Рациональное применение антимикробных препаратов при беременности 1. Пенициллин К широко используемым пенициллиновым антибиотикам относятся пенициллин, ампициллин, амоксициллин, пенициллин V, бензоксациллин, метициллин, клоксациллин, пиперациллин, мелфалан и аллоксациллин. Пенициллиновые антибиотики относятся к классу В по классификации FDA и являются более безопасными для применения при беременности. Учитывая, что во время беременности почечный клиренс препарата увеличивается с увеличением скорости гломерулярной фильтрации, концентрация препарата в крови у беременных, как правило, ниже, и можно рассмотреть вопрос о соответствующем увеличении дозы. Янь Вэй, отделение гинекологии Народной больницы провинции Фуцзянь На сегодняшний день наибольшее количество исследований посвящено пенициллину, который используется в клинике с 1940-х гг. Результаты ретроспективных исследований соответствующих популяций показали, что применение пенициллина в первые три месяца беременности не оказывает неблагоприятного воздействия на эмбрион или плод. Применение пенициллина при беременности в случае сифилиса эффективно для лечения матери и защиты плода. В исследованиях по мониторингу применения препарата не выявлено увеличения частоты пороков развития плода, вызванных ампициллином, амоксициллином, пенициллином V, бензоксилином и др. Ампициллин, амоксициллин и метициллин имеют низкую степень связывания с белками, легко проходят через плаценту и достигают в амниотической жидкости концентрации в 0,5-1 раз выше материнской плазмы; через 90 минут после введения ампициллина матери его концентрация в крови равна концентрации плода из-за незрелой функции почек плода. Период полувыведения препарата более длительный, и через 200-300 минут его концентрация в крови плода в 7 раз превышает таковую у матери. Ампициллин применяется в акушерстве при преждевременном разрыве плодных оболочек и для профилактики внутриутробных инфекций. Применение клоксациллина, по некоторым данным, вызывает пороки развития у новорожденных, родившихся от беременных женщин, однако связь с этим препаратом неясна и может быть каким-то образом связана с заболеваниями, перенесенными их матерями во время беременности. Пиперациллин нелегко проходит через плаценту, его и мелоксициллина, аллоксациллина и других перечисленных время действия еще невелико, нет достаточной информации о его безопасности при беременности, в целом не рекомендуется. 2, цефалоспорины, в дополнение к цефалоспорину тяни кислород, включены в класс C FDA, большинство цефалоспоринов относятся к классу B, при беременности использование относительно безопасно, но цефоперазон, цефметазол и цефалоспорин тяни кислород в структуре боковой цепи метил тиотетразолия, может снизить протромбиноген, и есть эффекты токсичности яичек в экспериментах на животных, следует использовать с осторожностью. Цефалоспорины обычно проходят через плаценту, но концентрация их в крови плода низка и составляет лишь от нескольких десятых до одной трети от материнской концентрации, за исключением цефадроксила, который применяется у беременных женщин, у которых концентрация в крови плода может вдвое превышать материнскую. Как и в случае с пенициллинами, поскольку во время беременности почечный клиренс этих препаратов увеличивается с ростом гломерулярной фильтрации, у беременных женщин, как правило, наблюдается более низкая концентрация препарата в крови и может быть рассмотрен вопрос о соответствующем увеличении дозы. К широко используемым цефалоспоринам первого поколения относятся цефадроксил, цефазолин, цефадроксил и цефрадин. Цефадроксил преодолевает плаценту и используется в акушерстве для лечения инфекций мочевыводящих путей перорально, не оказывая тератогенного или иного неблагоприятного воздействия на плод. Пороки развития сердечно-сосудистой системы, расщелина губы и неба чаще встречались у плодов женщин, применявших препарат в первом триместре беременности, но это может быть связано с заболеваниями, перенесенными матерью во время беременности, и совместным приемом препарата. Цефазолин проходит через плаценту в кровообращение плода и амниотическую жидкость, и, по данным некоторых исследований, через 1 час после внутривенного введения 1 г препарата женщинам на поздних сроках беременности концентрация препарата в пуповинной крови плода составляет примерно одну треть от таковой у матери. Цефрадин способен быстро проходить через плаценту, при внутривенном введении в середине и на поздних сроках беременности при введении около 50 до пиковой концентрации препарата в пуповинной крови и имеет терапевтическую концентрацию. К широко используемым цефалоспоринам второго поколения относятся цефуроксим, цефметазол и цефаклор. Первые два препарата при применении во время беременности быстро проходят через плаценту и достигают терапевтических концентраций в кровообращении плода и околоплодных водах. Широко распространенными цефалоспоринами третьего поколения являются цефотаксим, цефазоксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефиксим, цефбутен. Разработка цефалоспоринов происходила очень быстро, и данных о них в исследованиях по мониторингу применения лекарственных средств меньше. При применении цефадроксила при беременности не было выявлено увеличения частоты пороков развития плода; при применении цефрадина, цефаклора и цефтриаксона у беременных женщин отмечается более высокая частота пороков развития новорожденных, однако корреляция с препаратом пока не установлена, возможно, это связано с заболеваниями, которыми страдает беременная женщина, а также с комбинацией препаратов и т.д.: по другим цефалоспоринам в отношении безопасности плода отсутствует информация по исследованию, нет особых обстоятельств, не следует отдавать предпочтение их применению. 3, ингибиторы β-лактамаз — имипенем, амитразин и др. относятся по классификации FDA к классу В, отсутствуют данные исследований по безопасности плода, без особых обстоятельств не следует отдавать предпочтение их применению. Клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам и другие ингибиторы β-лактамаз также относятся по классификации FDA к классу В, эти препараты редко используются самостоятельно, а больше с другими антибиотиками для образования комбинации препаратов, в экспериментах на животных не было обнаружено тератогенного эффекта у плода, о безопасности применения у беременных женщин нет данных исследований. 4, аминогликозиды Аминогликозиды не обладают тератогенным действием, влияние на плод оказывается в основном на восьмой по счету мозг, нервную токсичность и нефротоксичность. Кроме гентамицина по классификации FDA для класса С, остальные относятся к классу D. Аминогликозиды могут проходить через плаценту, при этом концентрация в крови плода ниже, чем в крови матери; концентрация в крови матери может быть ниже нормы во время беременности и должна контролироваться. Аминогликозиды нарушают как кохлеарную, так и вестибулярную функцию; неомицин, канамицин и амикацин в основном влияют на слух; стрептомицин и гентамицин — на вестибулярную функцию; тобрамицин нарушает кохлеарную и вестибулярную функцию примерно в равной степени; этилвиомицин наименее ототоксичен. Токсичность аминогликозидов для восьмого черепно-мозгового нерва можно разделить на два типа по механизму, один — дозозависимый, возникновение токсичности связано с дозой препарата, способом введения, курсом лечения, чаще возникает почечная недостаточность, предполагается устойчивая высокая концентрация препарата в лимфатической жидкости внутреннего уха, повреждение кортексового аппарата внутреннего уха, внутренних и наружных волосковых клеток, начальные поражения могут быть обратимыми, но при превышении определенной степени повреждения становятся необратимыми, возникает необратимая глухота; другой — необратимая, необратимая глухота; третий — необратимая глухота; третий — необратимая глухота. Другой тип — генетическая мутация, возникновение токсичности и концентрация препарата в крови и концентрация препарата в лимфатической жидкости внутреннего уха явно не связаны, в основном у пациентов с генетическими мутациями, был выявлен участок мутации в седьмой паре хромосом, тип мутации также связан с этнической принадлежностью людей, в основном через наследование по материнской линии, эти пациенты необычайно чувствительны к ототоксичности аминогликозидов. Основным местом нарушения функции почек под действием аминогликозидов являются проксимальные канальцы почек, но не гломерулы. Нефротоксичность в порядке убывания канамицина, цизомицина, гентамицина, амикацина, тобрамицина, стрептомицина. 5. Тетрациклины отнесены FDA к классу D и противопоказаны при беременности. Влияние тетрациклина на организм матери и ребенка многообразно. Эксперименты на животных показывают, что эмбриотоксическое действие тетрациклина на плод на ранних сроках беременности, будь то деформация пальцев или врожденная катаракта и другие тератогенные эффекты, до сих пор остается спорным, но беременность в средние и поздние сроки развития костей и зубов плода, тетрациклин в плод после комплексообразования с кальцием образует комплекс, откладывающийся в костях и зубах, и хелат кальция, образование тетрациклин-кальций ортофосфатного комплекса, плод и маленькие дети тормозят развитие костей! Этот эффект наиболее опасен с середины третьей трети беременности; применение тетрациклина в середине шестой трети беременности может также вызвать гипоплазию эмали, коричневую пигментацию, желтое окрашивание зубов плода и детей раннего возраста, причем степень обесцвечивания зависит от общего количества применяемого препарата и может усугубляться при повторном применении; тетрациклин может вызвать поражение печени, а также оказывает токсическое действие на печень беременной женщины и плода, причем беременные женщины, страдающие пиелонефритом или почечной недостаточностью, являются особенно Тетрациклин может вызывать поражение печени, а также оказывать токсическое действие на печень беременной женщины и плода, причем беременные женщины, страдающие пиелонефритом или почечной недостаточностью, особенно склонны к токсическому воздействию на печень. Применение доксициклина, окситетрациклина, миноциклина и мемантина — тестовые исследования показали высокую частоту пороков развития новорожденных у матерей, применявших эти препараты во время беременности, поэтому эти препараты не следует применять во время беременности. Доксициклин и окситетрациклин вызывают обесцвечивание зубов в меньшей степени, чем другие тетрациклины. 6, хлорамфеникол Хлорамфеникол является амидолом по классификации FDA класса C, хлорамфеникол может проходить через плаценту, применение этого препарата на поздних сроках беременности, концентрация препарата в пуповинной крови матери составляет 30-106%, тератогенного эффекта не выявлено, однако хлорамфеникол подавляет гемопоэтическую функцию костного мозга, что приводит к неонатальному синдрому серого ребенка или гибели плода, поэтому при его применении необходимо проводить мониторинг концентрации препарата в крови. 7. Макролиды по классификации FDA относятся к классу С, эритромицин — репрезентативный препарат. Принято считать, что эритромицин не вызывает пороков развития, и не выявлено неблагоприятного влияния на потомство, однако препарат редко проходит через плаценту и не может играть терапевтическую роль для плода; эритромицин используется для лечения микоплазменных инфекций при беременности, что может уменьшить количество выкидышей и снизить рождение детей с низкой массой тела; данные исследования мониторинга использования препарата показывают, что пока не выявлено увеличения частоты пороков развития у детей, родившихся в результате применения эритромицина, однако этерификация эритромицина безвкусным эритромицином очень токсична, и должна быть запрещена для применения при беременности. Однако этерификация эритромицина, не имеющего запаха, очень токсична и должна быть противопоказана беременным женщинам. Нет достаточной информации о безопасности применения при беременности таких эритромицинов, как азитромицин, рокситромицин, кларитромицин и медитромицин. Спирамицин широко используется в Европе, отрицательного влияния на плод не выявлено, при токсоплазмозной инфекции у беременных предпочтительнее лечение спирамицином или ацетилспирамицином. 8. Сульфаниламиды FDA относит сульфадиазин к классу В, тератогенного эффекта не выявлено, однако он конкурирует с билирубином за места связывания с белками, что может привести к неонатальной желтухе, билирубиновой энцефалопатии и гипербилирубинемии, на поздних сроках беременности, особенно во время родов, не следует применять этот препарат. Сульфаметоксазол (Synthroid) FDA относит к категории С. В исследованиях на животных отмечена тератогенность у крыс, у кроликов подобных эффектов не отмечено, но он может повышать смертность у беременных крольчих, а о применении у людей информации недостаточно. Метотрексат FDA относит к классу С, нарушает метаболизм фолиевой кислоты и оказывает тератогенное действие на животных, метотрексат и сульфаметоксазол образуют соединение сульфаметоксазол (котримоксазол), оба они могут проходить через плаценту, и концентрация в крови плода близка к уровню концентрации в крови матери, а исследование 2296 беременных женщин, применявших котримоксазол в течение первых трех месяцев беременности, показало, что у 126 новорожденных наблюдалось Исследование 2296 беременных женщин, применявших котримоксазол в первом триместре беременности, показало, что 126 новорожденных имели большие врожденные пороки развития, что позволяет предположить наличие связи между котримоксазолом и высокой частотой неонатальных пороков развития и нежелательность его применения во время беременности. 9, широко используемые хинолоны — норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, энрофлоксацин, ломефлоксацин и спарфлоксацин, отнесенные FDA к классу С. Эксперименты на животных не выявили у хинолонов тератогенного эффекта, отсутствует эмбриотоксичность, но в больших дозах наблюдается слабый мутагенный эффект; хинолоны могут вызывать поражение хряща в несущих нагрузку суставах в тканях малолетних животных, из которых наиболее чувствительны собаки. чувствительны. В экспериментах на животных ципрофлоксацин был обнаружен в высоких концентрациях в остеоартикулярном хряще, при световой и электронной микроскопии наблюдалась деструкция хрящевой ткани, которая не восстанавливалась после % недель отмены препарата. Информации о применении хинолонов при беременности мало: из 132 новорожденных, родившихся у беременных женщин, получавших ципрофлоксацин, только 2 родились с пороками развития, что меньше ожидаемого риска в 2-3%; ципрофлоксацин медленно проходит через плаценту, и концентрация препарата в амниотической жидкости через 12 часов после приема превышает концентрацию в крови матери в 10 раз. Также документально подтверждено, что у 35 беременных женщин, получавших норфлоксацин или ципрофлоксацин для лечения инфекций мочевыводящих путей в первые 3 месяца беременности, родились здоровые дети, у которых не было выявлено пороков развития и аномалий суставов. Учитывая приведенные выше результаты экспериментов на животных, можно предположить, что следует соблюдать осторожность при применении хинолоновых антибактериальных препаратов у беременных женщин. 10. Другие препараты Ванкомицин FDA относится к классу С, может проходить через плаценту. Применение ванкомицина при хориоамнионите в середине беременности позволяет достичь терапевтической концентрации, тератогенного эффекта не выявлено, однако он может вызывать ототоксичность у плода, поэтому при его использовании следует соблюдать особую осторожность. Фуральтоксин не оказывает неблагоприятного воздействия на плод, поскольку способен проходить через плаценту, теоретически он может вызывать гемолитическую анемию у плодов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, но в клинике об этом не сообщалось. Тератогенное действие фуразолидона на плод не описано. При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы после применения препарата может развиться гемолитическая анемия, поэтому на поздних сроках беременности его следует применять с осторожностью. Клиндамицин широко используется для лечения лекарственно-устойчивых анаэробных инфекций во время родов, особенно внутриамниотической жидкости, и послеродовых инфекций; он может проходить через плаценту и достигать терапевтических концентраций в тканях плода. Резюме Приведенная выше классификация антимикробных препаратов в зависимости от их безопасности при беременности стала кратким введением, в клинической работе необходимо учитывать, что беременность — это особый физиологический период, при использовании антимикробных препаратов, помимо учета эффективности действия препарата на патогенные бактерии, очень важна безопасность препарата, следует максимально избегать неблагоприятного воздействия препарата на плод, чтобы уменьшить врожденные пороки развития. С этой точки зрения эритромицин можно использовать, но с другими препаратами группы макролидов следует быть осторожными, эритромицин без запаха обладает большой гепатотоксичностью, и беременным женщинам его применение должно быть запрещено.