Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), включая язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), до сих пор остаются неясными в своей этиологии и патогенезе. Большинство ученых считают, что в развитии заболевания участвуют аномальная иммунная регуляция, постоянные кишечные инфекции, дефекты слизистого барьера, генетические и экологические факторы. У пациентов с КР наблюдается гранулематозное воспаление всей слизистой оболочки кишечной стенки, в основном в терминальной части подвздошной и восходящей ободочной кишки, а также в ротовой полости, пищеводе, желудке и анальном отверстии, с такими клиническими проявлениями, как боль в животе, диарея, кровь в стуле, системными проявлениями, такими как потеря веса, лихорадка, утомляемость и, в некоторых случаях, стриктура кишечника и образование свищей. Основным проявлением является воспаление поверхностных слизистых тканей стенки толстой кишки, с изъязвлением и острой гнойной лейкоцитарной инфильтрацией. IBD — сложное, многофакторное заболевание, в развитии которого участвуют как врожденные, так и приобретенные иммунные реакции. Иммунопатология IBD характеризуется специфической активацией различных лимфоцитов в слизистых тканях кишечника кишечными антигенами и присутствием большого количества активированных иммунных клеток, таких как Т-клетки и В-клетки, в воспаленных слизистых тканях кишечника пациентов с IBD. Лимфоциты и некоторые стромальные клетки (например, фибробласты) в слизистой ткани кишечника выражают высокий уровень молекул адгезии и хелперных сигнальных молекул. Эти иммунные клетки также экспрессируют высокие уровни рецепторов цитокинов, хемокиновых рецепторов и интегринов (например, интегрин a4b7) в состоянии воспаления, а эндотелиальные клетки капилляров и фибробласты в слизистой оболочке кишечника экспрессируют высокие уровни хемокинов и селектинов на своей поверхности. Эти молекулярные взаимодействия вызывают перемещение, хоминг и инфильтрацию циркулирующих лейкоцитов в ткани слизистой оболочки кишечника, способствуя местной воспалительной реакции. Аномальный иммунный ответ в слизистых тканях кишечника играет важную роль в развитии кишечного воспаления у пациентов с IBD. Изоляция CD4+ Т-клеток из воспаленных слизистых тканей кишечника пациентов с CD и стимуляция in vitro выявили продукцию большого количества провоспалительных цитокинов Th1-эффекта, таких как TNF-a, IL-2, IFN-g и др. Было установлено, что CD4+ T и NK-T клетки в изолированных воспаленных слизистых тканях кишечника выделяют большое количество Th2 цитокинов, таких как IL-4, IL-5 и IL-13 после стимуляции in vitro, а экспрессия TNF-a также была значительно увеличена в слизистых тканях кишечника пациентов с ЯК. Эти провоспалительные цитокины играют ключевую роль в процессе воспалительного повреждения слизистой оболочки кишечника. Современное клиническое лечение пациентов с ЯК включает салицилаты, глюкокортикоиды, антибиотики, пробиотики, иммунодепрессанты, биологические препараты и хирургическую резекцию с целью вызвать ремиссию, поддерживать ремиссию, восстановить и поддерживать нормальное питание кишечника, поддерживать качество жизни пациента, отсрочить и выбрать оптимальное время для операции. В последние годы, благодаря достижениям молекулярной биологии и иммунологии, появилось глубокое понимание иммунопатологии кишечника, особенно у пациентов с ЯК, и были сделаны новые открытия в биоиммунотерапии ЯК. Многие биологические препараты были использованы в животных моделях колита с многообещающими результатами, а некоторые показали хорошую эффективность при клиническом применении у пациентов с ИБС, проливая новый свет на целевую биоиммунотерапию пациентов с ИБС. Биологические методы лечения включают моноклональные антитела против провоспалительных цитокинов, молекул иммунной адгезии, интегринов, рекомбинантных белков и антисмысловых олигонуклеотидов. По механизму действия основными биологическими агентами, используемыми в настоящее время в клинической практике, являются моноклональные антитела TNF-a, ингибирование движения Т-клеток, ингибирование дифференцировки Т-клеток, ингибирование активации Т-клеток, стимулирование восстановления эпителиальных клеток кишечника и местная иммуномодуляция. 1. Блокирование биологической активности TNF-a: TNF-a является важным провоспалительным цитокином, который считается медиатором устойчивости организма к опухолям и инфекциям, и в основном секретируется Т- и Мф-клетками, где он сначала секретируется как трансмембранный белок 27 кДа с цитоплазматической фракцией, которая может быть разделена на растворимую фракцию 17 кДа ферментами, преобразующими TNF-a в металлопротеиназу. TNFR1 связывает растворимый TNF-a, а TNFR2 связывается в основном с модельным TNF-a для передачи сигнала, что приводит к гибели клеток, воспалению и пролиферации фиброзной ткани. Первыми антителами, используемыми в клинической практике для блокирования биологической активности TNF-a, являются анти-TNF-a моноклональные антитела, белки слияния рецепторов TNF и т.д. Первое анти-TNF-a моноклональное антитело, используемое в клинической практике, инфликсимаб, представляет собой химеру мышиного IgG1 и античеловеческого TNF-a моноклонального антитела. Это химерное антитело обладает низкой иммуногенностью, высокой концентрацией в крови и быстрым началом действия, обычно в течение 2 недель, при этом примерно 50% пациентов с ЯК достигают клинической ремиссии, а эффект препарата сохраняется от нескольких недель до шести месяцев. Инфликсимаб рекомендуется для лечения пациентов с активным СД с образованием свищей в дозе 5 мг/кг внутривенно (0, 2 и 6 недель) и показал хорошую эффективность в заживлении свищей, снижении уровня С-реактивного белка (CRP) и IL-6 в периферической крови, предотвращении рецидивов при поддерживающей терапии (1 доза/8 недель) и хорошо переносится пациентами с низкой частотой побочных эффектов. В клинических исследованиях было установлено, что инфликсимаб обеспечивает быструю ремиссию, однако долгосрочные показатели ремиссии сами по себе невелики, в основном из-за высокой частоты рецидивов и необходимости хирургического вмешательства у 1/3 пациентов. В последние годы при длительном применении инфликсимаба был выявлен ряд побочных эффектов, связанных с иммунитетом и инфекциями. Антиинфликсимабные антитела (АТИ) индуцируются у пациентов с СД, получающих инфликсимаб, причем АТИ возникают у 30-61% пациентов, получающих лечение в период обострения, и только у 8-16% при поддерживающем лечении в период ремиссии. ). В некоторых отчетах также продемонстрировано 12% увеличение IV ответа при наличии антител к ATI. Общие побочные эффекты при использовании инфликсимаба включают головную боль, головокружение, тошноту, раздражение кожи в месте инъекции, гиперемию лица, боль в груди, одышку и зуд. Кроме того, инфликсимаб может вызывать появление антител к двухцепочечной спирали ДНК (dsDNA, 23,3%-34%), антиядерных антител (ANA, 46%-56%), системных реакций, вызванных приемом препарата (0,2%), инфекций верхних дыхательных и мочевыводящих путей (30%-34%) и оппортунистических инфекций (Nocardia, цитомегаловирус, гистоплазмоз, инвазивный аспергиллез легких). легочный аспергиллез), острые туберкулезные инфекции, лимфома, неврит зрительного нерва, множественные заболевания двигательных нейронов и лекарственно-индуцированная волчанка. Ингибирование движения лимфоцитов к месту воспаления: Поверхностная молекула адгезии (ADM) выполняет функцию регулирования движения лейкоцитов в слизистых тканях кишечника, участвует в презентации антигенов слизистой кишечника и активации лимфоцитов. Основными клиническими целевыми препаратами для лечения SAM являются Аликафорсен, Натализумаб и MLN-02. Аликафорсен (ISIS 2302) представляет собой антисмысловой олигонуклеотид ICAM-1. Натализумаб и MLN-02 являются Моноклональное антитело IgG4 к интегрину a4b7 человека, которое избирательно блокирует сигнальные связи между a4b7 и MAdCAM-1, a4b1 и VCAM-1 и подавляет движение лейкоцитов к очагам воспаления. Была проведена экспериментальная фаза III клинического лечения, вводимая внутривенно (3 мг/кг) на неделях 0, 4 и 8, показавшая значительное облегчение активности заболевания у пациентов с ЯК, с обычными побочными эффектами, такими как головная боль, боль в животе, рвота и боль в горле. В клинических исследованиях натализумаб был признан эффективным в облегчении симптомов и улучшении гистологии слизистой оболочки кишечника у пациентов с активным ЯК. 3 мг/кг внутривенно в течение 2, 4 и 8 недель были признаны эффективными на 20%, 30% и 80%, соответственно, и снижали уровень С-реактивного белка в крови, при этом побочными эффектами были аллергические реакции в месте инъекции, головная боль, лихорадка и артралгия. рекомбинант моноклонального антитела к интегрину a4b7 и человеческого IgG1, избирательно блокирует сигнализацию между a4b7 и MAdCAM-1 и подавляет движение лейкоцитов к месту воспаления. В клинических испытаниях I/II фазы у пациентов с ЯК он показал определенную клиническую эффективность. 3. ингибирование активации Т-клеток: основными являются анти-CD3 моноклональные антитела. Было обнаружено, что в воспаленной слизистой ткани кишечника пациентов с ЯК существует большая инфильтрация активированных Т-клеток. Т-клетки в воспаленной слизистой ткани кишечника были выделены и проанализированы на предмет экспрессии высокого уровня маркеров активации, а в культуре in vitro было обнаружено, что Т-клетки секретируют высокий уровень провоспалительных цитокинов (например, IL-4, IL-13, TNF-a и т.д.). висилизумаб — это античеловеческое моноклональное антитело CD3, которое действует непосредственно на Т-клетки. молекул CD3 на поверхности клеток и подавляет эффекторный ответ Т-клеток. Он применялся у пациентов с ЯК и показал значительное облегчение клинических симптомов и способствовал восстановлению язв слизистой оболочки толстой кишки, однако у некоторых пациентов наблюдались побочные эффекты, такие как тошнота, лихорадка и артралгия. Базиликсимаб — химерное анти-CD25 моноклональное антитело, которое блокирует связывание IL-2 с IL2R и ингибирует T оценка клеток. Лечение пациентов с умеренной или тяжелой формой ЯК антителом даклизумаб не привело к значительному улучшению показателей клинической ремиссии у пациентов с ЯК по сравнению с плацебо, но хорошо переносилось пациентами с небольшим количеством побочных эффектов. В других клинических исследованиях антитело базиликсимаб было найдено для лечения гормонорезистентного умеренно-тяжелого ЯК (общая дозировка 40 мг, внутривенно), с добавлением таблеток преднизона (30 мг/день) для пациентов с умеренным ЯК и инъекций гидрокортизона (400 мг/день, внутривенно капельно) для пациентов с тяжелым ЯК до тех пор, пока частота стула не станет менее 3 раз/день или не будет видимой крови в кале. Базиликсимаб продемонстрировал 50%-ную клиническую ремиссию в течение 8 недель и 65%-ную клиническую ремиссию в течение 24 недель при незначительном количестве побочных эффектов и безопасном клиническом применении. 5. терапевтический лейкоцитаферез: использование фильтрующей мембраны из ненилонового полиэстера для селективного удаления активированных нейтрофилов и моноцитов из периферической крови посредством экстракорпоральной циркуляции показало значительное клиническое облегчение у пациентов с активным, гормонозависимым умеренно-тяжелым ЯК, а также у пациентов с активным Ц, и повышает уровень сывороточных антагонистов рецепторов ИЛ-1 (IL-1Ra) и ИЛ-1Ра. (IL-1Ra) и уровня IL-10 с низким уровнем побочных эффектов. Современное клиническое лечение пациентов с IBD обычно основано на стратегии ступенчатого медикаментозного лечения, т.е. агенты 5-АСА, глюкокортикоиды → иммуносупрессивные агенты → биоиммунные агенты. Однако в последние годы, с клиническим применением биологических агентов, таких как инфликсимаб, было установлено, что он может эффективно облегчить течение заболевания и способствовать восстановлению воспаления слизистой оболочки кишечника, поэтому некоторые люди выступают за использование стратегии ступенчатого лечения, т.е. сначала применение биологических иммунных агентов и/или комбинированных иммуносупрессивных агентов для достижения быстрого облегчения и снижения возникновения осложнений, а затем использование поддерживающей терапии 5-АСА. Клиническое использование биоиммунных агентов привело к значительному увеличению числа пациентов с IB. Клиническое использование биоиммунных агентов пролило новый свет на лечение пациентов с IBD и добавило новые терапевтические меры для клиницистов в целом. В настоящее время лабораторные исследования показали, что многие биологические агенты (например, моноклональные антитела, слитые белки, синтетические пептиды и т.д.) показали хорошую эффективность в животных моделях экспериментального колита, вызывая воспалительное восстановление кишечника и подавляя секрецию провоспалительных цитокинов лимфоцитами в слизистой ткани кишечника, но только небольшое количество биологических агентов показали определенную эффективность у пациентов с IBD, и долгосрочная клиническая эффективность, возникновение побочных эффектов и влияние на состояние здоровья. Однако лишь небольшая часть биологических препаратов показала определенную эффективность у пациентов с IBD, и долгосрочная клиническая эффективность, возникновение побочных эффектов и влияние на генетическую предрасположенность пациентов нуждаются в дальнейшем подтверждении. Эти клинические данные требуют дальнейшего изучения и наблюдения при длительном наблюдении. Этим должны заниматься лабораторные исследователи, специалисты по биоинженерии и клиницисты, чтобы получить достоверные теоретические данные, которыми смогут руководствоваться врачи при клиническом лечении пациентов. Поэтому при составлении плана лечения пациентов с IBD (особенно при выборе биологических препаратов) необходимо всестороннее рассмотрение и тщательное обдумывание в контексте состояния пациента и рационального выбора препарата.