Тромбоз глубоких вен (ТГВ) — это состояние, вызванное аномальным свертыванием крови в глубоких венах, в основном в нижних конечностях, что может привести к пульмоилеарной эмболии, в совокупности известной как тромбоэмболия вен. ТГВ является распространенным заболеванием, основными последствиями которого являются тромбоэмболия легочной артерии и пост-ДВТ синдром, которые в тяжелых случаях могут привести к смерти и значительно ухудшить качество жизни. В Китае отсутствует единообразие в диагностике и лечении ТГВ, а эффективность сильно варьируется. В целях улучшения диагностики, лечения и профилактики ТГВ в Китае мы разработали руководство по диагностике и лечению ТГВ.
(I) Эпидемиология и факторы риска
Основными причинами ТГВ являются повреждение венозного соединения, медленный кровоток и гиперкоагуляционное состояние крови. Факторы риска включают первичные и вторичные факторы, как показано в таблице 1. ТГВ чаще всего возникает после серьезной операции или травмы, длительного постельного режима, торможения конечностей, у пациентов с распространенными опухолями или у тех, кто имеет значительный семейный анамнез.
Факторы риска ТГВ
Первичные факторы вторичные факторы, дефицит антитромбина, врожденная аномальная фибриногенемия, тромбомодулин, гипергомоцистеинемия, антикардиолипиновые антитела, избыток ингибиторов активатора фибриногена, вариант гена протромбина 20210А, дефицит протеина С, мутация фактора V Лейден (резистентность активированного протеина С), фибриноген Аномальный дефицит фибриногена, дефицит протеина S, дефицит фактора Ⅻ травма/перелом, инсульт, пожилой возраст, центральная венозная канюляция, венозная недостаточность нижних конечностей, курение, беременность/послеродовой период, болезнь Крона, нефротический синдром, гиперкоагуляция крови (эритроцитоз, макроглобулинемия Вальденстрема) аномалии тромбоцитов, операция, торможение, химиотерапия злокачественных опухолей, ожирение, сердечная недостаточность , дальние поездки оральные контрацептивы, волчаночные антикоагулянты, поверхности из искусственных материалов.
(ii) Клинические проявления ТГВ
1. Симптомы: отек и боль в пораженной конечности, усиливающиеся при активности, улучшающиеся при поднятии пораженной конечности. Иногда наблюдается лихорадка и учащенное сердцебиение.
2. Признаки: главным признаком является отек дистального отдела конечности или всей конечности. Кожа в основном нормальная или с легким кровоподтеком. При поражении артерии пульсация дистальных артерий может быть ослаблена или отсутствовать. Если тромб находится в мышечном сплетении голени, может возникнуть давящая боль в месте тромба (признаки Хоманса и Нейхофа положительные).
Признак Хоманса: при выпрямлении пораженной конечности и дорсифлексии голеностопного сустава раздражение больной вены внутри икроножной мышцы вследствие пассивного потягивания гастрокнемиуса и камбаловидной мышцы, вызывающее боль в глубокой икроножной мышце, является положительным.
Признак Нейхофса (т.е. тест на сжатие гастрокнемиуса): стимуляция больной вены внутри икроножной мышцы, вызывающая глубокую боль в икроножной мышце, дает положительный результат.
В дальнейшем тромбоз механизируется и часто оставляет венозную недостаточность с поверхностным варикозным расширением вен, гиперпигментацией, изъязвлениями и отеками, что известно как посттромбозный синдром (ПТС).
Смещение тромба может вызвать проявления легочной эмболии.
(iii) Диагностика ТГВ
I. Дополнительные тесты на ТГВ.
1. Измерение объема импеданса: обладает высокой чувствительностью и специфичностью для симптоматического проксимального ТГВ, прост в эксплуатации и менее дорог. Однако он имеет низкую чувствительность и низкий процент положительных результатов при бессимптомном ТГВ.
2. Анализ плазмы на D-димер: определяется с помощью иммуноферментного анализа (ELISA), с высокой чувствительностью (>99%). При остром ТГВ димер D >500 мкг/л имеет важное референсное значение. Он не имеет большого значения для диагностики или дифференциальной диагностики ТГВ, поскольку пациенты почти всегда положительны на D-димер в коротком послеоперационном периоде, но может быть использован для скрининга пациентов с высоким риском предоперационного ТГВ. Кроме того, он не является специфичным для диагностики венозной тромбоэмболии, поскольку при многих состояниях, вызывающих образование фибрина, таких как опухоли, воспаление, инфекция, некроз и т.д., уровень D-димера может превышать 500
Тест менее специфичен для пожилых пациентов старше 80 лет и не должен использоваться в этих группах.
3. цветное допплеровское ультразвуковое исследование: обладает высокой чувствительностью и точностью, является неинвазивным и подходит для скрининга и мониторинга пациентов. Тщательное неинвазивное ультразвуковое исследование сосудов позволяет поддерживать чувствительность на уровне 93% — 97%, а специфичность — 94% — 99%. Тех, кто вызывает большие подозрения, следует ежедневно проверять на наличие негативных факторов. В сочетании с наличием или отсутствием тромботических благоприятных факторов, пациенты могут быть классифицированы как имеющие высокую, умеренную или низкую вероятность ТГВ до проведения УЗИ. Если два последовательных ультразвуковых исследования отрицательны, пациенты с низкой вероятностью могут быть помещены под клиническое наблюдение, пациентам с умеренной и высокой вероятностью может быть назначена антикоагуляция, а пациентам из группы с высокой вероятностью следует рассмотреть возможность проведения венографии, если второе сканирование по-прежнему отрицательно.
4.Радионуклидная ангиография: использование повышенной концентрации нуклида в глубоком венозном кровотоке или тромбах нижних конечностей, визуализируемых при сканировании, является ценным неинвазивным тестом для диагностики ТГВ.
5.Спиральная КТ-венография (компьютерная томо-венография, CTV): это новый метод диагностики ТГВ, появившийся в последние годы и позволяющий одновременно исследовать брюшную полость, таз и глубокие вены нижних конечностей.
6.Венография: является «золотым стандартом» диагностики ТГВ.
(iv) Лечение ТГВ
I. Лечение раннего ТГВ
Антикоагуляция является стандартным методом лечения венозной тромбоэмболии и, как показали многочисленные рандомизированные контролируемые исследования, препятствует распространению тромбоза, снижает частоту тромбоэмболии легочной артерии и смертность, а также количество рецидивов. Ранняя антикоагуляция при ТГВ может назначаться подкожно низкомолекулярным гепарином и гепарином (простой гепарин, далее).
Комбинация антагонистов витамина К может быть начата в первый день лечения, по мере необходимости, а прием гепарина прекращается после стабилизации МНО, превышающего 2,0.
Применение обычного гепарина
Дозы гепарина сильно варьируются от человека к человеку, поэтому внутривенное введение гепарина должно контролироваться для обеспечения эффективности и безопасности. В настоящее время широко используется мониторинг активированного частичного тромбопластинового времени (aPTT). Терапевтический эффект гепарина должен быть достигнут и поддерживаться как можно быстрее при уровне в 1,5-2,5 раза выше доантикоагуляционного. Однако aPTT не всегда достоверно отражает уровень гепарина в плазме или антитромботическую активность гепарина. Лаборатория может определить терапевтический диапазон aPTT на основании активности антифактора x, измеренной путем гидролиза амида, эквивалентного уровню гепарина в плазме 0,3-0,7 МЕ/мл. Корректировка дозы может быть проведена путем прямого тестирования уровня гепарина в больницах, где это возможно. Для гепарин-резистентных пациентов, требующих высоких суточных доз гепарина, которые не достигают терапевтического диапазона aPTT, доза гепарина может быть скорректирована на основании определения анти-фактора Xa. Прерывистое внутривенное введение гепарина связано с более высоким риском кровотечения, чем непрерывное внутривенное введение. Применение гепарина для лечения ТГВ (для информации): начальная доза гепарина может быть назначена в виде разовой дозы 6 250 ЕД, с последующей корректировкой дозы гепарина в соответствии с результатами аПТТ.
Рекомендации
Подкожный низкомолекулярный гепарин или внутривенный и подкожный гепарин рекомендуется пациентам с объективно подтвержденным диагнозом ТГВ.
У пациентов с высоким клиническим подозрением на ТГВ, если нет противопоказаний, можно рассмотреть вопрос о проведении антикоагуляции в ожидании результатов обследования.
С первого дня лечения рекомендуется комбинация антагониста витамина К и низкомолекулярного гепарина или гепарина, при этом гепарин прекращают принимать после достижения МНО 2,0. Подкожный гепарин может использоваться в качестве альтернативы внутривенному гепарину у пациентов с острым ТГВ;
Применение низкомолекулярного гепарина
Низкомолекулярный гепарин обладает лучшей предсказуемостью фармакокинетических и биологических эффектов, чем гепарин. Большинству пациентов не требуется лабораторный контроль, если подкожный гепарин вводится один или два раза в день в дозе, скорректированной с учетом массы тела. С осторожностью применять при почечной недостаточности или беременным женщинам. Недавние исследования показали отсутствие статистически значимой разницы в риске повторного венозного тромбоза, легочной эмболии или кровотечения между низкомолекулярным гепарином и обычным гепарином, при этом оба препарата имеют одинаковый результат. Выживаемость лучше при использовании низкомолекулярного гепарина, чем при использовании гепарина у пациентов со злокачественными опухолями. Существенных различий в безопасности и эффективности между разными низкомолекулярными гепаринами не было. Эффективность и риски низкомолекулярного гепарина были сопоставимы с эффективностью и рисками гепарина. Главное преимущество низкомолекулярного гепарина в том, что его легко вводить, и в большинстве случаев он не требует мониторинга.
Рекомендации
Для пациентов с острым ТГВ рекомендуется 12-часовая подкожная доза низкомолекулярного гепарина;
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется внутривенное введение гепарина, а низкомолекулярный гепарин следует рассматривать с осторожностью.
Тромболитическая терапия
Использование тромболитических средств для растворения венозных тромбов и быстрого уменьшения обструкции сосудов теоретически показано в качестве лечения пациентов с ТГВ. Ранняя тромболитическая терапия эффективна, но тромболитическая терапия может увеличить риск кровотечения. Неизвестно, как раннее лечение ТГВ тромболитическими препаратами может снизить частоту развития ПТС.
Рекомендации
Тромболизис может быть рассмотрен при лечении тяжелого тромбоза илеофеморальной вены в острой фазе при соответствующей антикоагулянтной терапии.
Катетерный тромболизис
Катетерный тромболизис имеет некоторые преимущества перед системным тромболизисом, но сообщалось о связи между катетерным тромболизисом и местными и системными кровотечениями, и требуется тщательная оценка пользы/риска по сравнению с обычной антикоагуляцией, прежде чем применять его у пациентов. Существуют национальные контролируемые клинические исследования системного и катетерного тромболизиса, которые пришли к выводу, что тромболизис с применением катетера значительно эффективнее, имеет более короткие сроки лечения и меньшее количество осложнений, чем обычная лекарственная терапия. Сообщалось о небольшой выборке случаев, подтверждающих использование местных тромболитических средств. Учитывая отсутствие достаточных доказательных медицинских данных в Китае, показания к проведению катетерного тромболизиса по-прежнему нуждаются в строгом контроле.
Рекомендации
Рекомендуется ограничить применение катетерного тромболизиса некоторыми селективными пациентами, например, с более тяжелым тромбозом илеофеморальной вены.
Хирургическая тромбэктомия
Хирургическая венозная тромбэктомия в основном используется для лечения раннего проксимального ТГВ, и обычным осложнением хирургической тромбэктомии является рецидив тромба. Однако его долгосрочная эффективность, такая как PTS и показатели проходимости, остается неопределенной. Поэтому его можно рассматривать у пациентов с тяжелыми состояниями, такими как некоторые тяжелые тромбозы илеофеморальных вен и цианоз бедренной кости. Отечественных клинических рандомизированных контролируемых исследований хирургических и нехирургических процедур не существует. Существуют клинические контролируемые исследования, показывающие, что хирургическое вмешательство способствует снижению частоты развития посттромботического синдрома. Лишь очень небольшое количество рандомизированных контролируемых клинических исследований за рубежом показало, что хирургическое вмешательство снижает частоту рецидивов тромбоэмболии легочной артерии и раннего тромбоза, а также хороший долгосрочный результат функции клапана. Что касается долгосрочных результатов, то в настоящее время большинство случаев являются обсервационными.
Рекомендации
Эмболизация может быть рассмотрена для некоторых пациентов, принимающих участие в выборах, например, при более тяжелом тромбозе подвздошно-бедренной вены.
Фильтры нижней полой вены
Фильтры нижней полой вены могут предотвратить и снизить частоту тромбоэмболии легочной артерии. Показаниями к установке фильтра нижней полой вены являются пациенты с проксимальным ТГВ, имеющие противопоказания или осложнения к антикоагуляции, рецидивирующая тромбоэмболия при наличии адекватной антикоагуляции, синдром гепарин-индуцированной тромбоцитопении, рецидивирующие эпизоды легочной эмболии в сочетании с легочной гипертензией, а также одновременное применение при хирургической тромбэктомии легочной артерии и рассечении эндотелия. Антикоагуляция должна быть назначена сразу после установки фильтра. Установка фильтра нижней полой вены поверх антикоагуляции снижает частоту тромбоэмболии легочной артерии, но не улучшает раннюю и позднюю выживаемость у пациентов с начальной ВТЭ. Однако существует тенденция к увеличению частоты рецидивов ТГВ у пациентов с установкой фильтра с течением времени. Зарубежные данные показывают, что частота фатальной тромбоэмболии легочной артерии может быть ниже 1% после адекватной антикоагуляции. Поэтому фильтры нижней полой вены показаны пациентам с высоким риском тромбоэмболии легочной артерии.
Рекомендации
Для большинства пациентов с ТГВ использование фильтра нижней полой вены не рекомендуется в качестве рутинной процедуры;
Для пациентов с противопоказаниями или осложнениями антикоагуляции, или рецидивирующей тромбоэмболией, несмотря на адекватную антикоагуляцию, рекомендуется установка фильтра нижней полой вены.
Постуральная терапия
Пациентам с ранней стадией ТГВ рекомендуется строгий постельный режим и антикоагуляция для предотвращения смещения тромба, приводящего к тромбоэмболии легочной артерии. Однако у пациентов с хроническим ТГВ боль и отек значительно быстрее проходят при физической нагрузке и компрессии ног, чем при постельном режиме. Поэтому постельный режим не является строго обязательным.
Рекомендации
Пациентам с ранним ТГВ рекомендуется постельный режим с возвышением пораженной конечности.
II. Долгосрочное лечение ТГВ
Пациенты с ТГВ нуждаются в длительной антикоагуляции для предотвращения развития (15-50%) симптоматического тромбоза и/или повторных венозных тромботических событий.
Оптимальный курс лечения для пациентов, находящихся на длительной антикоагуляционной терапии, обычно можно разделить на 5 классов на основании наблюдений. Градация следующая: (1) ТГВ первого эпизода, обусловленный преходящими факторами риска; (2) ТГВ при раке и ТГВ первого эпизода; (3) спонтанный ТГВ первого эпизода (определяется как ТГВ, возникающий при отсутствии известных факторов риска); (4) ТГВ первого эпизода с генами протромбина и прогностическими маркерами, связанными с повышенным риском рецидива тромбоэмболии (включая антикоагулянтный фактор III, дефицит протеина С или протеина S). III, дефицит протеина С или протеина S, мутации в генах протромбина, таких как фактор V
Лейдена или мутации протромбина 20210), пациенты с антифосфолипидными антителами, гомоцистеинемией, или уровнем фактора VIII выше 90% от нормы, или сохраняющимся остаточным тромбом, подтвержденным повторным УЗИ; (5) повторяющиеся множественные эпизоды ТГВ (два или более эпизодов ВТЭ).
Антагонисты витамина К в долгосрочном лечении ТГВ
Скорректированные дозы антагонистов витамина К, таких как варфарин, очень эффективны для предотвращения повторной ВТЭ. Антикоагулянтный эффект антагонистов витамина К измеряется по показателям протромбинового времени и МНО.
Антикоагулянтная сила
Сила антикоагулянтной терапии антагонистами витамина К была подтверждена рандомизированными исследованиями за рубежом. Низкая стандартная интенсивность (INR
1,5-1,9) неэффективен и не снижает частоту сопутствующих кровотечений. Поэтому высокоинтенсивная терапия варфарином (INR
3,1-4,0) не обеспечивали лучшего результата антитромботической терапии. Было также показано, что высокоинтенсивное лечение связано с высоким клиническим риском (20%) тяжелого кровотечения. На национальном уровне сообщается лишь о небольшой выборке наблюдений, и надежные доказательства отсутствуют.
Рекомендации
Рекомендуется, чтобы антагонисты витамина К поддерживали МНО на уровне 2,0-3,0 на протяжении всего курса лечения, который необходимо регулярно контролировать.
Продолжительность длительного лечения
Рандомизированные исследования и проспективные когортные исследования показали, что трех месяцев лечения пациентов с первым эпизодом ТГВ, вызванным преходящим фактором риска, достаточно для снижения частоты рецидивов ВТЭ. Рандомизированное исследование соотношения риска и пользы от продления курса антикоагуляционной терапии до 1-2 лет у пациентов с первичным ТГВ по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших обычное лечение в течение 3-6 месяцев, показало, что продленный курс был высокоэффективным в плане снижения частоты рецидивов ВТЭ, но при этом во время лечения увеличивался риск кровотечений. Решение о продлении антикоагуляции у пациентов с первичным ТГВ должно приниматься после всестороннего рассмотрения ее преимуществ и недостатков.
Пациенты со склонностью к тромбообразованию имеют повышенный риск повторной ВТЭ. К ним относятся протеин С, протеин S, фактор V
Лейдена и мутации протромбина 20210A, повышенный уровень фактора свертывания VIII, повышенный уровень гомоцистеина и наличие положительных антифосфолипидных антител. Стратифицированный анализ рандомизированных испытаний и исследования нерандомизированных клинических испытаний продемонстрировали пользу от продления курса варфарина.
Рекомендации
Антагонисты витамина К рекомендуется принимать не менее 3 месяцев пациентам с первым эпизодом ТГВ, вызванным преходящим риском;
Для пациентов с первым эпизодом идиопатического ТГВ рекомендуется антикоагуляция антагонистом витамина К в течение как минимум 6-12 месяцев или дольше;
Для пациентов с более чем двумя эпизодами ТГВ рекомендуется длительное лечение.
Для пациентов, длительно принимающих антикоагуляцию, необходимо периодически проводить оценку соотношения риска и пользы, чтобы решить, стоит ли продолжать лечение
Синдром поственозного тромбоза (PTS)
Синдром после венозного тромбоза (СПТ) определяется как совокупность симптомов и признаков у пациентов, перенесших венозный тромбоз, при этом частота СПТ составляет примерно 20-50%. Обычно она связана с хронической венозной недостаточностью. Преобладающим симптомом является хронический постуральный отек, боль или локальный дискомфорт. Тяжесть симптомов меняется с течением времени, наиболее тяжелым проявлением является венозное изъязвление лодыжки. Симптомы обычно не острые, а необходимость лечения определяется степенью самосознания пациента. Рандомизированные исследования подтвердили эффективность ношения компрессионных чулок при ПТС.
Физиотерапия при синдроме после венозного тромбоза
Лишь небольшие контролируемые исследования показали, что прерывистая пневматическая компрессионная терапия и компрессионные чулки могут помочь уменьшить симптомы.
Рекомендуется
Для пациентов с легким отеком нижних конечностей вследствие ПТС рекомендуются компрессионные чулки
Прерывистая компрессионная терапия рекомендуется пациентам с тяжелыми отеками нижних конечностей вследствие ПТС
Приложение: Клиническая стадия ТГВ
Острая стадия: в течение 7 дней после начала заболевания;
Подострая фаза: с 8-го по 30-й день (один месяц) от начала заболевания
Хроническая фаза: после 30 дней от начала заболевания
Ранняя фаза, о которой идет речь в настоящем руководстве, включает в себя как острую, так и подострую фазы