Первичная лимфома центральной нервной системы (PCNSL) — это лимфома, возникающая в головном, спинном мозге, глазу или мягких менингах. На долю ПКНЗЛ приходится 3% опухолей головного мозга и более 95% — ДЛБКЛ, которые чаще всего встречаются у людей в возрасте 50-70 лет, а время от появления до постановки диагноза обычно составляет менее 2-3 месяцев. Пациенты с ПКНЗЛ проявляются измененным психическим статусом, повышенным внутричерепным давлением, таким как головная боль, тошнота и рвота, папилледема зрительного нерва, а также локальными симптомами сдавления, включая эпилепсию, потерю памяти, шаткость при ходьбе, нарушения поля зрения, нечеткость речи и легкий гемипарез. Помимо поражения мозга, у 10-20% пациентов наблюдается поражение глаз, которое может проявляться в виде затуманенного зрения или жалоб на «мушки».
Поскольку частота встречаемости ПКНЗЛ Т-клеточного происхождения и других типов ПКНЗЛ крайне низка и в основном сообщается в каждом конкретном случае, в этой статье мы сосредоточимся на диагностике и терапии ДЛБКЛ в ЦНС.
I. Диагностика PCNSL
(i) формирование изображений
Краниальная визуализация играет важную роль в клинической диагностике и дифференциальной диагностике PCNSL. Ниже приводится описание основных методов обследования.
МРТ: МРТ ПЦНСЛ характеризуется равным или слегка низким сигналом при ТИВИ, слегка низким, равным или высоким сигналом при Т2ВИ, одиночными или множественными однородными очагами, относительно ограниченными, с неровными краями, 90% очагов окружены различной степени отеком, обычно доступным для поверхности спинномозговой жидкости. Это происходит в результате нарушения гематоэнцефалического барьера, что позволяет контрастному веществу проникать во внеклеточное пространство.
Некроз, краевое усиление, кровоизлияние и кальцификация встречаются редко. У иммунодефицитных пациентов наблюдаются множественные очаги окружного усиления. 60-70% пациентов имеют одну опухоль, а 80-90% очагов расположены в вермисе мозжечка. Клиническая картина иммунодефицитных пациентов отличается от таковой у иммунокомпетентных пациентов тем, что у первых наблюдаются множественные очаги и почти всегда ассоциируются с мультисистемным поражением.
Перфузионно-взвешенная томография (ПВИ): ПВИ может точно отражать степень ангиогенеза опухоли, а поскольку ПХНСЛ — это отсутствие сосудов, то для ПВИ характерно выраженное увеличение проницаемости опухоли, хотя контрастное усиление проявляется без значительного увеличения перфузии. Его можно дифференцировать от нейроэпителиальных опухолей высокого класса.
Диффузионно-взвешенная томография (DWI) и кажущаяся диффузионная коэффиценция (ADC): диффузия уменьшается из-за характеристик опухолевых клеток, таких как большое соотношение нуклеоплазмы, плотные опухолевые клетки и небольшое внеклеточное пространство. Значение ADC при ПКНЗЛ ниже, чем при глиальных опухолях высокого класса.
4. магнитно-резонансная спектроскопия (МРС): МРС может полуколичественно определять энергетический метаболизм живых тканей и органов и превосходит обычную МРТ в отображении биохимических характеристик тканей. пики лактата и холина повышены, что не является специфичным, но имеет определенное значение для оценки прогноза.
5. 18Фтор-дезоксиглюкоза позитронно-эмиссионная томография (18ФДГ-ПЭТ): 18ФДГ-ПЭТ имеет в 2,5 раза большее поглощение типичной тканью ПКНЗЛ, чем нормальным белым веществом мозга, и обычно позволяет визуально определить опухолевую ткань. Поглощение ФДГ может выявить ПКНЗЛ и другие злокачественные опухоли мозга, в частности глиобластому, однако 18ФДГ-ПЭТ менее чувствительна при атипичных ПКНЗЛ, таких как диффузное поражение.1 ФДГ-ПЭТ полезна для оценки реакции пациентов на лечение после раннего начального лечения.
Визуализация PCNSL имеет определенные особенности, но визуализация имеет свои ограничения, особенно в атипичных случаях, когда ее трудно дифференцировать от других внутричерепных опухолей и заболеваний. Для пациентов с визуализацией, позволяющей предположить PCNSL, для подтверждения диагноза все еще необходимы такие исследования, как стереотаксическая биопсия.
(ii) Стереотаксическая биопсия
Стереотаксическая биопсия является наиболее эффективным методом окончательной диагностики, а чувствительность биопсии, по имеющимся данным, составляет более 90%. Иммуногистохимический анализ опухолевых клеток от 83 пациентов с ПКНЗЛ показал, что 55,5% экспрессировали Bcl-6, 92,6% — белок l онкогена множественной миеломы (MUM-1), а 51,2% — и Bcl-6, и MUM1, которые считались источником «активированного 40,2% экспрессировали только MUM1, и ни один из них не экспрессировал маркеры плазматических клеток (например, CD38, CD138). Сообщалось, что пациенты с PCNSL экспрессируют CD10 на поверхности опухолевых клеток и имеют высокую пролиферативную активность, с индексом позитивности Ki-67 50-70% и даже более 90%. Опухолевые клетки обычно растут диффузно, проникая в окружающую нормальную ткань мозга, или образуют манжеты вокруг мелких кровеносных сосудов в нормальной ткани мозга — признак, характерный только для PCNSL. Опухолевые клетки часто окружены реактивными воспалительными экссудатами, такими как CD4+CD8+ Т-клетки, неопластические В-клетки, макрофаги, активированная микроглия и активированные астроциты. Этот метод является основным средством подтверждения диагноза PCNSL, однако биопсия может привести к кровоизлиянию или даже более серьезным осложнениям, поэтому особое внимание следует уделять поражениям околомозговых тканей.
(iii) Анализ цереброспинальной жидкости
В некоторых случаях биопсия невозможна из-за расположения очага поражения. Поскольку PCNSL является высокоагрессивной опухолью, определение маркеров в спинномозговой жидкости становится одним из инструментов для скорейшего уточнения диагноза.
Цитопатологический и проточный цитометрический анализ: Цитопатологический анализ цереброспинальной жидкости является золотым стандартом диагностики менингеальных злокачественных опухолей. 80% пациентов с PCNSL имеют поражение мягких менингеальных тканей, однако чувствительность и специфичность цитопатологического исследования с помощью окрашивания по Паппенгейму низки, и для постановки возможного диагноза требуются повторные люмбальные пункции. Поэтому иммуноцитохимические методы (например, определение поверхностных маркеров В-клеток, включая CD20, CD10, Bcl-6, MUM1 и Ki-67) по-прежнему необходимы большинству пациентов в качестве вспомогательного метода диагностики.
Проточная цитометрия в настоящее время является важным методом диагностики многих гематологических злокачественных опухолей. Ее преимущество заключается в том, что для ее проведения требуется меньшее количество клеток в образце, и она способна дифференцировать клетки лимфомы от реактивных лимфоцитов на основании размера клеток, сложности внутриклеточных гранул и анализа поверхностных антигенов. В ретроспективном исследовании 35 пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, вовлекающими ЦНС, сочетание проточного цитометрического иммунофенотипирования и цитопатологического исследования привело к 50% увеличению числа выявленных случаев в спинномозговой жидкости по сравнению только с цитопатологическим исследованием. Другое исследование также показало, что использование проточной цитометрии улучшает выявление злокачественных лимфом. Недавнее исследование изучило спинномозговую жидкость 30 пациентов с ПЦНСЛ и показало, что чувствительность проточной цитометрии составила 23,3% по сравнению с 13,3% для цитопатологических методов.
2.Белковые маркеры: анализ белков цереброспинальной жидкости, включая антитромбин, растворимый CD27 и легкую цепь иммуноглобулина, может помочь в диагностике PCNSL. Высокая экспрессия MYC, Bcl-2 и Bcl-6 в опухолевой ткани может указывать на плохой прогноз.
3. миРНК: аномальная экспрессия миРНК была обнаружена во многих опухолях, включая больных лейкемией и лимфомой. МиРНК также были обнаружены в спинномозговой жидкости. МиРНК в спинномозговой жидкости имеют более высокую стабильность, чем в клетках, и сообщалось, что mir-21, mir-19Bl и mir92Al значительно выше в спинномозговой жидкости пациентов с PCNSL по сравнению с воспалительными заболеваниями ЦНС или другими неврологическими заболеваниями, и поэтому могут быть использованы в качестве дифференциального диагноза.
Такие тесты, как цитопатология спинномозговой жидкости, являются одним из дополнительных диагностических мероприятий для PCNSL. Перед исследованием необходима тщательная оценка, и следует проявлять осторожность у пациентов с повышенным внутричерепным давлением; люмбальная пункция может привести к таким осложнениям, как грыжа головного мозга.
II. Лечение ПЦНСЛ
Поскольку PCNSL чувствителен как к химиотерапии, так и к радиотерапии, возможна полная ремиссия на стадиях заболевания. Однако, по сравнению с другими лимфомами, результаты все еще неудовлетворительны. Эффективность лечения PCNSL в настоящее время оценивается с помощью ретроспективных исследований, изучения конкретных случаев и неконтролируемых клинических испытаний II фазы.
(i) Хирургия
Хирургическое удаление опухоли может обеспечить временное облегчение неврологических симптомов, но не является прогностически благоприятным. В настоящее время характер опухоли уточняется с помощью стереотаксической биопсии и невропатологического анализа у пациентов, у которых по результатам визуализации считается, что у них есть ПХНСЛ. Перед стереотаксической биопсией следует избегать приема гормональных препаратов, так как они могут помешать гистопатологической диагностике PCNSL. Однако гормоны могут быть назначены до биопсии при таких состояниях, как внутричерепная гипертензия, которая может быть опасна для жизни.
(ii) Радиотерапия
В 1990-х годах только лучевая терапия всего мозга (WBRT) использовалась в качестве основного лечения пациентов с ПКНЗЛ, при этом частота полных ремиссий достигала 80-90%; однако даже при дозах облучения до 60 Гр почти у всех пациентов сохранялся рецидив, а медиана общей выживаемости составляла всего 12-16 месяцев, при этом 10-29% пациентов достигали 5-летней выживаемости. Впоследствии клинические испытания показали, что лечение радиотерапией всего мозга с последующим применением высокодозного метотрексата (HD-MTX) было более эффективным и продлевало выживаемость, при этом частота полной ремиссии составила 69-87%, а медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 24-40 месяцев у пациентов, получавших комбинацию радиотерапии и химиотерапии.
Однако длительное наблюдение выявило тяжелые неврологические повреждения (например, слабоумие) и смерть у пожилых пациентов, получавших лечение комбинацией радиотерапии и химиотерапии. Результаты рандомизированного клинического исследования III фазы, включавшего 551 пациента с PCNSL, не показали статистически значимой разницы в общей выживаемости после лечения HD-MTX с облучением всего мозга или без него (32,4 месяца против 37,1 месяца, p=0,700).
(iii) Химиотерапия
Химиотерапия играет важную роль в лечении PCNSL, однако наличие барьера между кровью и цереброспинальной жидкостью (BBB) в ЦНС ограничивает эффективность химиотерапии. По сравнению с периферической лимфомой, лечение следует проводить: (i) относительно высокими дозами; и (ii) выбирать препараты, способные пересекать ВВВ. Препараты можно разделить на три группы в зависимости от их способности пересекать ВВВ: (1) препараты, которые едва пересекают ВВВ и оказывают очень ограниченное действие, например, антрациклины, винкристин и циклофосфамид; (2) препараты, которые обладают умеренной способностью пересекать ВВВ и могут использоваться в высоких дозах для достижения терапевтических концентраций в ЦНС, например, MTX и ara-C; (3) препараты, которые могут использоваться в обычных концентрациях для достижения терапевтических концентраций в ЦНС, например, гликокортикостероиды и темозоломид. кортикостероиды и темозоломид.
Режимы CHOP (циклофосфамид, адриамицин, винкристин, преднизон) практически неэффективны при PCNSL, а добавление режимов CHOP не улучшает прогноз по сравнению с одним только HD-MTX. Пациенты должны знать о гематологических побочных реакциях и нарушениях функций других органов во время высокодозной химиотерапии, поэтому следует регулярно проверять функции печени и почек, а также уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке крови.
1. HD-MTX: HD-MTX является основным методом лечения PCNSL. Некоторые исследователи изучили эффективность трех различных доз MTX: MTX 1 г/м2 вводится перед WBRT, общая выживаемость пациентов составила 45%-50% в течение 3 лет; MTX 3,5 г/м2 вводится каждые 2-3 недели перед WBRT, один раз в 3 недели, поддерживается в течение 2-4 циклов, общая выживаемость пациентов составила 32 %-47%; MTX 8 г/м2 вводился каждые 2 недели перед WBRT, пациенты имели общую выживаемость 33%-35% в течение 3 лет. Примечательно, что 45% пациентов, принимавших MTX 8 г/м2 , пришлось снизить дозу из-за ухудшения клиренса креатинина, тогда как в группе MTX 3,5 г/м2 почти ни одному пациенту не потребовалось снижение дозы. Поэтому, с точки зрения баланса между безопасностью и эффективностью, оптимальным вариантом является режим MTX 3,5 г/м2. Поддержание эффективных концентраций MTX в спинномозговой жидкости и опухолевых тканях является одним из прогностических факторов, улучшающих терапевтический эффект. По этой причине в настоящее время рекомендуется внутривенное введение MTX в течение 4-6 часов, в то время как некоторые исследователи выступают за поддержание дозировки в течение 3-4 часов.
2. Высокая доза Ара-С (HD-Ara-C): некоторые исследователи выступают за добавление HD-Ara-C к MTX. Недавнее рандомизированное исследование 79 пациентов с PCNSL показало, что четыре цикла HD-MTX (3,5 г/м2), проводимого отдельно или с HD-Ara-C (2 г/м2, дважды в день, в дни 2-3), с последующим проведением обоих циклов. При проведении ВБРТ показатели полной ремиссии составили 18% и 46% (p=0,006), а 3-летней общей выживаемости — 32% и 46% (p=0,070), соответственно, что указывает на то, что комбинация HD-Ara-C значительно улучшила выживаемость пациентов с ПХНСЛ. Стоит отметить, что комбинация MTX и HD-Ara-C приведет к увеличению гематологических побочных эффектов, поэтому необходимо соблюдать осторожность для предотвращения таких осложнений, как инфекция и кровотечение. Рекомендуется корректировать конкретное применение препарата в зависимости от состояния пациента и условий.
3. Ритуксимаб: поскольку ПКНЗЛ является преимущественно В-клеточной опухолью, ритуксимаб может быть эффективен. Однако, будучи крупным белком, ритуксимаб труднодоступен для ЦНС. Немецкие исследователи провели ретроспективный анализ 1
Ретроспективный анализ 222 пациентов показал, что ритуксимаб в сочетании с режимом CHOP подавлял инфильтрацию опухолевых клеток в ЦНС у пациентов с DLBCL. Однако в исследовании, включавшем 399 пациентов, французские ученые не пришли к единому мнению. Feugier и др. лечили 30 пациентов с ПХНСЛ ритуксимабом в комбинации с HD-MTX и добились полной ремиссии в 78% и общей выживаемости пациентов в 67% в течение 2 лет. Точная роль ритуксимаба при ПЦНСЛ является спорной.
4. другие агенты: глюкокортикоиды и другие алкилирующие агенты с хорошим проникновением в ЦНС, такие как темозоломид, изоциклофосфамид, нитрозомочевина и мебендазол, были включены в схемы комбинированной химиотерапии ПЦНСЛ. Стероиды могут вызывать апоптоз в злокачественных В-клетках и влиять на диагноз, поэтому их следует избегать перед биопсией и использовать только в том случае, если у пациента грыжа мозга, которая может представлять непосредственную угрозу для жизни. Также следует позаботиться о предотвращении иммуносупрессии вследствие длительного применения стероидов. Темозоломид — это пероральный алкилирующий агент с хорошим профилем безопасности, который может проходить через ВВВ, и, как было показано, позволяет достичь 25% полной ремиссии у пациентов с рецидивом/рефрактерным ПКНСЛ. Результаты показали полную ремиссию в 85%, частичную ремиссию в 15% и 5-летнюю выживаемость в 77%, с приемлемыми побочными эффектами. Изоциклофосфамид может повышать частоту полной ремиссии и тормозить прогрессирование опухоли, но имеет высокую частоту побочных эффектов и особенно не подходит для пожилых пациентов. Тиотипин можно использовать в комбинации с HD-MTX, HD-Ara-C, дезоксорубицином и WBRT. В клинических испытаниях II фазы у пациентов медиана PFS составила 13 месяцев, а 5-летняя выживаемость — 41%, однако у некоторых пациентов наблюдались серьезные побочные эффекты, а смертность, связанная с приемом препарата, составила 10%. Мебендазол в сочетании с HD-MTX и винкристином широко используется в схемах комбинированной химиотерапии PCNSL с последующей WBRT и HD-Ara-C, при этом 5-летняя выживаемость пациентов составляет 32%. Бис-хлорэтилнитрозомочевина может быть использована как часть комбинированной химиотерапии или в качестве предварительного лечения при трансплантации лейкосомных стволовых клеток. Топотекан, ингибитор топоизомеразы II, имеет хорошую биодоступность в ЦНС по сравнению с темозоломидом и подает надежды в лечении рецидивирующего/рефрактерного ПКНЗЛ, с частотой полной ремиссии 19% и общей выживаемостью пациентов 39% в течение 1 года. Поэтому темозоломид с топотеканом является хорошим вариантом при рецидиве/рефрактерном ПКНЗЛ. Лечение ПКНЗЛ остается сложной задачей, с различными подходами к лечению в разных регионах. Руководство NCCN 2013 года ввело новую модификацию лечения ПКНЗЛ: больным с баллом функционального статуса Карнофски (KPS) ≥40 назначается химиотерапия на основе HD-MTX в зависимости от ответа болезни на лечение. ответ на лечение и общее состояние пациента для принятия решения о целесообразности проведения ВБРТ, с оговоркой, что ВБРТ может усилить нейротоксичность, особенно у пожилых пациентов >60 лет.
Интратекальная химиотерапия должна быть рассмотрена, если при исследовании спинномозговой жидкости наблюдается увеличение количества злокачественных клеток или если имеются положительные результаты МРТ спинного мозга; при положительном исследовании глаз (например, злокачественный увеит) следует рассмотреть возможность проведения лучевой терапии всего мозга или интраокулярной химиотерапии. Тем, у кого KPS <40 баллов даже после гормональной терапии, следует назначить ВБТ, чтобы вызвать реакцию на лечение, снизить частоту развития ХНЗЛ и улучшить качество жизни пациента; если люмбальная пункция или МРТ позвоночника положительны, рассмотрите возможность интратекальной химиотерапии + локальной спинальной радиотерапии. < p="">
Пациенты с PCNSL, у которых заболевание прогрессирует или рецидивирует после лечения, должны быть рассмотрены для проведения дальнейшей химиотерапии (системной или интратекальной), повторного облучения или оптимальной поддерживающей терапии, или может быть рассмотрена возможность последовательной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием высоких доз химиотерапии.
III. Прогноз PCNSL
Возраст и физический статус являются важными факторами, влияющими на прогноз пациентов с ПКНЗЛ. Результаты многоцентрового ретроспективного исследования показывают, что пять факторов связаны с плохим прогнозом: (i) возраст > 60 лет; (ii) физический статус 2-4 балла по шкале EasternCooperativeOncologyGroup (ECOG); (iii) повышенное содержание сывороточного железа в сыворотке крови; (iii) повышенный риск развития рака. (iii) повышение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови; (iv) повышение уровня белка в спинномозговой жидкости; и (v) глубокое поражение паренхимы мозга. Также было высказано предположение, что только возраст и физический статус имеют значение для определения прогноза. С точки зрения патоморфологии, гиперплазия сосудов предполагает плохой прогноз, а периваскулярная инфильтрация Т-клетками в реактивных сосудах — хороший прогноз.
В целом, понимание PCNSL отстает от понимания других локализаций лимфомы из-за специфичности локализации и относительно низкой заболеваемости. В настоящее время классификация PCNSL основана на классификации опухолей кроветворных и лимфоидных тканей ВОЗ 2008 г., основным типом которой является DLBCL. МРТ, ПЭТ-КТ и другие визуализирующие исследования имеют предварительную диагностическую роль, а прицельная биопсия является основным средством подтверждения диагноза.
Согласно рекомендациям NCCN 2013 года и соответствующей литературе, HD-MTX и/или HD-Ara-C являются основным методом лечения пациентов с ПКНЗЛ, а лучевая терапия всего мозга является дополнительным и вспомогательным методом. Необходимо накопить больше информации о трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и биологически направленной терапии. Несмотря на многочисленные достижения в диагностике и лечении PCNSL, все еще существует множество проблем, и в будущей работе рекомендуется многоцентровое сотрудничество для поиска новых путей диагностики и лечения PCNSL.