China Oncology Times: Понимание специфического механизма неоваскуляризации при раке легких очень важно для поиска соответствующих мишеней для ингибирования опухолевой сосудистой сети и, таким образом, для разработки эффективной терапии против рака легких. Пожалуйста, дайте нам обзор процесса и механизма неоваскуляризации при раке легкого. Директор Юань-Шенг Занг: Неоваскуляризация при раке легкого является важным движущим фактором в процессе развития и прогрессирования рака легкого. С тех пор как в 1971 году Фолкман предложил гипотезу неоваскуляризации опухоли, в изучении механизма неоваскуляризации рака легкого было сделано несколько прорывов. Во-первых, образование неоваскуляризации рака легкого — это сложный процесс с участием множества клеток и факторов, в котором участвуют такие клетки, как клетки рака легкого, эндотелиальные клетки сосудов, гладкомышечные клетки сосудов, фибробласты, перициты, воспалительные клетки, внеклеточный матрикс и др. Вовлеченные факторы включают фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)/рецепторы VEGF (VEGFR), фактор роста тромбоцитов (PDGF)/рецепторы PDGF (PDGFR), фактор роста фибробластов (FGF)/рецепторы FGF (FGFR), дельта-лиганд 4 путь (DLL4/Notch) и т.д. Специфический процесс заключается в том, что локальный рост клеток рака легкого приводит к локальной гипоксии, которая активирует HIF, что в дальнейшем активирует последующий процесс ангиогенеза; каскад VEGF/VEGFR играет главную роль; PDGF/PDGFR играет роль в целостности и функции неоваскуляризации и оказывает синергетический эффект на семейство VEGF; FGF/FGFR играет роль в FGF/FGFR играет роль в целостности неоваскуляризации, а путь DLL4/Notch оказывает эффект отрицательной обратной связи на неоваскуляризацию. Во-вторых, хорошо известно, что, подобно неоваскуляризации в других опухолях, неоваскуляризация при раке легких значительно отличается от нормальных сосудов с точки зрения морфологии и функции, демонстрируя дезорганизацию, неравномерное распределение, искаженную морфологию, плохое созревание, отсутствие поддерживающих клеток и локальную гипоксию или гипоксию. И снова был достигнут прогресс с препаратами, которые в первую очередь нацелены на неоваскуляризацию при раке легких. Одно из таких антител, бевацизумаб, которое нацелено на VEGF, показало значительную пользу в улучшении выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) у больных раком легкого с несквамозной гистологией, хорошим физическим статусом (PS от 0 до 1), без метастазов в мозг, без кровотечений и тромбозов, и может использоваться в комбинации с химиотерапией на основе платины. Оно может использоваться в комбинации с химиотерапией первой линии на основе платины или в качестве поддерживающей терапии для пациентов с распространенным заболеванием. Кроме того, новые антитела против VEGF, такие как рамуцирумаб и афлиберцепт, изучаются в клинических испытаниях для лечения рака легких, причем результаты первых исследований были многообещающими. Однако стоит отметить, что ингибиторы малых молекул, нацеленные на факторы, связанные с ангиогенезом при раке легких, такие как сорафиниб и сунитиниб, нацеленные на VEGFR/PDGFR, бриваниб, нацеленный на VEGFR/FGFR, нинтеданиб, нацеленный на VEGFR/PDGFR/FGFR вандетаниб и т.д., направленные на VEGF4/EGFR, не получили положительных результатов исследований, подтверждающих их клиническое применение, и только рекомбинантный человеческий ингибитор эндотелия сосудов Эндостадин (Эндо) в комбинации с режимом NP при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC) обеспечил положительный эффект на выживаемость. China Oncology Times: С 1960-х годов в стране и за рубежом предпринимаются попытки скрининга, чтобы добиться ранней диагностики рака легких и тем самым снизить смертность от рака легких. Пожалуйста, расскажите о новых достижениях в области скрининга рака легких за последние годы. Директор Цзан Юншэн: Поскольку пока невозможно изменить внутренние факторы опухолеобразования и внешние факторы опухолеобразования в краткосрочной перспективе, одной из горячих точек исследований в онкологии в стране и за рубежом является выявление большего числа больных раком легких на ранней стадии путем скрининга, чтобы у них был шанс на излечение. В этой области в 2011 году в журнале New England Journal of Medicine было опубликовано результаты американского клинического исследования NLST (Clinical Large-Sample Trial), согласно которым спиральная компьютерная томография в низкой дозе (LDCT) снизила смертность от рака легких на 20% и смертность от всех причин на 6% по сравнению с обычной рентгенографией грудной клетки после 5-летнего наблюдения за почти 60 000 человек, что подтолкнуло онкологическое сообщество к внедрению LDCT для скрининга рака легких на ранних стадиях. Это подтолкнуло сообщество онкологов к уверенности в использовании ЛДКТ для раннего скрининга рака легких. В то же время, исследование также показало, что более 90% обследованных узлов в конечном итоге были подтверждены как доброкачественные образования, а 0,08% испытуемых умерли в результате таких процедур, как пункция, операция и другие способы получения патологической ткани, что вызвало обеспокоенность в сообществе онкологов по поводу возможности гипердиагностики, чрезмерного лечения, пустой траты ресурсов и психологического страха. Что касается плюсов и минусов скрининга ЛДКТ для выявления раннего рака легких, стоит обсудить следующие моменты: во-первых, исследование NLST проводилось в США, и различия в этнической принадлежности заслуживают внимания; во-вторых, загрязнение воздуха является важным причинным фактором рака легких, и пациенты с загрязнением воздуха в качестве основной причины чаще имеют мелкоузловые поражения легких, чем пациенты с курением в качестве основной причины, учитывая значительные различия между Китаем и США в плане загрязнения воздуха. Опять же, неизвестно, какой процент легочных узелков, обследованных с помощью ЛДКТ, является доброкачественным в разных районах Китая с разным уровнем загрязнения воздуха, составляет ли этот процент более 90%, или процент доброкачественных образований находится в обратной зависимости от уровня загрязнения воздуха. Поэтому важно провести соответствующие исследования в Китае, чтобы уточнить ответы на вышеуказанные вопросы. Следует также отметить, что канцерогенный эффект, вызванный загрязнением воздуха, может запаздывать от 5 до 10 лет, поэтому также необходимо динамично обновлять ответы на вышеуказанные вопросы. China Cancer News: Несмотря на постоянное совершенствование хирургии, химиотерапии, радиотерапии и молекулярной таргетной терапии, прогноз для пациентов с распространенным раком легких все еще плохой; 5-летняя выживаемость пациентов составляет всего 16,6%, и поиск новых стратегий лечения рака легких стал фокусом исследований в настоящее время. С развитием иммунологии опухолей и методов молекулярной биологии иммунотерапия опухолей привлекает широкое внимание. Не могли бы вы высказать свое мнение о последних достижениях в области иммунотерапии рака легких? Директор Цзан Юншэн: Иммунотерапия опухолей прошла два стратегических этапа. Первый стратегический этап на ранней стадии заключается в увеличении количества иммунных атакующих клеток различными способами, т.е. в увеличении количества «дружественных сил», представленных технологией цитокин-индуцированных клеток-киллеров (CIK). Второй этап последней стратегии — демонтаж механизма иммунной защиты опухолевых клеток, т.е. устранение сопротивления «вражеской армии», что представлено технологией блокирования Checkpoint. После многолетних исследований сегодня считается, что технология CIK эффективна при опухолях, связанных с иммунитетом, таких как меланома и рак почки, в то время как ее применение при раке легких еще ждет более весомых доказательных медицинских данных. В последние годы модуляция иммунных контрольных точек была горячей темой в исследованиях рака легких, с двумя «звездными» фокусами: рецептор запрограммированной смерти (PD)-1 (PD1) и его лиганд (PD-L1), и цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4). Короче говоря, как PD1/ PD-L1, так и CTLA-4 подавляют пролиферацию опухолевых антиген-специфических Т-клеток и их атаку на опухолевые клетки, а использование соответствующих антител для блокирования PD1/ PD-L1 и CTLA-4 может обратить этот эффект. Исследования показали, что ниволумаб имеет объективный показатель эффективности (ORR) 18% в NSCLC, с ORR 12% в несквамозной карциноме и 33% в сквамозной карциноме, и что ниволумаб может продлить выживаемость пациентов с распространенным NSCLC. выживаемость пациентов с распространенным NSCLC и имеет лучший профиль безопасности. Учитывая, что в последние годы химиотерапия и таргетная терапия достигли значительного прогресса в лечении несквамозного рака легкого, ниволумаб может стать новым «фаворитом» после альбумин-связанного паклитаксела при сквамозном раке легкого, который является «потерянным фаворитом». Исследование также показало, что ниволумаб является новым «фаворитом» при раке легких. Дополнительные исследования показали, что последовательное применение ипилимумаба в дополнение к паклитакселу в комбинации с карбоплатином при раке легкого значительно улучшает иммунозависимую выживаемость без прогрессирования (irPFS) и иммунозависимую лучшую общую эффективную частоту (irBORR), значительно лучше, чем только паклитаксел в комбинации с карбоплатином, и даже лучше, чем паклитаксел в комбинации с карбоплатином в сочетании с ипилимумабом. Синхронное применение. Хотя количество опубликованных исследований по ипилимумабу относительно невелико, его применение многообещающе. Следует отметить, что исследования по модуляции иммунных контрольных точек при раке легких все еще находятся в зачаточном состоянии, и, по оптимистичным оценкам, этот этап исследований аналогичен этапу исследований EGFR TKI при раке легких более десяти лет назад. Подобно тому, как последние исследования EGFR TKI при раке легкого ответили на большое количество вопросов, которые нам необходимо знать, исследования терапии рака легкого с использованием модулированных иммунных контрольных точек также должны ответить на большое количество вопросов: когда следует использовать терапию с использованием модулированных иммунных контрольных точек, должна ли она быть первой, второй или третьей линией? Следует ли использовать ее отдельно или в комбинации? Каковы наилучшие предикторы для скрининга популяции и предикторы эффективности? Каков нижний предел безопасности? И так далее. Для ответа на каждый вопрос необходимо большое количество проспективных, рандомизированных, контролируемых исследований. China Oncology News: В последние два года поддерживающая терапия при раке легкого была актуальной темой, каков статус поддерживающей терапии при раке легкого? Каков текущий статус поддерживающей терапии рака легкого? В настоящее время такие препараты, как пеметрексед и доцетаксел, одобрены для поддерживающей терапии, не могли бы вы рассказать нам о применении этих препаратов в поддерживающей терапии? Директор Цанг Юншэн: В связи с относительно небольшим количеством эффективных схем лечения мелкоклеточного рака легких (МРРЛ) и их низкой эффективностью, изучение поддерживающей терапии для пациентов с МРРЛ является преждевременным. Напротив, поддерживающая терапия — это проблема принятия решения о лечении, с которой сталкивается большое количество пациентов с NSCLC. Поддерживающая терапия осуществляется путем продолжения циклического введения одного химиотерапевтического препарата из первоначальной схемы, т.е. поддерживающей терапии тем же препаратом, или циклического введения другого химиотерапевтического препарата, т.е. смены поддерживающей терапии, по завершении 4-6 циклов химиотерапии первой линии у пациентов с НЗХЛ. Целью поддерживающей терапии является продление выживаемости пациентов. Большое количество химиотерапевтических препаратов для лечения рака легкого прошли исследования поддерживающей терапии, кульминацией которых стало исследование PARAMOUNT, подтвердившее, что поддерживающая терапия пеметрексом значительно увеличила PFS и OS у пациентов с несквамозным раком легкого, в то время как поддерживающая терапия гемцитабином и паклитакселом не привела к повышению выживаемости пациентов. В области поддержания с заменой препаратов исследование SATURN подтвердило, что эрлотиниб продлил PFS и OS у пациентов с несквамозным раком легкого, а исследование INFORM, исследование JMEN и исследование Fidias подтвердили, что гефитиниб, пеметрексед и доцетаксел продлили PFS у пациентов с раком легкого, соответственно, в то время как их пролонгация OS не достигла значительных различий, несмотря на доминирующие данные. Именно на основании этих данных руководство NCCN предварительно одобрило пеметрексед для поддерживающего лечения одним препаратом и эрлотиниб для поддерживающего лечения с переключением. Следует добавить, что исследования, такие как E4599 и POINTBREAK, проведенные в последние годы, подтвердили, что сопутствующая поддерживающая терапия бевацизумабом улучшает PFS у пациентов с несквамозным раком легкого, а исследование E4599 также предполагает, что бевацизумаб может продлить OS. Несмотря на многочисленные прорывы в области поддерживающей терапии рака легкого, однако, строгость дизайна исследования в отношении предыдущих исследований поддерживающей терапии, однако, строгость и рациональность дизайна исследования в отношении предыдущих исследований поддерживающей терапии была горячей темой для обсуждения среди онкологов. Например, достаточно ли 4 циклов химиотерапии первой линии до начала поддерживающей терапии, и делает ли завершение 6 циклов химиотерапии первой линии менее «гламурными» данные о преимуществах выживания при поддерживающей терапии? Получали ли контрольные пациенты в поддерживающем исследовании адекватное лечение, особенно учитывая, что контрольная группа в исследовании должна была дождаться прогрессирования поражения по критериям RECIST перед назначением препарата, когда многие пациенты уже лишились химиотерапии из-за значительного прогрессирования и ухудшения PS? И т.д.