Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Инструкция по применению таблеток эмтрицитабина тенофовира
Внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача
предупреждение: тяжелое обострение гепатита b после лечения
Таблетки эмтрицитабина тенофовира не одобрены для лечения хронической инфекции вируса гепатита В (HBV), а безопасность и эффективность таблеток эмтрицитабина тенофовира у пациентов с коинфекцией HBV и ВИЧ-1 не установлены. Сообщалось о тяжелых обострениях гепатита В у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и ВГВ, которые прекратили прием таблеток эмтрицитабина тенофовира. Поэтому пациенты, инфицированные ВГВ и прекратившие прием таблеток эмтрицитабина тенофовира, должны находиться под тщательным контролем функции печени, включая постоянное клиническое и лабораторное наблюдение в течение как минимум нескольких месяцев. При наличии соответствующих условий пациентам может быть разрешено начать терапию против вируса гепатита В (см. [Меры предосторожности]).
Название препарата].
Общее название: таблетки эмтрицитабина тенофовира
Английское название: Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets
Ханьюй пиньинь: Энькутабин Тинуофувэй Пянь
Ингредиенты
Данный продукт представляет собой комбинированный препарат. Каждая таблетка содержит 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.
Свойства
Данный продукт представляет собой светло-голубые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Эмтрицитабин тенофовир показан к применению в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше.
При начале применения данного препарата для лечения ВИЧ-1 инфекции необходимо учитывать следующие факторы.
● Не рекомендуется использовать данный препарат в качестве компонента тройной нуклеозидной схемы.
● данный препарат не следует сочетать с эмтрицитабином, тенофовиром дипивоксилом, тенофовиром пропофолом, ламивудином или комбинацией с фиксированной дозой, содержащей все три препарата.
● Пациентам, прошедшим курс лечения, данный препарат следует назначать в соответствии с результатами лабораторных исследований и историей лечения пациента.
Спецификации]
Каждая таблетка содержит 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата (в виде C8H10FN3O3S и C19H30N5O10P-C4H4O4 соответственно).
Дозировка]
Рекомендуемая доза для взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше, весом 35 кг и более, составляет одну таблетку, принимаемую перорально один раз в день с пищей или самостоятельно.
Корректировка дозы у пациентов с почечной недостаточностью
Воздействие препарата значительно увеличивается при приеме эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата пациентами с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (см. «Руководство по применению препарата эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарата»). Для пациентов с исходным клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин интервал дозирования эмтрицитабина тенофовира должен быть скорректирован в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 1. Рекомендуемый здесь интервал дозирования основан на смоделированных фармакокинетических данных, полученных при однократном приеме препарата у пациентов, не инфицированных ВИЧ. Безопасность и эффективность этих рекомендуемых корректировок интервала дозирования не были клинически оценены у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек, поэтому у таких пациентов следует внимательно следить за клиническим ответом на лечение и функцией почек (см. [Меры предосторожности]).
Для пациентов с легкой почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин). Для педиатрических пациентов с почечной недостаточностью нет данных о рекомендуемой дозе.
Таблица 1 Корректировка дозы для пациентов с измененным клиренсом креатинина
Клиренс креатинина (мл/мин)a³5030 — 49<30
(включая пациентов, нуждающихся в гемодиализе) Рекомендуемые интервалы дозирования не следует принимать каждые 24 часа каждые 48 часов для эмтрицитабина тенофовира a. Рассчитано с учетом идеальной (тощей) массы тела.
У пациентов с легкой почечной недостаточностью следует регулярно контролировать расчетный клиренс креатинина, фосфор в сыворотке крови, глюкозу в моче и белок в моче (см. [Меры предосторожности]).
[Неблагоприятные реакции].
Опыт проведения клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, не может быть напрямую сравнена с частотой побочных реакций в клинических испытаниях другого препарата и может не отражать реально наблюдаемую частоту.
Опыт проведения клинических испытаний на взрослых испытуемых
Исследование 934 было положительным контролируемым клиническим исследованием эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата. Наиболее распространенными побочными реакциями (частота возникновения больше или равна 10%, любой степени тяжести) в исследовании были диарея, тошнота, усталость, головная боль, головокружение, депрессия, бессонница, необычные кошмары и сыпь. Частота побочных реакций (от 2 до 4 степени), которые возникли у более чем или равного 5% испытуемых в любой из групп лечения в этом исследовании, показана в таблице 2.
Обесцвечивание кожи, проявляющееся в виде гиперпигментации ладоней рук и/или стоп, обычно слабое и бессимптомное. Механизм и клиническое значение этого неизвестны.
Исследование 934 — Нежелательные реакции, наблюдаемые при лечении: в исследовании 934 511 субъектов, не получавших антиретровирусную терапию, получали либо эмтрицитабин (FTC) + тенофовир дизопроксил фумарат (TDF) в сочетании с эфавирензом (EFV) (N=257), либо зидовудин (AZT)/ламивудин (3TC) в сочетании с эфавирензом (N=254). 144 недели. Средний возраст испытуемых составил 40 лет (20-73 года), большинство испытуемых были мужчинами (88%). В целом, 65% были белыми, 17% — черными и 13% — латиноамериканцами. Побочные реакции, наблюдаемые в данном исследовании, в целом соответствовали тем, которые наблюдались после применения эмтрицитабина и/или тенофовира дизопроксил фумарата в других исследованиях у испытуемых, получавших или не получавших лечение (Таблица 2).
Таблица 2 Нежелательные реакцииа (Grade 2 — 4), возникающие при выбранном лечении с частотой встречаемости ³5% в любой из групп лечения в исследовании 934 (недели с 0 по 144)
FTC+TDF+EFVbAZT/3TC+EFVN=257N=254 Желудочно-кишечные расстройства Диарея 9%5% Тошнота 9%7% Рвота 2%5% Системные расстройства и расстройства места введения Усталость 9%8% Инфекции и заражения Синусит 8%4% Инфекции верхних дыхательных путей 8%5% Назофарингит 5%3% Неврологические расстройства Головная боль 6%5% Головокружение 8%7% Психические расстройства Депрессия 9% 7% Бессонница5%7% Нарушения кожи и подкожной клетчатки Сыпьc7%9% a. Частота возникновения побочных реакций основана на всех побочных явлениях, возникающих во время лечения, независимо от того, связаны они с исследуемым препаратом или нет.
b. Субъекты, получавшие эмтрицитабин + тенофовир дизопроксил фумарат в сочетании с эфавирензом, были переведены на прием эмтрицитабина тенофовира в сочетании с эфавирензом на 96-144 неделе исследования.
c. Сыпь включала сыпь, эксфолиативную сыпь, генерализованную сыпь, макулопапулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь и сыпь с волдырями.
В дополнение к нежелательным явлениям, описанным выше в исследовании 934, другие нежелательные явления с частотой встречаемости 5% в клинических исследованиях при приеме эмтрицитабина или тенофовира дизопроксил фумарата в комбинации с другими антиретровирусными препаратами включали беспокойство, артралгию, усиление кашля, диспепсию, лихорадку, миалгию, боль, боль в животе, боль в спине, сенсорные нарушения, периферическую нейропатию (включая периферический неврит и невропатия), пневмония и ринит.
Лабораторные отклонения.
Лабораторные отклонения, наблюдаемые в данном исследовании, в целом соответствовали тем, которые наблюдались в других исследованиях, проведенных с эмтрицитабином и/или тенофовира дизопроксил фумаратом (Таблица 3).
Таблица 3 Значительные лабораторные отклонения (от 0 до 144 недель) у субъектов с частотой встречаемости ³1% в любой из групп лечения в исследовании 934
FTC+TDF+EFVaAZT/3TC+EFVN=257N=254 Все лабораторные отклонения ≥ класса 3 30% 26% Холестерин натощак (>240 мг/дл) 22% 24% Креатинкиназа
(Мужчины: >990U/L)
(Женщины: >845U/L) 9%7% Амилаза сыворотки (>175U/L) 8%4% Щелочная фосфатаза (>550U/L) 1% 0% АСТ
(Мужчины: >180 Ед/л)
(Женщины: >170 Ед/л) 3%3% АЛТ
(Мужчины: >215 Ед/л)
(Женщины: >170 U/L) 2%3%Гемоглобин (<8,0 мг/дл)
0%4% гипергликемия (>250 мг/дл) 2%1% гематурия (>75 RBC/HPF) 3%2% гликозурия (≥3+) <1%1% нейтрофилы (<750/мм3) 3%5% быстрые триглицериды (>750 мг/дл) 4%2% Недели с 96 по 144 данного исследования, субъекты, получавшие эмтрицитабин + тенофовир дизопроксил фумарат в сочетании с эфавирензом испытуемые были переведены на прием эмтрицитабина тенофовира в сочетании с эфавирензом.
В дополнение к лабораторным отклонениям, описанным выше в исследовании 934, клинические исследования, в которых эмтрицитабин или тенофовир дизопроксил фумарат принимались в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, показали повышение билирубина на 3/4 (>2,5´ULN), повышение панкреатической амилазы (>2,0´ULN), повышение или снижение глюкозы в крови (<40 или >250 мг/дл). ), и повышенная сывороточная липаза (>2,0´ULN) в 3% лабораторных отклонений.
Клинические исследования, проведенные на педиатрических субъектах в возрасте 12 лет и старше
Эмтрицитабин: В двух более крупных открытых неконтролируемых педиатрических клинических исследованиях (N=116) анемия и гиперпигментация наблюдались у 7% и 32% субъектов (в возрасте от 3 месяцев до менее 18 лет), получавших эмтрицитабин, соответственно, в дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось у взрослых. Дополнительную информацию можно найти в инструкции к препарату Эмтрицитабин.
Тенофовир дизопроксил фумарат: В педиатрическом клиническом исследовании у субъектов в возрасте 12 лет и старше, но менее 18 лет, побочные реакции, наблюдавшиеся у педиатрических субъектов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, были аналогичны результатам взрослого клинического исследования (см. [Меры предосторожности]).
Постмаркетинговый опыт.
Во время применения тенофовира дизопроксила фумарата после утверждения были выявлены следующие побочные реакции. Во время применения эмтрицитабина после утверждения не было выявлено никаких дополнительных побочных реакций. Поскольку о постмаркетинговых реакциях сообщается добровольно и размер популяции, являющейся их источником, неизвестен, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь между ними и воздействием препарата.
Нарушения иммунной системы
Аллергические реакции, включая ангионевротический отек.
Нарушения обмена веществ и питания
Молочнокислый ацидоз, гипокалиемия, гипофосфатемия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания
Нарушение дыхания.
Желудочно-кишечные расстройства
Панкреатит, повышение амилазы и боли в животе.
Гепатобилиарные расстройства
Жирная печень, гепатит, повышенные печеночные ферменты (чаще всего АСТ, АЛТ, ГГТ).
Нарушения кожи и подкожной клетчатки
кожные высыпания.
Болезни опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
рабдомиолиз, остеохондроз (проявляется в виде боли в костях, которая может привести к переломам), миастения гравис, миопатия.
Почечные и мочевые расстройства
острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, синдром Фанкони, поражение проксимальных канальцев, интерстициальный нефрит (включая острые случаи), нефрогенная уремия, почечная недостаточность, повышенный креатинин, протеинурия, полиурия.
системные заболевания и заболевания места введения
Слабость.
Следующие побочные реакции (уже перечисленные выше в рубриках систем организма) могут быть вызваны поражением проксимальных канальцев: рабдомиолиз, остеохондроз, гипокалиемия, миастения, миопатия, гипофосфатемия.
Противопоказания]
Противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к тенофовиру, тенофовира дипивоксила фумарату, эмтрицитабину или любому из вспомогательных веществ.
[Меры предосторожности].
HBV-инфекция
Тестирование на хронический вирус гепатита В (HBV) рекомендуется для всех групп населения до начала лечения эмтрицитабином тенофовиром. Эмтрицитабин тенофовир не одобрен для лечения хронической инфекции HBV, и безопасность и эффективность эмтрицитабина тенофовира у пациентов с инфекцией HBV не доказана. Сообщалось о тяжелых обострениях гепатита B у пациентов с коинфекцией HBV и ВИЧ-1 после прерывания терапии эмтрицитабином тенофовиром. У некоторых HBV-инфицированных пациентов, получавших эмтрицитабин, наблюдалось обострение гепатита В с печеночной дисрегуляцией и печеночной недостаточностью. Пациенты, инфицированные ВГВ, которые впоследствии прекращают лечение эмтрицитабином тенофовиром, должны находиться под тщательным наблюдением за функцией печени, включая клиническое и лабораторное обследование, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Пациентам может потребоваться возобновить терапию против вируса гепатита В при наличии соответствующих условий. Вакцинацию следует проводить лицам, не инфицированным ВГВ.
Возникающая или более тяжелая почечная недостаточность
Эмтрицитабин и тенофовир выводятся в основном почками. При применении тенофовира дизопроксил фумарата отмечались случаи почечной недостаточности, включая случаи острой почечной недостаточности и синдрома Фанкони (повреждение почечных канальцев с тяжелой гипофосфатемией) (см. [Неблагоприятные реакции]).
Рекомендуется определить расчетный клиренс креатинина во всех группах населения до начала терапии и при наличии клинических показаний во время лечения тенофовиром с эмтрицитабином. Пациентам с риском нарушения функции почек (включая тех, у кого были почечные события во время предыдущего лечения препаратом HEPSERATM) рекомендуется оценить клиренс креатинина, фосфор сыворотки, глюкозу мочи и белок мочи до начала терапии эмтрицитабином тенофовиром и периодически во время терапии эмтрицитабином тенофовиром.
Следует избегать одновременного применения эмтрицитабина тенофовира с нефротоксичными средствами, такими как высокие дозы или несколько нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), или применения слишком близко друг к другу (см. [Лекарственное взаимодействие]). Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности после начала терапии высокими дозами или несколькими НПВП у ВИЧ-инфицированных пациентов со стабильными показателями на терапии тенофовира дизопроксил фумаратом и с факторами риска развития почечной дисфункции. Некоторым пациентам требуется госпитализация и заместительная почечная терапия. Если у пациентов существует риск нарушения функции почек, при необходимости следует рассмотреть альтернативы НПВС.
Постоянная или усиливающаяся боль в костях, боль в конечностях, переломы и/или мышечная боль или мышечная слабость могут быть клиническими проявлениями поражения проксимальных канальцев и должны побудить пациентов из группы риска пройти оценку функции почек.
Лечение ВИЧ-1 инфекции
Рекомендуется скорректировать интервал дозирования эмтрицитабина тенофовира у всех пациентов с расчетным клиренсом креатинина 30-49 мл/мин и тщательно контролировать функцию почек (см. [Дозировка]). Данные о безопасности и эффективности у пациентов с почечной недостаточностью, принимающих эмтрицитабин тенофовир в соответствии с настоящим руководством по дозированию, отсутствуют, поэтому следует оценить потенциальную полезность лечения эмтрицитабином тенофовиром и потенциальный риск нефротоксичности. Эмтрицитабин тенофовир не следует назначать пациентам с расчетным клиренсом креатинина менее 30 мл/мин или тем, кто нуждается в гемодиализе.
Молочнокислый ацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом
О молочнокислом ацидозе/тяжелой гепатомегалии со стеатозом, включая летальные случаи, сообщалось при применении нуклеозидных аналогов, включая тенофовир дизопроксил фумарат и эмтрицитабин (компонент эмтрицитабина тенофовир) отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными средствами. Лечение эмтрицитабином тенофовиром следует приостановить, если у пациента развиваются клинические или лабораторные отклонения, указывающие на молочнокислый ацидоз или значительную гепатотоксичность (которая может включать гепатомегалию и стеатоз, даже если трансаминазы значительно не повышены).
Совместное назначение с другими препаратами
Эмтрицитабин тенофовир — это комбинация фиксированной дозы эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата. Не сочетайте эмтрицитабин тенофовир с другими лекарствами, содержащими эмтрицитабин или тенофовир дизопроксил фумарат, или с пропофолом тенофовир, включая эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат, рилпивирин/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат, эмтрицитабин/пропофол тенофовир, эмтрицитабин, эверолимус/кобицистат/эмтрицитабин/пропофол тенофовир, рилпивирин/эмтрицитабин/пропофол тенофовир, эмтрицитабин, пропофол тенофовир или тенофовир дизопроксил фумарат в комбинации. Из-за сходства эмтрицитабина с ламивудином не сочетайте FTC/TDF с другими препаратами, содержащими ламивудин, включая ламивудин/зидовудин, ламивудин/латегравир, абакавир сульфат/ламивудин, дотепамил или абакавир сульфат/ламивудин/зидовудин. Эмтрицитабин тенофовир не следует использовать в комбинации с адефовиром.
Эффекты тенофовира дизопроксил фумарата на костную ткань
Минеральная плотность костной ткани
В клинических испытаниях у взрослых ВИЧ-1 инфицированных и в клинических испытаниях у ВИЧ-1 неинфицированных лиц тенофовира дизопроксил фумарат ассоциировался с небольшим увеличением снижения минеральной плотности костной ткани (BMD) и увеличением биохимических маркеров костного метаболизма, что указывает на увеличение оборота костной ткани по сравнению с контролем (см. раздел [Неблагоприятные реакции] и информацию о назначении тенофовира дизопроксил фумарата). Кроме того, уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови и уровень 1,25 витамина D также были выше у пациентов, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат.
Клинические испытания тенофовира дизопроксил фумарата проводились в педиатрии и подростковом возрасте. В нормальных условиях у педиатрических пациентов быстро повышался ИМТ. Влияние на костную ткань у ВИЧ-1-инфицированных субъектов в возрасте от 2 лет до менее 18 лет было аналогично тому, что наблюдалось у взрослых субъектов, демонстрируя повышенный оборот костной ткани. У ВИЧ-1-инфицированных педиатров, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, увеличение системного ИМТ было меньше по сравнению с контролем. Аналогичные тенденции наблюдались у подростков с хронической инфекцией гепатита В в возрасте от 12 до менее 18 лет. Рост костей (рост) не был затронут во всех педиатрических исследованиях. Для получения дополнительной информации ознакомьтесь с информацией о назначении тенофовира дизопроксил фумарата.
Влияние изменений BMD и биохимических маркеров, связанных с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, на долгосрочное здоровье костей и будущий риск переломов не известно. Оценка BMD должна рассматриваться у взрослых и педиатрических пациентов с патологическими переломами или другими факторами риска остеопороза или потери костной массы. Несмотря на то, что исследования по изучению влияния добавок кальция и витамина D не проводились, такие добавки могут быть полезны для всех пациентов. При подозрении на костные аномалии следует провести соответствующую консультацию.
Дефекты минерализации
В связи с применением тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о случаях остеохондроза (связанного с поражением проксимальных почечных канальцев, проявляющегося в виде боли в костях или конечностях, что может привести к перелому) (см. [ВНЕШНИЕ РЕАКЦИИ]). В случаях поражения проксимальных почечных канальцев сообщалось об артралгии и мышечной боли или мышечной слабости. Гипофосфатемия и остеохондроз, вторичный по отношению к проксимальной почечной тубулопатии, должны рассматриваться у пациентов с риском нарушения функции почек, у которых сохраняются или ухудшаются костные или мышечные симптомы во время лечения препаратами, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ]).
Воспалительный синдром иммунной реконституции
Сообщалось о воспалительном синдроме иммунной реконституции у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую эмтрицитабин-тенофовир. На начальном этапе комбинированной терапии АРВ-препаратами пациенты, реагирующие на иммунную систему, подвержены риску развития воспалительной реакции на рецидивирующие или остаточные оппортунистические инфекции (например, инфекция Mycobacterium tuberculosis, цитомегаловирус, Yersinia pneumonia (PCP) или туберкулез), для лечения которых необходимо дальнейшее обследование и лечение.
Кроме того, сообщалось о развитии аутоиммунной дисрегуляции (например, болезни Грейвса, полимиозита и синдрома Гийена-Барре) в ходе восстановления иммунитета, однако сроки начала заболевания более вариабельны и могут возникать в течение нескольких месяцев после начала лечения.
Ранняя вирусологическая недостаточность
Клинические испытания на ВИЧ-1-инфицированных показали в целом меньшую эффективность некоторых схем приема препаратов, содержащих только три нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы, по сравнению с тройными схемами приема препаратов, содержащими два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (NRTIS) и один ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NNRTI) или один ингибитор протеазы ВИЧ-1. В частности, сообщалось о ранней вирусологической неудаче и высокой резистентной замене. Поэтому тройные нуклеозидные схемы следует использовать с осторожностью. Пациенты, получающие лечение тройными нуклеозидными схемами, должны находиться под тщательным наблюдением, и следует рассмотреть возможность улучшения схем лечения.
Применение у беременных и кормящих женщин
Классификация беременности США Категория B
Резюме по рискам
Эмтрицитабин тенофовир был оценен у ограниченного числа женщин во время беременности и в послеродовой период. Имеющиеся данные о людях и животных свидетельствуют о том, что эмтрицитабин тенофовир не повышает общий риск основных врожденных пороков развития по сравнению с фоновыми показателями. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования на людях не исключают возможности вреда, эмтрицитабин тенофовир следует применять при беременности только в том случае, если это действительно необходимо.
Клинические соображения
По состоянию на июль 2011 года в Регистр АРВ-терапии при беременности поступили сообщения о проспективных исследованиях 764 и 1219 случаев воздействия эмтрицитабин-содержащих и тенофовир-содержащих схем на ранних сроках беременности, 321 и 455 случаев в середине беременности и 140 и 257 случаев на поздних сроках беременности, соответственно. В начале беременности частота врожденных дефектов составила 18/764 (2,4%) в группе, содержащей эмтрицитабин, по сравнению с 27/1219 (2,2%) в группе, содержащей тенофовир, а в середине/на поздних сроках беременности частота врожденных дефектов составила 10/461 (2,2%) в группе, содержащей эмтрицитабин, по сравнению с 15/714 (2,1%) в группе, содержащей тенофовир. В контрольной популяции беременных женщин США фоновый уровень врожденных пороков развития составил 2,7%. Не было выявлено корреляции между эмтрицитабином или тенофовиром и общим количеством врожденных пороков развития в АТР.
Данные о животных
Эмтрицитабин: исследования эмбриональной и фетальной токсичности не выявили увеличения частоты возникновения отклонений и пороков развития плода у мышей и кроликов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина, превышающего рекомендуемую суточную дозу для человека примерно в 60 и 120 раз соответственно.
Тенофовир дизопроксил фумарат: исследования репродукции у крыс и кроликов в дозах, в 14 и 19 раз превышающих дозы для человека, сопоставленные на основе площади поверхности тела, не выявили доказательств нарушения фертильности или вреда для эмбрионов, вызванного тенофовиром.
Кормящие женщины: Центры по контролю и профилактике заболеваний США рекомендуют ВИЧ-1-инфицированным женщинам не кормить грудью своих младенцев, чтобы избежать риска передачи ВИЧ-1 после рождения. Исследования на людях показали, что и тенофовир, и эмтрицитабин выделяются в человеческое молоко. Поскольку риск воздействия низких уровней эмтрицитабина и тенофовира на младенцев неизвестен, матерей следует попросить не кормить грудью, если они получают лечение эмтрицитабином и тенофовиром.
Эмтрицитабин
Образцы грудного молока, полученные от 5 ВИЧ-1-инфицированных женщин, показали, что эмтрицитабин выделяется в человеческое молоко. У грудных детей, матери которых получают эмтрицитабин, существует риск развития резистентности к эмтрицитабину. Другие риски, связанные с эмтрицитабином, для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери которых получают эмтрицитабин, неизвестны.
Тенофовир дизопроксил фумарат
Образцы грудного молока, полученные от 5 ВИЧ-1-инфицированных женщин, показали, что тенофовир выделяется в человеческое молоко. Риски, связанные с тенофовиром, включая риск развития резистентности к эмтрицитабину, не известны для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери которых получают лечение тенофовира дизопроксил фумаратом.
[Педиатрическая дозировка].
Эмтрицитабин тенофовир следует назначать только педиатрическим пациентам в возрасте 12 лет и старше и весом более или равным 35 кг. Безопасность и эффективность эмтрицитабина тенофовира у педиатрических пациентов младше 12 лет или весом менее 35 кг не установлены (см. [Меры предосторожности], [Нежелательные реакции], [Фармакокинетика]).
[Гериатрическое применение].
Клинические испытания эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата не включали достаточного количества испытуемых в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответ от ответа более молодых испытуемых. В целом, дозы следует подбирать с осторожностью для пожилых пациентов, учитывая, что у них снижена функция печени, почек и сердца, а также повышен риск сопутствующих заболеваний или лечения другими препаратами.
[Лекарственное взаимодействие].
Исследования лекарственного взаимодействия при использовании таблеток эмтрицитабин-тенофовир не проводились. Были проведены отдельные исследования лекарственного взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксил фумаратом (компонент таблеток эмтрицитабин-тенофовир). В данном разделе описаны клинически значимые лекарственные взаимодействия, наблюдавшиеся в ходе исследований с использованием эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата (см. [Фармакокинетика]).
Дегидроксиметилдезоксиинозин
Следует соблюдать осторожность при совместном назначении эмтрицитабина тенофовира с дегидроинозитидом, а пациенты, принимающие эту комбинацию, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с дегидроинозитидом. Прием дегидроксиморфона следует прекратить пациентам, у которых наблюдались побочные реакции, связанные с дегидроксиморфоном.
При совместном приеме тенофовира дизопроксил фумарата с дегидроинозином Cmax и AUC дегидроинозина значительно увеличивались (см. [Фармакокинетика]). Механизм этого взаимодействия не известен. Более высокие концентрации дегидроинозина способны вызвать побочные эффекты, связанные с дегидроинозином, включая панкреатит и нейропатию. Снижение количества CD4+ клеток наблюдалось у пациентов, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат и дезоксимиозин 400 мг/день.
У пациентов с весом >60 кг доза дегидроксиморфона должна быть снижена до 250 мг при совместном применении с эмтрицитабином тенофовиром. Нет данных о рекомендуемой коррекции дозы дегидроксиморфона у взрослых или педиатрических пациентов с весом <60 кг. При совместном приеме эмтрицитабин тенофовир и дегидроксиметилдезоксиинозин энтеральный растворитель можно принимать натощак или с легкой пищей (<400 ккал, 20% жира).
Ингибиторы протеазы ВИЧ-1
Тенофовир снижает AUC и Cmin атазанавира (см. [Фармакокинетика]). При совместном назначении с эмтрицитабином тенофовиром, атазанавир 300 мг рекомендуется принимать одновременно с ритонавиром 100 мг. Эмтрицитабин тенофовир не следует использовать в комбинации с атазанавиром, если ритонавир недоступен.
Было показано, что лопинавир/ритонавир, атазанавир в комбинации с ритонавиром и диринавир в комбинации с ритонавиром повышают концентрацию тенофовира (см. [Фармакокинетика]). Тенофовир дизопроксил фумарат является субстратом для транспортеров P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). При совместном применении тенофовира дизопроксил фумарата с ингибиторами этих транспортеров может наблюдаться повышенная абсорбция. Пациенты, принимающие тенофовир с эмтрицитабином в комбинации с лопинавиром/ритонавиром, атазанавиром, усиленным ритонавиром, или диринавиром, усиленным ритонавиром, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с тенофовиром. Прием эмтрицитабина тенофовира должен быть прекращен у пациентов, у которых развиваются побочные реакции, связанные с тенофовиром.
Противовирусные препараты для лечения гепатита С
Совместный прием тенофовира дизопроксил фумарата, эмтрицитабина тенофовира, софосбувира/випатасвира или лейдипивира/софосбувира увеличивает экспозицию тенофовира (см. [Фармакокинетика]).
Побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, следует отслеживать у пациентов, совместно принимающих тенофовир эмтрицитабин и софосбувир/випатасвир.
Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксил фумаратом, если они не используют комбинации препаратов ингибитора протеазы ВИЧ-1/ритонавира или ингибитора протеазы ВИЧ-1/кобицистата в сочетании с тенофовиром эмтрицитабином и летепивиром/софосбувиром.
Если пациенты совместно принимают эмтрицитабин тенофовир и ледипавир/софосбувир с комбинациями препаратов ингибитора протеазы ВИЧ-1/ритонавира или ингибитора протеазы ВИЧ-1/кобицистата, в которых безопасность повышенных концентраций тенофовира не подтверждена, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения ВГС или антиретровирусной терапии. Если требуется комбинация, контролируйте побочные эффекты, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом.
Препараты, влияющие на функцию почек
Эмтрицитабин и тенофовир выводятся почками в основном путем сочетания гломерулярной фильтрации и активного канальцевого клиренса (см. [Фармакокинетика]). Лекарственных взаимодействий, связанных с конкуренцией за почечный клиренс, не наблюдалось; однако сочетание эмтрицитабина тенофовира с препаратами, которые активно очищаются почечными канальцами, может привести к повышению концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или комбинированных препаратов. К таким препаратам относятся, в частности, ацикловир, адефовир, цидофовир, ганцикловир, ваксиловир, валганцикловир, аминогликозиды (например, гентамицин) и высокие дозы или несколько НПВС (см. [Меры предосторожности]). Препараты, способные снижать функцию почек, также могут повышать сывороточные концентрации эмтрицитабина и/или тенофовира.
Оценка лекарственных взаимодействий
На фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в стабильном состоянии комбинированное дозирование не повлияло по сравнению с одиночным дозированием.
Исследования in vitro и клинические фармакокинетические испытания лекарственного взаимодействия показали, что потенциал CYP-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром и другими препаратами низкий.
Клинически значимых лекарственных взаимодействий между эмтрицитабином и фамцикловиром, индинавиром, ставудином, тенофовира дизопроксил фумаратом и зидовудином не наблюдалось (таблицы 4 и 5).
Аналогичным образом, клинически значимых лекарственных взаимодействий между тенофовира дизопроксил фумаратом и эфавирензом, метадоном, нелфинавиром, пероральными контрацептивами, рибавирином или софосбувиром в исследованиях, проведенных на здоровых людях, не наблюдалось. (Таблицы 6 и 7).
Таблица 4 Лекарственное взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров эмтрицитабина в присутствии совместно принимаемых препаратова
Комбинированный препарат Доза комбинированного препарата
(мг) Доза эмтрицитабина
(мг) Процентное изменение фармакокинетических параметров N-эмтрицитабинеба
(90% доверительный интервал) CmaxAUCCmin Тенофовир дизопроксил фумарат 300 1 раз в день
×7 дней 200 один раз в день
×7 дней17 ⇔ ↑20
(от ↑12 до ↑29) Зидовудин 300 дважды в день
×7 дней 200 один раз в день
×7 дней 27⇔⇔⇔⇔ Индинавир 800 × 1200 × 112⇔⇔ NA Фамцикловир 500 × 1200 × 112⇔⇔ NA Ставудин 40 × 1200 × 16⇔⇔ NAa. Все исследования лекарственных взаимодействий проводились на здоровых добровольцах.
b. ↑ = повышенный; ⇔ = нет эффекта; NA = не применимо
Таблица 5 Лекарственное взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров комбинированных препаратов в присутствии эмтрицитабина-а
Комбинированный препарат Доза комбинированного препарата
(мг) Доза эмтрицитабина
(мг) N Процентное изменение фармакокинетических параметров комбинированного препаратаЬ
(90% доверительный интервал) CmaxAUCCmin Тенофовир дизопроксил фумарат 300 1 раз в день
×7 дней 200 один раз в день
×7 дней17⇔⇔ Зидовудин 300 дважды в день
×7 дней 200 один раз в день
×7 дней27↑17
(от ↑0 до ↑38) ↑13
(от ↑5 до ↑20) ⇔ индинавир 800 x 1200 x 112 ⇔⇔ NA фамцикловир 500 x 1200 x 112 ⇔⇔ NA ставудин 40 x 1200 x 16 ⇔⇔ NAa. Все исследования лекарственных взаимодействий проводились на здоровых добровольцах.
b. ↑ = повышенный; ⇔ = нет эффекта; NA = не применимо
Таблица 6 Лекарственное взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров тенофовира в присутствии совместно принимаемых препаратова
Комбинированный препарат Доза комбинированного препарата (мг) N% Изменение фармакокинетических параметров тенофовираЬ
(90% ДИ) CmaxAUCCmin atazanavirc400 один раз в день
14 дней3314
(от 8 до 20)24
(от 21 до 28)22
(15-30) Атазанавир/
Ритонавир300/100 один раз в день 1234
(от 20 до 51) 37
(от 30 до 45) 29
(21-36) Диренавир/
Ритонавирд300/100 дважды в день1224
(от 8 до 42) 22
(от 10 до 35) 37
(19-57) Индинавир 800 три раза в день
7 дней1314
(¯3 — 33) ÛÛÛ Лепидипавир/
Софосбувир e,f90/400
Один раз в день в течение 10 дней 24↑47
(↑37 — ↑58) ↑35
(↑29 — ↑42) ↑47
(от ↑38 до ↑57) Ледипавир/
Софосбувир e,g23↑64
(↑54 — ↑74) ↑50
(↑42 — ↑59) ↑59
(от ↑49 до ↑70) Ледипревир/
Софосбувир h90/400
1 доза ежедневно в течение 14 дней15↑79
(от ↑56 до ↑104) ↑98
(от ↑77 до ↑123) ↑163
(от ↑132 до ↑197) Ледипавир/
Софосбувир i90/400
1 доза в день в течение 10 дней 14↑32
(↑25 — ↑39) ↑40
(от ↑31 до ↑50) ↑91
(от ↑74 до ↑110) Ледипавир/
Софосбувирј90/400 один раз в день
10 дней2961
(51 — 72) 65
(59-71) 115
(105 — 126) Лопинавир/
Ритонавир 400/100 два раза в день
14 дней 24Û32
(от 25 до 38) 51
(37 — 66) Саквинавир/
Ритонавир 1000/100 два раза в день
Дважды ´ 14 дней 35ÛÛ23
(от 16 до 30) Софосбувир k400 разовая доза 16 ↑25
(от ↑8 до ↑45) ÛÛÛ софосбувир/
Випатасвир l400/100 один раз в день 2455
(43-68) 30
(от 24 до 36)39
(31-48) Софосбувир/
Випатавир m400/100 один раз в день 2955
(от 45 до 66)39
(от 33 до 44)52
(45-59) Софосбувир/
Випатавир n400/100 один раз в день 1577
(53 — 104) 81
(от 68 до 94) 121
(100-143) Софосбувир/
Випатавир o400/100 один раз в день 2436
(от 25 до 47) 35
(от 29 до 42) 45
(39-51) Софосбувир/
Випатавир p400/100 один раз в день2444
(от 33 до 55) 40
(от 34 до 46) 84
(76-92) Софосбувир/
Випатавир q400/100 один раз в день 3046
(от 39 до 54)40
(от 34 до 45) 70
(61 — 79) Такролимус 0,05 мг/кг
Дважды в день´7 дней 2113
(1-27) ÛÛ типранавир/
Ритонавир r500/100 дважды в день 22¯23
(от ¯32 до ¯13) ¯2
(от ¯9 до ¯5)7
(от ¯2 до ¯17) 750/200 дважды в день
(23 дозы) 20¯38
(¯46 — ¯29)2
(от ¯6 до ¯10) 14
(¯1 — ¯27) Субъекты получали тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг один раз в день
Увеличение = ↑; уменьшение = ↓; отсутствие эффекта = ⇔
Информация о назначении препарата Реятаз
Информация о назначении препарата Презиста
Данные при одновременном приеме ледипавира/софосбувира. Аналогичные результаты были получены при ступенчатом дозировании (с разницей в 12 часов).
Сравнение основано на экспозиции в условиях дозирования атазанавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат.
Сравнение экспозиции в условиях приема диринавира/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.
Исследование эфавиренза/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксил фумарата в комбинации с ледипавиром/софосбувиром.
Исследование комбинации эмтрицитабина/рибивирина/тенофовира дизопроксил фумарата с ледипавиром/софосбувиром.
Исследование комбинации эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат + долутегравир с ледипавиром/софосбувиром.
Исследование комбинации эфавиренза/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксил фумарата с софосбувиром.
Сравнение на основе экспозиции при приеме атазанавира/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.
Сравнение на основе экспозиции при приеме дирфенавира/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.
Исследование эфавиренза/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксил фумарата в сочетании с софосбувиром/випатасвиром.
Исследование комбинации эфавиренза/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксил фумарата с софосбувиром/випатавиром.
Исследование комбинации эмтрицитабина/рибивирина/тенофовира дизопроксил фумарата с софосбувиром/випатасвиром.
Назначается в виде ралтегравира + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат.
Информация о назначении препарата Aptivus.
При совместном приеме с эмтрицитабином тенофовиром не наблюдалось влияния на следующие фармакокинетические параметры совместно принимаемых препаратов: абакавир, дезоксиметамол (диспергируемые таблетки), эмтрицитабин, энтекавир и ламивудин.
Таблица 7 Лекарственное взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров комбинированных препаратов в присутствии тенофовира
Комбинированный препарат Доза комбинированного препарата
(мг) N Процентное изменение фармакокинетических параметров комбинированного препарата
(90% доверительный интервал) CmaxAUCCmin Абакавир 300, 1 доза 8 ↑ 12
(↓1 до ↑26) ⇔ NA атазанавирб400 1 раз в день
×14 дней34↓21
(↓27 — ↓14) ↓25
(↓30 до ↓19) ↓40
(от ↓48 до ↓32) атазанавирб атазанавир/ритонавир 300/100 один раз в день
×42 дня 10↓28
(↓50 до ↑5) ↓25c
(↓42 — ↓3) ↓23c
(↓46 до ↑10) Диринавирдиринавир/ритонавир
300/100, 1 раз в день 1216
(¯6 — 42) 21
(от 5 до 54) 24
(¯10 до ¯69) Дезоксимиксин e 250, 1 доза, с тенофовир дизопроксил фумаратом и легкой пищей f 33 ¯20g
(¯32 — ¯7)ÛgNA эмтрицитабин 200 1 раз в день
×7 дней 17 ⇔ ↑20
(от ↑12 до ↑29) Индинавир 800 3 раза в день
×7 дней 12↓11
(↓30 до ↑12) ⇔⇔ энтекавир 1 раз в день
×10 дней 28 ⇔ ↑13
(от ↑11 до ↑15) ⇔ ламивудин 150 дважды в день
×7 дней 15 ↓24
(↓34 до ↓12) ⇔⇔ саквинавир саквинавир/ритонавир
1000/100.
2 раза в день × 14 дней 32↑22
(от ↑6 до ↑41) ↑29h
(↑12 — ↑48) ↑47h
(от ↑23 до ↑76) Ритонавир⇔⇔↑23
(от ↑3 до ↑46) Такролимус 0,05 мг/кг дважды в день
×7 дней21 ⇔⇔⇔⇔ tipranavir i tipranavir/ritonavir, 500/100 дважды в день22 ¯17
(от ¯26 до ¯6) ¯18
(от ¯25 до ¯9) ¯21
(¯30 до ¯10) Тиранавир/ритонавир, 750/200 дважды в день
(23 дозы) 20¯11
(от ¯16 до ¯4) ¯9
(от ¯15 до ¯3) ¯12
(¯22 — ¯0) Повышен = ↑; понижен = ↓; нет эффекта = ⇔; NA = не применимо
Информация о назначении препарата Реятаз
Добавление тенофовира дизопроксил фумарата к атазанавиру 300 мг + ритонавиру 100 мг у ВИЧ-инфицированных лиц показало, что значения AUC и Cmin для атазанавира были в 2,3 раза и 4 раза выше, чем при использовании только атазанавира 400 мг.
Информация о назначении препарата Презиста
Информация о назначении препарата VidexEC, субъект получал дезоксимиелон в капсулах с энтеральным покрытием
373 ккал, 8,2 г жира
По сравнению с состоянием голодания, когда дегидроксилинозин (энтеральный) 400 мг принимался отдельно
При сочетании тенофовира дизопроксил фумарата с саквинавиром, усиленным ритонавиром, корректировка дозы не требуется, поскольку клинически значимого увеличения AUC и Cmin не ожидается.
Информация о назначении препарата Aptivus
Изменения в фармакокинетике дегидроинозитида, вызванные тенофовира дизопроксил фумаратом при совместном приеме с дегидроинозитидом, могут иметь клиническое значение. Тенофовир дизопроксил фумарат значительно увеличивает Cmax и AUC дегидроинозина при совместном приеме с дезоксимиозином в капсулах с энтеральным покрытием. Уровни системного воздействия дегидроксимиозина в сочетании с тенофовира дизопроксил фумаратом в дегидроксимиозиновых 250 мг энтеральных капсулах были сходны с уровнями воздействия в состоянии голодания при использовании только 400 мг энтеральных капсул. Механизм этого взаимодействия не выяснен. О применении дегидроксимиозина с тенофовира дизопроксила фумаратом см. в разделе [Меры предосторожности].
[Передозировка наркотиков].
Если произошла передозировка, необходимо наблюдать за пациентом на предмет признаков токсичности и, при необходимости, использовать стандартные схемы поддерживающей терапии.
Эмтрицитабин: клинический опыт применения более высоких, чем терапевтические, доз эмтрицитабина ограничен. Однократная доза 1200 мг эмтрицитабина была назначена 11 испытуемым в рамках клинического фармакологического исследования. О серьезных побочных реакциях не сообщалось.
В течение 1,5 часов после приема эмтрицитабина был начат 3-часовой сеанс гемодиализа, и диализ очистил примерно 30% дозы эмтрицитабина (скорость кровотока: 400 мл/мин; скорость потока диализата: 600 мл/мин). Неизвестно, очищается ли эмтрицитабин при перитонеальном диализе.
Тенофовир дизопроксил фумарат: Имеется ограниченный клинический опыт применения терапевтических доз более 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата. В одном исследовании восемь испытуемых получали пероральное лечение тенофовира дизопроксил фумаратом 600 мг в течение 28 дней. Сообщений о серьезных побочных реакциях не поступало. Возможные последствия применения более высоких доз неизвестны.
Тенофовир эффективно очищался при гемодиализе с коэффициентом извлечения около 54%. После приема одной дозы тенофовира дизопроксил фумарата 300 мг в течение одного 4-часового сеанса гемодиализа очищается примерно 10% от принятой дозы тенофовира.
Фармакология и токсикология]
Таблетки энтефовир дипивоксил представляют собой комбинацию противовирусного препарата эмтрицитабина и тенофовир дипивоксил фумарата. Дополнительная информация о механизме действия, противовирусной активности, резистентности и перекрестной резистентности приведена в информации о назначении эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.
Механизм действия
Эмтрицитабин: Эмтрицитабин — это синтетический аналог цитозина, который фосфорилируется цитозольными ферментами с образованием эмтрицитабина 5′-трифосфата. Эмтрицитабин 5′-трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с естественным субстратом 5′-дезоксицитидинтрифосфатом и интегрируясь во вновь синтезированную вирусную ДНК, вызывая терминацию нити. эмтрицитабин 5′-трифосфат активен в отношении млекопитающих. Ингибирующая активность эмтрицитабина 5′-трифосфата слаба в отношении ДНК-полимераз млекопитающих α, β, ε и митохондриальной ДНК-полимеразы γ.
Тенофовир дизопроксил фумарат: Тенофовир дизопроксил фумарат — это нециклический нуклеозидный фосфорилированный диэфирный аналог аденозинмонофосфата. Тенофовир дизопроксил фумарат сначала гидролизуется диэстеразой до тенофовира, а затем фосфорилируется цитозольными ферментами с образованием тенофовир дифосфата. Тенофовир дифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ 1, конкурируя с естественным субстратом 5′-дезоксиаденозинтрифосфатом, а затем терминируя нить ДНК после интеграции с ДНК. Тенофовир дифосфат обладает слабой ингибирующей активностью в отношении ДНК-полимераз α и β млекопитающих и митохондриальной ДНК-полимеразы γ.
Противовирусная активность
Эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат: Совместная противовирусная активность эмтрицитабина и тенофовира была оценена с помощью клеточной культуры и показала отсутствие антагонистического эффекта эмтрицитабина и тенофовира.
Эмтрицитабин: противовирусная активность эмтрицитабина оценивалась в лимфобластоидных клеточных линиях, клеточных линиях MAGI-CCR5 и мононуклеарных клетках периферической крови против лабораторных и клинически выделенных штаммов вируса ВИЧ-1. Значения EC50 эмтрицитабина варьировались от 0,0013 до 0,64 мкМ (от 0,0003 до 0,158 мкг/мл). В исследованиях эмтрицитабина в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир) антагонистических эффектов не наблюдалось. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток против ВИЧ-1 подтипов A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 между 0,007 и 0,075 мкМ) и проявил активность, специфичную для вирулентных штаммов ВИЧ-2 (значения EC50 между 0,007 и 1,5 мкМ).
Тенофовир дизопроксил фумарат: противовирусная активность тенофовира оценивалась в лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови против лабораторных и клинических изолятов штаммов ВИЧ-1. Значения EC50 тенофовира варьировались от 0,04 до 8,5 мкМ. В испытаниях тенофовира в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, дегидроксиметилдезоксиинозин, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) антагонистических эффектов не наблюдалось. Тенофовир в культуре клеток показал противовирусную активность против ВИЧ 1 подтипов A, B, C, D, E, F, G и O (значения EC50 от 0,5 до 2,2 мкМ) и проявил активность, специфичную для вирулентных штаммов ВИЧ 2 (значения EC50 от 1,6 до 5,5 мкМ).
Устойчивость к лекарствам
Эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат: изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к комбинации эмтрицитабина и тенофовира были исследованы в культуре клеток, и генотипический анализ этих штаммов показал наличие аминокислотных замен M184V/I и/или K65R в вирусной обратной транскриптазе. Кроме того, тенофовир увеличивал замену K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1, что приводило к снижению восприимчивости к тенофовиру.
В клиническом исследовании (исследование 934), проведенном среди впервые лечившихся лиц, штаммы ВИЧ-1, выделенные от всех лиц с доказанной неудачей АРТ, были проанализированы на устойчивость к препаратам. Эти испытуемые имели РНК ВИЧ-1 >400 копий/мл на 144-й неделе или досрочно прекращали лечение. наблюдалась самая высокая частота резистентности, связанной с эфавирензом, и частота этой резистентности была сходной между группами лечения. Аминокислотная замена M184V наблюдалась в 2 из 19 анализируемых образцов, выделенных из группы лечения эмтрицитабином + тенофовир дизопроксил фумаратом, и в 10 из 29 анализируемых образцов, выделенных из группы лечения зидовудином/ламивудином, и эта аминокислотная замена была связана с устойчивостью как к эмтрицитабину, так и к ламивудину. Замена K65R или K70E не была обнаружена в штаммах ВИЧ 1 во время 144-недельного курса исследования 934 у субъектов, подвергшихся стандартному анализу генотипа.
Эмтрицитабин: штаммы ВИЧ-1, устойчивые к эмтрицитабину, были проверены в культуре клеток и in vivo у людей. Генотипический анализ этих штаммов показал, что их пониженная восприимчивость к эмтрицитабину была связана с заменой основания в кодоне 184 гена обратной транскриптазы ВИЧ-1, что привело к замене метионина на валин или изолейцин (M184V/I).
Тенофовир дизопроксил фумарат: штаммы ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к тенофовиру были выделены с помощью культуры клеток. Эти штаммы показали замену K65R в обратной транскриптазе и 2-4-кратное снижение восприимчивости к тенофовиру.
У пациентов, получавших начальное лечение, у 8/47 (17%) из группы, получавшей тенофовир дизопроксил фумарат, в течение 144 недель лечения развилась замена K65R; семь из них произошли в первые 48 недель лечения и один — на 96 неделе. Среди пациентов, ранее получавших тенофовира дизопроксил фумарат, 14/304 (5%) не прошли лечение в течение 96 недель, получив вирусные штаммы, чувствительность которых к тенофовиру была снижена более чем в 1,4 раза (медиана 2,7 раза). Генотипический анализ вирусных штаммов, к которым развилась устойчивость, показал наличие аминокислотной замены K65R в ВИЧ-1RT.
Перекрестная устойчивость
Эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат: в настоящее время выявлена перекрестная резистентность между некоторыми НРТИ. Штаммы с заменой M184V/I и/или K65R, возникающей после комбинации эмтрицитабина и тенофовира, были отобраны из клеточных культур, и такие мутантные штаммы были обнаружены в штаммах, выделенных от пациентов, которые не прошли курс лечения тенофовиром в комбинации с эмтрицитабином или ламивудином, а также тенофовиром в комбинации с абакавиром и дегидроинозитидом. Поэтому перекрестная резистентность может возникать у пациентов, несущих вирусы, содержащие одну или обе эти (заместительные) генетические мутации.
Эмтрицитабин: резистентные к эмтрицитабину штаммы вируса (M184V/I) перекрестно устойчивы к ламивудину, но остаются восприимчивыми в культуре клеток к NRTI дегидроксилинозину, ставудину, тенофовиру, зидовудину и к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз, невирапин). Штаммы ВИЧ-1, содержащие замену K65R, выделенные от пациентов, получавших абакавир, дегидроксиметилдезоксиинозин, тенофовир и зальцитабин, показали пониженную восприимчивость к ингибированию эмтрицитабином. Вирусы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к зидовудину и ставудину (замены M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) и дегидроксинуклеозиду (замена L74V) сохраняли чувствительность к эмтрицитабину. Штаммы ВИЧ-1, содержащие замену K103N, связанную с устойчивостью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, остаются восприимчивыми к эмтрицитабину.
Тенофовир дипивоксил фумарат: замена K65R в RT ВИЧ-1, скринируемая тенофовиром, также была выявлена у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших лечение абакавиром или дегидроинозитидом. Изоляты ВИЧ-1, содержащие замены K65R и K70E, показали пониженную чувствительность к эмтрицитабину и ламивудину. Поэтому у пациентов, имеющих замены K65R или K70E, может возникнуть перекрестная резистентность к этим НРТИ. Штаммы ВИЧ-1 со средним числом трех аминокислотных замен в аминокислотах обратной транскриптазы, связанных с зидовудином (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F или K219Q/E/N), выделенные от 20 человек, показали 3,1-кратное снижение восприимчивости к тенофовиру. Субъекты, у которых развилась замена L74V, но не было замен, связанных с резистентностью к зидовудину (N=8), имели сниженную эффективность ответа на тенофовира дизопроксил фумарат. Ограниченные данные показали снижение эффективности ответа у пациентов с заменой Y115F (N=3), заменой Q151M (N=2) или вставкой T69 (N=4).
Токсикологические исследования
Эмтрицитабин.
Генотоксичность: Отрицательные результаты в тесте Эмтрицитабина Эймса, тесте лимфомы мыши или тесте микроядра мыши.
Репродуктивная токсичность: Не наблюдалось никакого влияния на фертильность у самцов крыс, подвергшихся воздействию примерно 140-кратной рекомендуемой человеческой дозы эмтрицитабина 200 мг/день, или у самцов/самок мышей, подвергшихся воздействию примерно 60-кратной рекомендуемой человеческой дозы. В тесте на эмбрио-фетальную токсичность у мышей и кроликов, подвергшихся воздействию примерно 60- и 120-кратной рекомендуемой дозы для человека (AUC), соответственно, не наблюдалось увеличения частоты аномалий и пороков развития плода. Потомство мышей, подвергавшихся воздействию примерно в 60 раз превышающей рекомендуемую дозу для человека (200 мг/день) ежедневной дозы (AUC) от пренатального периода (помет) до половой зрелости, имело нормальную фертильность потомства.
Канцерогенность: В долгосрочных тестах на канцерогенность при пероральном приеме эмтрицитабина в дозах до 750 мг/кг/день у мышей (что в 26 раз превышает системное воздействие на человека при терапевтической дозе 200 мг/день) или 600 мг/кг/день у крыс (что в 31 раз превышает системное воздействие на человека при терапевтической дозе) не наблюдалось увеличения числа опухолей, связанных с приемом препарата.
Тенофовир дизопроксил фумарат.
Генотоксичность: Тенофовир дизопроксил фумарат показал положительные результаты в тесте на лимфому мыши in vitro и отрицательные результаты в тесте Эймса с микроядерным тестом мыши.
Репродуктивная токсичность: Тенофовир дизопроксил фумарат вводили самцам крыс за 28 дней до спаривания и самкам за 15 дней до спаривания до 7-го дня беременности в дозе, эквивалентной 10-кратной человеческой дозе (исходя из площади поверхности тела). Никакого влияния на фертильность, способность к спариванию или раннее эмбриональное развитие не наблюдалось, но у самок крыс наблюдались изменения в цикле подвижности. В тестах на эмбрионально-плодовую токсичность у крыс и кроликов, получивших дозу, в 14 и 19 раз превышающую человеческую (исходя из площади поверхности тела), соответственно, не наблюдалось нарушения фертильности или токсичности плода под воздействием тенофовира.
Канцерогенность: В долгосрочных испытаниях на канцерогенность при пероральном применении тенофовира дизопроксил фумарата воздействие достигало приблизительно в 16 раз (мыши) и в 5 раз (крысы) терапевтической дозы для ВИЧ-1 инфекции человека. У самок мышей наблюдалась повышенная частота печеночных аденом при воздействии в 16 раз выше человеческого уровня. Крысы получили отрицательные результаты теста на канцерогенность при воздействии дозы, в 5 раз превышающей терапевтическую дозу для человека.
Другие виды токсичности: В ходе токсикологических испытаний было установлено, что тенофовир и тенофовир дизопроксил фумарат вызывают остеотоксичность у крыс, собак и обезьян при приеме препаратов, превышающих или равных 6-кратному уровню воздействия на человека (на основе AUC). Остеотоксичность у обезьян была диагностирована как остеохондроз. Остеохондроз, наблюдаемый у обезьян, был обратим, когда доза тенофовира снижалась или прекращалась. Остеотоксичность у крыс и собак проявлялась в снижении минеральной плотности костной ткани. Механизм, вызывающий остеотоксичность, не известен.
Нефротоксичность наблюдалась у всех четырех видов, где в разной степени наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина, азота мочевины, гликозурии, протеинурии, фосфатурии и/или кальциурии, а также снижение уровня сывороточного фосфата. Эти токсические эффекты наблюдались при воздействии, в 2-20 раз превышающем воздействие на человека (на основе AUC). Связь между почечными аномалиями (особенно фосфатурией) и остеотоксичностью неизвестна.
[Фармакокинетика].
Эмтрицитабин тенофовир: Одна таблетка эмтрицитабина тенофовира, принятая натощак, оказалась биоэквивалентной одной капсуле эмтрицитабина (200 мг) плюс одна таблетка тенофовира дипивоксила фумарата (300 мг) у здоровых людей (N=39).
Эмтрицитабин: фармакокинетические свойства эмтрицитабина обобщены в таблице 9. После перорального приема эмтрицитабин быстро всасывается, а пиковые концентрации в крови достигаются через 1-2 часа после приема. Эксперименты in vitro показали, что эмтрицитабин связывается с белками плазмы крови человека в концентрации от 0,02 до 200 мг/мл менее чем на 4% и не зависит от концентрации. После приема радиомеченного эмтрицитабина примерно 86% дозы выводится с мочой, а 13% — в виде метаболитов. Метаболиты эмтрицитабина включают 3′-сульфоксидные диастереоизомеры и глюкуронидные конъюгаты. Эмтрицитабин выводится из организма путем сочетания гломерулярной фильтрации и активной почечной канальцевой абсорбции. Период полувыведения эмтрицитабина из плазмы составляет приблизительно 10 часов после однократного приема внутрь.
Тенофовир дизопроксил фумарат: фармакокинетические свойства тенофовира дизопроксил фумарата обобщены в таблице 9. После перорального приема тенофовира дизопроксил фумарата время достижения пика для тенофовира составило 1,0 ± 0,4 часа. Эксперименты in vitro показали, что тенофовир связывается с белками плазмы крови человека в концентрации от 0,01 до 25 мкг/мл менее чем на 0,7% и не зависит от концентрации. При внутривенном введении тенофовир выводится с мочой в виде прототипа препарата в количестве примерно 70-80% от дозы. Тенофовир выводится из организма путем сочетания гломерулярной фильтрации и активной канальцевой абсорбции. Окончательный период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 17 часов после однократного приема внутрь тенофовира дипивоксила фумарата.
Таблица 9 Фармакокинетические параметры одной дозы эмтрицитабина и тенофовира у взрослыха
Биодоступность эмтрицитабина тенофовира при пероральном приемеЬ (%) 92 (83,1 — 106,4) 25 (NC — 45,0) Период полувыведения из плазмыЬ (ч) 10 (7,4 — 18,0) 17 (12,0 — 25,7) Cmaxc (мкг/мл) 1,8 ± 0,72d 0,30 ± 0,09 AUCc (мкг) -час/мл) 10,0±3,12d2,29±0,69CL/Fc (мл/мин) 302±941043±115CLrenalc (мл/мин) 213±89243±33a. NC=не рассчитано
b. Медианное значение (диапазон)
c. Среднее значение (± стандартное отклонение)
d. Эти данные были получены в стационарных условиях.
Влияние пищи на всасывание в полости рта
Эмтрицитабин тенофовир можно принимать с пищей или самостоятельно. Прием тенофовира эмтрицитабина после диеты с высоким содержанием жира (784 ккал; 49 г жира) или легкой диеты (373 ккал; 8 г жира) увеличивает время достижения пика Cmax тенофовира приблизительно на 0,75 часа. AUC и Cmax тенофовира увеличиваются в среднем примерно на 35% и 15% после приема препарата после высокожировой или легкой диеты по сравнению с приемом натощак. В предыдущих исследованиях безопасности и эффективности тенофовир вводился в сытом виде. Системная экспозиция (AUC и Cmax) эмтрицитабина не зависела от того, принимался ли эмтрицитабин тенофовир с высококалорийной или легкой диетой.
Особые группы населения
Этническая принадлежность
Эмтрицитабин: после приема эмтрицитабина не было обнаружено фармакокинетических различий, связанных с расовой принадлежностью.
Тенофовир дизопроксил фумарат: кроме кавказцев, расовых и этнических данных недостаточно для адекватного определения возможных фармакокинетических различий между этими группами населения после приема тенофовира дизопроксил фумарата.
Пол
Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира была сходной у мужчин и женщин.
Педиатрические пациенты
Эмтрицитабин тенофовир не следует применять у педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет или с весом менее 35 кг (менее 77 фунтов).
Эмтрицитабин: фармакокинетика устойчивого состояния эмтрицитабина была измерена у 27 ВИЧ-1-инфицированных педиатров в возрасте от 13 до 17 лет, получавших дозы от 6 мг/кг в день до максимальной дозы 240 мг раствора для приема внутрь или одной капсулы 200 мг; 26 из 27 испытуемых в этой возрастной группе получали капсулы 200 мг эмтрицитабина. Средние (± стандартное отклонение) Cmax и AUC составили 2,7 ± 0,9 мкг/мл и 12,6 ± 5,4 мкг-ч/мл, соответственно. Экспозиция, достигнутая у педиатрических субъектов в возрасте от 12 лет (включительно) до менее 18 лет (включительно), была аналогична экспозиции, достигнутой у взрослых, принимающих 200 мг один раз в день.
Тенофовир дизопроксил фумарат: фармакокинетика тенофовира в стабильном состоянии оценивалась у 8 ВИЧ-1-инфицированных педиатров (12 лет и старше, до 18 лет). Средние (± стандартное отклонение) Cmax и AUCtau составили 0,38 ± 0,13 мкг/мл и 3,39 ± 1,22 мкг-ч/мл, соответственно. Экспозиция тенофовира, достигнутая педиатрическими пациентами, получающими 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата перорально ежедневно, была аналогична экспозиции, достигнутой взрослыми, получающими 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно. воздействие было аналогичным.
Пожилые пациенты
Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира не была адекватно оценена у пожилых пациентов (65 лет и старше).
Пациенты с нарушенной функцией почек
Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира изменяется у людей с нарушенной функцией почек (см. [Меры предосторожности]). У взрослых людей с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин Cmax и AUC0-¥ были увеличены как для эмтрицитабина, так и для тенофовира. Для взрослых пациентов с расчетным клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин рекомендуется корректировка интервала дозирования эмтрицитабина тенофовира. Для педиатрических пациентов с нарушенной функцией почек нет данных о рекомендуемой дозе. Эмтрицитабин тенофовир противопоказан пациентам с расчетным клиренсом креатинина менее 30 мл/мин и пациентам с болезнью почек в конечной стадии, требующей диализа (см. [Дозировка]).
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика тенофовира была изучена после однократного приема тенофовира дизопроксил фумарата 300 мг у не ВИЧ-инфицированных субъектов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени. Фармакокинетика тенофовира не претерпела существенных изменений у лиц с нарушенной функцией печени по сравнению с лицами без нарушенной функции печени. Фармакокинетические исследования тенофовира или эмтрицитабина у лиц с нарушенной функцией печени не проводились. Однако влияние нарушения печеночной функции на эмтрицитабин ограничено, поскольку он не метаболизируется в основном печеночными ферментами.
Хранение]
Хранить в герметичной упаковке при температуре ниже 30°C.
Упаковка
Флакон из полиэтилена высокой плотности для пероральных твердых лекарственных средств, с влагопоглотителем силикагелем в бумажном пакете для твердых лекарственных средств; 30 таблеток/бутылка x 1 бутылка/коробка.
[Дата истечения срока действия].
12 месяцев.
Стандарт исполнения
【Номер разрешения】
【 Владелец лицензии на маркетинг】
Название компании: Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co.
Зарегистрированный адрес: № 369, Южная дорога Ючжоу, город Ляньюньган, провинция Цзянсу
Производитель
Производитель: Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co.
Адрес производства: № 369, Южная дорога Ючжоу, город Ляньюньган, провинция Цзянсу
Почтовый индекс: 222062
Номер телефона: 0518-85804002
Номер факса: 0518 -85806524
Web
Адрес: http://www.cttq.com
Консультация по вопросам здоровья Тел: 4007885028