(ii) Отсутствие специфических клинических признаков и симптомов;
(3) Гастроинтестинальная визуализация и фиброоптические эндоскопические признаки сходны с таковыми при колоректальном раке;
(iv) низкая частота положительных результатов эндоскопической и патологической биопсии. Очаги лимфомы располагаются в подслизистом слое и инвазируют слизистую на более поздней стадии. Диагноз трудно подтвердить с помощью биопсии, и процент подтверждения не сравним с таковым при раке желудка и толстой кишки, а также может быть ошибочно диагностирована гипофракционированная аденокарцинома; принимающие врачи недостаточно знают о заболевании, не проводят тщательного анализа и чрезмерно полагаются на специальные исследования; патологоанатомы удовлетворены дифференциацией доброкачественных и злокачественных поражений и не проявляют бдительности в отношении заболевания.
Чтобы избежать неправильного диагноза, клиницисты в своей работе должны обращать внимание на следующие аспекты.
① Знакомство с клиническими признаками, рентгенологическими и эндоскопическими особенностями заболевания;
Злокачественная лимфома в основном зависит от патологоанатомического диагноза, образцы должны быть взяты в нескольких направлениях и неоднократно в одной и той же области вплоть до подслизистого слоя, обычно 5-8 образцов берутся по краю язвы;
(iii) Если после обычного обследования диагноз остается неясным, необходимо как можно скорее провести вскрытие;
(iv) В случаях, когда заболевание подозревается, но не подтверждается световой микроскопией, следует также провести иммуногистохимию и электронную микроскопию, чтобы дифференцировать его от недифференцированной карциномы, псевдолимфомы, язв и воспалительных заболеваний. В заключение следует отметить, что во избежание ошибочного диагноза важно обращать внимание на существование этого заболевания и быть знакомым с его клиническими особенностями, а также улучшать понимание этого заболевания в сочетании с рентгенографией и эндоскопией.
(II) Дифференциальный диагноз
Злокачественная лимфома толстой кишки является мезенхимальной опухолью, возникающей в стенке толстой кишки, и поэтому ее необходимо клинически дифференцировать от многочисленных мезенхимальных опухолей, которые также возникают в стенке кишки, а также от опухолей брюшной полости, которые возникают в стенке кишки и/или инвазируют стенку кишки.
1. колоректальный рак; может быть дифференцирован от следующих.
Даже если стенка желудочно-кишечного тракта очень толстая, она все равно сохраняет определенную степень расширения и мягкости. Тщательное наблюдение за различными одновременными фазами после сканирования и усиления может выявить определенные изменения в морфологии стенки толстой кишки, и, конечно, исследование с бариевой пищей является более интуитивным и очевидным;
(2) Поражения лимфомой имеют более ровные и четкие границы и часто выглядят как обширное утолщение стенки канала ЖКТ или большие образования ЖКТ без инвазии или с незначительной инвазией поблизости. Колоректальный рак, с другой стороны, имеет в основном размытые границы, с неровностями, потерей жирового слоя или повышенной плотностью;
Колоректальная злокачественная лимфома редко вызывает сужение просвета желудочно-кишечного тракта или степень сужения легкая, даже если опухоль огромная, она не полностью перекрывает просвет, иногда опухоль разрушает нервы в мышечном слое стенки тракта, что приводит к расширению просвета; тогда как рак левой половины толстой и прямой кишки часто приводит к сужению просвета и симптомы непроходимости часто более тяжелые;
Когда при колоректальном раке происходит метастазирование отдаленных лимфатических узлов, большинство из них уже имеют метастазы в печень, и инфильтрация лимфомы в печень в основном проявляется как диффузное увеличение с более равномерной плотностью, и редко проявляется как одиночные или множественные узловые поражения (в основном наблюдается при первичной лимфоме печени).
2. Реактивная гиперплазия лимфоидной ткани Оба видны как реактивные фолликулы при световой микроскопии, но реактивная гиперплазия лимфоидной ткани окружена шерстью лимфоцитов в центре роста, с большей инфильтрацией плазматических клеток между фолликулами, разнообразием пролиферирующих клеток, отсутствием гетерогенности лимфоцитов и поликлональной иммуногистохимией.
3. Мелкоклеточная карцинома прямой кишки; клетки лимфомы в основном диффузно распределены, и после вторжения в гладкую мускулатуру опухолевые клетки растут вдоль гладкомышечной щели, образуя волнистые или вышитые ковроподобные изображения, в то время как мелкоклеточная карцинома прямой кишки имеет феномен гнезда или органоподобную структуру, региональный некроз можно увидеть в центре гнезда, часто с сосудистой инфильтрацией и ранним местным метастазированием в лимфатические узлы.
4. Колоректальные мезенхимальные опухоли — обе мезенхимальные опухоли, происходящие из стенки толстой кишки, и обе имеют схожие клинические проявления, такие как боль в животе и образования в брюшной полости. Мезенхимальные опухоли различают на основании гистологии и иммуногистохимии. Мезенхимальные опухоли имеют характерные веретенообразные и/или эпителиоподобные опухолевые клетки, а иммуногистохимия положительна на CD117 и/или CD34.
5. аппендиксальный абсцесс; возникает в результате перфорации аппендикса, поражение прилегает к концу прямой и подвздошной кишки, и КТ показывает пятнистую или массивную тень в этой области, часто с размытыми краями, характерными газовыми тенями и кальцификатами внутри поражения, и редко увеличенными лимфатическими узлами. Иногда видно, что толчок приводит к изменению прямой кишки и конца подвздошной кишки.
6, болезнь Крона Распространена в конце подвздошной кишки, тонкой кишке, толстой кишке может развиваться одновременно. Пораженная кишечная стенка утолщена, а кишечный просвет сужен, с многосегментным, скачкообразным распределением. Патология характеризуется трещинообразным изъязвлением и гранулематозным воспалением кишечной стенки.
КТ показывает различную степень гипертрофии кишечной стенки в илеоцекальной области и неравномерность краев кишечной стенки при вовлечении терминальной части подвздошной кишки. Лимфома представляет собой диффузное или ограниченное утолщение длинного участка кишечной стенки и с большей вероятностью может вызвать инвагинацию.
V. Лечение
Лимфома — это заболевание, которое легко распространяется по организму из-за своего очагового распространения и того, что клетки лимфомы могут попадать в кровоток через грудной проток, поэтому большинство авторов считают, что наиболее разумным лечением злокачественной лимфомы толстой кишки является комбинация хирургических процедур. При ограниченных поражениях может быть проведена радикальная операция по удалению первичного очага и регионарных лимфатических узлов с последующей лучевой терапией.
При обширных поражениях может быть выполнена паллиативная резекция, не только для удаления основной опухоли, но и для предотвращения и облегчения осложнений, с последующей радиотерапией и/или химиотерапией. Недавнее появление молекулярно-направленного препарата Meroval для лечения CD20-положительных лимфом привело к новому этапу в лечении лимфом.
Возможность хирургического удаления поражения не только является основным фактором, определяющим выживаемость, но и послеоперационная химиотерапия и/или радиотерапия могут значительно улучшить исход заболевания, а также обеспечить четкий диагноз и точное стадирование поражения, что может стать основой для рационального плана лечения.
Существуют следующие варианты лечения.
① Операция + послеоперационная химиотерапия и радиотерапия: подходит для пациентов с I и II стадией с небольшими локализованными опухолями.
② Предоперационная химиотерапия + операция + послеоперационная химиотерапия и радиотерапия: для пациентов с III и IV клинической стадией или с большими локальными опухолями и трудностями удаления опухоли хирургическим путем, а также для тех, чья опухоль не была удалена во время первой операции, сначала следует провести 2-4 курса химиотерапии, затем радикальную резекцию первичной опухоли, если это возможно, с последующей консолидирующей химиотерапией и адъювантной радиотерапией после операции. При нерезектабельных опухолях по возможности следует проводить операцию «сброса нагрузки» и накладывать серебряные кольца на место остаточной опухоли или подозрения на остаточную опухоль, после чего проводить химиотерапию и радиотерапию.
(iii) Только химиотерапия: для пациентов с прогрессирующим заболеванием или тех, кто не переносит хирургическое вмешательство; при необходимости может быть дополнена радиотерапией.
(i) Хирургия
Поскольку кишечная лимфома часто инфильтрирует и распространяется под слизистой вдоль ее длинной оси, окружающая граница часто менее очевидна, чем при раке кишечника, а мультицентрические поражения также не редкость, поэтому хирургическая процедура может быть выполнена в соответствии с требованиями колоректального рака, которые включают местное иссечение, радикальное иссечение и паллиативную операцию. Поражение на ранней стадии (стадия I) не инфильтрирует всю стенку кишечника, отсутствуют метастазы в региональных лимфатических узлах и отдаленные метастазы, поэтому местное иссечение может быть лечебным.
Прогрессирующие поражения (стадии II и III) без отдаленных метастазов требуют радикальной операции, такой как правая гемиколэктомия и операция Dixons. При распространенных поражениях (стадия IV) уже имеются отдаленные метастазы, и возможность радикальной операции утрачена. Для экстренной операции по поводу перфорации кишечника или кишечной непроходимости в зависимости от общего состояния пациента, загрязнения брюшной полости и степени поражения следует выбирать различные хирургические процедуры, включая радикальную резекцию с анастомозом первого этапа, анастомоз второго этапа, операцию Hoffmans, энтеростомию и др.
Интраоперационно следует вскрыть полость кишечника, чтобы проверить наличие множественных поражений, и обратить внимание на остаточную опухоль по краям, предпочтительно с помощью интраоперационной замороженной секции, чтобы избежать остаточной опухоли, и на регионарные лимфатические узлы. Следует отметить, что опухоль иногда имеет инфильтративные спайки, поэтому резекция должна быть максимально радикальной.
(ii) Радиотерапия
Радиотерапия также является одним из адъювантных методов лечения после операции по поводу злокачественной лимфомы толстой кишки. Основными показаниями к радиотерапии являются: после радикальной операции при опухоли, инвазировавшей поверхность плазматической мембраны или метастазах в лимфатических узлах, радиотерапия может быть дополнена; в случаях с мультицентрическим поражением или прямой инфильтрацией окружающих органов для радикальной резекции; после различных паллиативных операций; при послеоперационном местном рецидиве. В целом, общий объем радиотерапии составляет 4500 сГр, если еще остались опухолевые клетки, то дополнительно 500-1000 сГр в неделю; для тех, кто не перенес операцию, радиотерапия в течение 6-8 недель составляет 4500-5000 сГр. Однако при однократном проведении радиотерапии у большинства из них вскоре наступает рецидив, поэтому одновременно следует проводить химиотерапию.
(iii) Химиотерапия
Химиотерапия является необходимым адъювантным лечением после операции по поводу злокачественной лимфомы толстой кишки, особенно для пациентов, перенесших паллиативную операцию. Комбинированные режимы химиотерапии, включающие антрациклины, очень важны при лечении внутри- и внеузловых лимфом. Существует множество клинических схем химиотерапии, в Китае обычно используется схема CHOP (циклофосфамид, адриамицин, винкристин, преднизон) и CPMP (циклофосфамид, винкристин, метотрексат, преднизон), общая эффективность которых составляет 95,8%.
При лечении злокачественной лимфомы толстой кишки следует обратить внимание на два момента.
① Колоректальная злокачественная лимфома имеет тенденцию быть множественной первичной. Поэтому предоперационная колоноскопия должна быть всесторонней и тщательной, а интраоперационные хирурги должны тщательно пальпировать весь пищеварительный тракт, чтобы не пропустить другие первичные поражения.
② Осторожно, осложнения радиотерапии: Радиотерапия может вызвать массивный некроз опухолевых клеток, приводящий к быстрому разрыву и выпадению опухоли, что может вызвать риск кровотечения и перфорации кишечника. Кроме того, быстрое разрушение опухолевых клеток может вызвать гиперурикемию и уремию. Поэтому при проведении химиотерапии первичной опухоли следует подбирать соответствующие режимы химиотерапии и дозы препаратов, а также подщелачивать мочу и тщательно контролировать мочеотделение для предотвращения уремии, вызванной гиперурикемией.
Радиотерапия первичной опухоли должна назначаться с осторожностью. Радиотерапия обычно используется в качестве адъювантного облучения для больных с низкой эффективностью химиотерапии, и во время радиотерапии следует обратить внимание на диету с низким содержанием остатков или без остатков, чтобы сохранить кишечник свободным для предотвращения кишечного кровотечения и перфорации.
(iv) Лечение мелфаланом
Меровал — это генетически сконструированное химерное анти-CD20 моноклональное антитело человека и мыши. Вариабельная область имеет мышиное происхождение и специфически связывает В-клеточный CD20. Константная область представляет собой сегмент человеческого k и человеческого IgG1Fc, который синергичен с активированными клетками человека и может быть связан с редкими реакциями резистентности хозяина. Механизм клиренса В-лимфоцитов под действием мелфалана многогранен и может мобилизовать иммунореактивные клетки хозяина через Fc-сегмент.
Конкретные механизмы включают.
(i) Связывание CD20: CD20 экспрессируется в нормальных, неопластических пре-В-клетках, зрелых В-клетках, но не в гематопоэтических стволовых клетках, плазматических клетках и других гематопоэтических клетках и экспрессируется в более чем 90% В-клеточных лимфом. подходит для целевой терапии, так как не маскируется и не модифицируется. Моноклональные химеры обладают более мощной эффекторной медиаторной функцией хозяина и меньшей иммуногенностью, чем мышиные антитела.
(ii) Индукция антитело-опосредованного цитотоксического эффекта и комплемент-опосредованного цитотоксического эффекта: было установлено, что комплемент-опосредованная гибель клеток, индуцированная мелфаланом, происходит in vitro через независимые от каспазы механизмы, включая воспроизведение кластера реактивных кислородных видов (ROS).
(iii) Индукция апоптоза (программированной смерти): анти-CD20 моноклональное антитело непосредственно индуцирует апоптоз и модулирует механизм апоптоза, вызванного химиотерапией. Кроме того, его активность не зависит от клеточного цикла и ресенсибилизирует химиорезистентные лимфоциты.
Меровал был впервые одобрен в США в 1997 году для лечения низкозлокачественных или фолликулярных, рецидивирующих или рецидивирующих CD20-положительных В-клеточных НХЛ и был одобрен во всех европейских странах в 1998 году для лечения фолликулярных, химиорезистентных или рецидивирующих (более или равно 2 рецидивам) НХЛ III/IV стадии. Доза составляла 375 мг/м2 один раз в неделю в течение 4 недель, с повторным дозированием через 6 месяцев до 4 курсов у пациентов со стабильным заболеванием.
Процент успешных результатов составил 65%, при этом 27% достигли полной ремиссии. Ожидается, что комбинированная терапия с интерлейкином-12 (IL-12), гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF), интерфероном альфа-2а, CHOP и радиотерапией/радиоиммунотерапией улучшит исходы.
Большинство побочных эффектов, вызываемых мелфаланом, — это симптомы, связанные с инъекциями. Легкие и умеренные реакции наблюдаются в основном при первой инъекции и в основном являются инфузионными реакциями, вызванными введенным препаратом. Реакции возникают через 30 минут — 2 часа после первой инфузии и уменьшаются при многократных инфузиях. Более серьезные побочные эффекты включают аллергические реакции, такие как гипотония, бронхоспазм и ангионевротический отек в некоторых случаях, а также сердечные аритмии и стенокардию у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Исследования показали, что механизм основных побочных эффектов мелфалана может быть связан с быстрой активацией комплемента, лимфоцитолизом и высвобождением TNF-α.
Прогноз злокачественной лимфомы толстой кишки связан с классификацией опухоли, степенью инфильтрации, наличием метастазов, возможностью резекции и тем, назначается ли после операции радиотерапия или химиотерапия. Прогноз неблагоприятен для больных с обширной инвазией опухоли, инвазией в оба брыжеечных лимфатических узла или наддиафрагмальными лимфомами, невозможностью радикальной резекции и неиспользованием комплексного лечения после операции. 5-летняя выживаемость при злокачественной лимфоме толстой кишки в целом составляет около 39%, а 5-летняя и 10-летняя выживаемость при хирургической резекции с последующей химио- и/или радиотерапией составляет 67% и 61% соответственно.