Фиброзная дисплазия кости (ФД) — это распространенное клиническое опухолеподобное поражение, характеризующееся образованием фиброзной ткани и плетеной кости в участках нормальной кости, что приводит к хрупкости кости, деформации и склонности к переломам. Простое выскабливание и пересадка кости является распространенным клиническим методом, но объем костной пластики велик и может привести к патологическим переломам и определенному проценту рецидивов. Современные фундаментальные исследования[1] показали, что остеокласты активируются в тканях пациентов с остеохондродисплазией и вызывают разрушение кости. Поэтому ингибирование чрезмерной активности остеокластов является мишенью для лечения этого заболевания, и дифосфонаты в настоящее время являются наиболее важной группой препаратов, доступных для клинического лечения остеокласт-опосредованных заболеваний, характеризующихся резорбцией кости [2]. Сообщалось, что этот класс препаратов эффективен при лечении остеохондродисплазии [3], но в Китае о нем пока не сообщалось. С июня 2008 года по март 2010 года мы проспективно наблюдали восемь пациентов с остеохондродисплазией с целью дальнейшего уточнения терапевтического эффекта этого препарата. Юй Сю-чунь, отделение ортопедии, Главный госпиталь военного округа Цзинань
Материалы и методы
I. Общие данные
С июня 2008 года по март 2010 года в исследование были включены 8 пациентов с аномальным фиброзно-распространенным заболеванием костей (6 пациентов перенесли операцию и диагноз был поставлен по патологии, 2 пациента не перенесли операцию и диагноз был поставлен по клиническим и визуализационным проявлениям). Среди них было двое мужчин и шесть женщин; возраст варьировался от 8 до 59 лет, средний возраст составил 27,6 лет. Место начала заболевания: 7 случаев — множественные, 1 случай — единичный. Клинические данные подробно представлены в таблице 1.
II. Методы
1. лечение наркомании
По данным зарубежной литературы, схема лечения состояла из капельницы памидроната дисодия и пероральных таблеток алендроната [4]. У взрослых 60 мг памидроната дисодия применяли однократно в течение более 4 часов, а у детей 1 мг/кг вводили внутривенно в течение 3 дней каждый раз, один раз в 3 месяца в течение 1 — 2 лет, в зависимости от развития заболевания; в промежутках между применением памидроната дисодия перорально назначали таблетки алендроната 10 мг/сут. Одному пациенту с единичным поражением левой голени в течение 1 года назначались только пероральные таблетки алендроната 10 мг/день.
2. хирургическое лечение
У трех пациентов с патологическими переломами два пациента были пролечены с помощью закрытого вправления и внешней фиксации, а один — с помощью чрезкожного вправления, локальной имплантации искусственной кости и внутренней фиксации, все без выскабливания опухоли и послеоперационного лечения системными дифосфонатами. У трех других пациентов, перенесших выскабливание и имплантацию, у двоих после операции возник рецидив, они не были прооперированы и получали только бисфосфонаты.
3.Эффективное наблюдение
(1) Боль Наблюдалась градация боли в костях и улучшение деятельности до начала лечения и в конце курса лечения. Градация боли в костях: в соответствии со стандартом ВОЗ: 0 класс: боли нет; I класс: боль терпимая, можно нормально жить, сон не нарушен; II класс: боль явная, невыносимая, требует анальгетиков, сон нарушен; III класс: боль сильная и невыносимая, требует анальгетиков, сон серьезно нарушен. Критерии оценки эффективности обезболивания: эффективно: стандарт оценки боли снижается на два балла; эффективно: стандарт оценки боли снижается на один балл; неэффективно: стандарт оценки боли не снижается или повышается.
(2) Индексы костного метаболизма.
Карбокси-терминальный телопептид коллагена I типа (ICTP): 7 пациентов были протестированы до и после лечения методом радиоиммуноанализа, нормальное референсное значение 0,158-0,442ug/ L, коэффициент внутрипартийной вариации 6,2%, коэффициент межпартийной вариации 7,9%.
Остеокальцин (ОК): 7 пациентов были протестированы до и после лечения с помощью радиоиммуноанализа, нормальные референсные значения 0-0ug/L, коэффициент внутрипартийной вариации 3,2% и коэффициент межпартийной вариации 5,8%.
(3) Производительность рентгеновского излучения
До и после лечения регулярно делались рентгеновские снимки очага поражения для наблюдения за уменьшением степени остеолиза, утолщением костной коры и заживлением патологического перелома.
4. статистическая обработка
Во-первых, был проведен тест на нормальность для каждого биохимического показателя преобразования костной ткани, который показал, что значения МТП и ОК были нормально распределены и выражены как x±s. Для сравнения одного и того же пациента до и после лечения был использован парный t-тест. Статистическая обработка проводилась с помощью программного обеспечения SPSS 12.0.
Результаты
1. Облегчение боли в костях и улучшение функции активности: После применения бисфосфонатов у пациентов значительно уменьшилась боль в костях, и балл боли в костях снизился с 3 до 1 в одном случае, и с 2 до 0 в двух случаях; в двух случаях с 1 до 0; и в одном случае с 2 до 1. Значительно улучшилась функция деятельности.
2. изменения в показателях костного метаболизма: средние значения ОК и МТП крови до лечения составляли 223,10±124,77 мкг/л и 1,74±0,90 мкг/л соответственно у 7 пациентов; после лечения средние значения составили 168,81±97,15 мкг/л и 1,21±0,48 мкг/л соответственно, что было выше нормальных референсных значений. После проведения парного t-теста ОЦ в сыворотке крови значительно снизился после лечения (p=0,03), что было статистически значимо. После лечения не произошло значительного изменения МТП в сыворотке крови (P=0,059).
3. рентгенологические изменения: рентгеновские снимки 8 пациентов после медикаментозного лечения показали различную степень увеличения костной массы, уменьшение остеолитических участков и утолщение костной коры (рис. 1 и 2). У 3 пациентов, у которых развились патологические переломы, наблюдались размытые линии переломов, сплошная костная кора и заживление переломов в среднем через 4 месяца после операции (рис. 3).
У двух пациентов после приема алендроната внутрь развились симптомы со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как кислотный рефлюкс и изжога, но симптомы исчезли после прекращения приема препарата. У 8 пациентов до и после приема препарата были проверены функции печени, биохимия крови и лейкоциты и эритроциты периферической крови. Функция печени, биохимия крови и количество лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови восьми пациентов были проверены до и после приема препарата.
Обсуждение
1. лечение остеохондродисплазии и выбор лекарств
Причина остеохондродисплазии изучена недостаточно хорошо. Большинство людей считают, что это аномалия развития костей, при которой нормальная костная ткань и костный мозг во время эмбрионального развития замещаются большим количеством аномально разрастающейся фиброзной ткани, что приводит к рассасыванию нормальной костной ткани. Другие считают, что кость не созрела, а застопорилась на стадии сплетения, позволяя инфантильной ткани в фиброзном матриксе заменить нормальную костную ткань и препятствуя формированию нормальных трабекул. У пациентов с единичными, небольшими эрозиями их можно лечить путем выскабливания и инактивирующей костной пластики. Однако для пациентов с множественными проявлениями, обширными поражениями или послеоперационными рецидивами, а также при наличии патологических переломов клиническое лечение очень сложно и требует большого количества костных трансплантатов, если лечение проводится исключительно методом выскабливающей остеотомии, что может легко привести к патологическим переломам и имеет определенный процент рецидивов.
Согласно более широко принятой теории генных мутаций, у большинства пациентов с остеохондродисплазией мутации в активном сайте гена Gsα (белок G, присутствующий на клеточной мембране, т.е. соединительный белок) вызывают повышенную активность аденилатциклазы и увеличение внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата и интерлейкина-6, которые вызывают массивную пролиферацию аномальной фиброзной ткани, причем циклический аденозинмонофосфат и интерлейкин-6 активируют перелом. Интерлейкин-6 активирует остеокласты, вызывая разрушение костей. Ингибирование избыточной активности остеокластов является ключом к лечению этого заболевания, и бисфосфонаты являются наиболее важной группой препаратов, доступных для клинического лечения остеокласт-опосредованных заболеваний, характеризующихся резорбцией кости.
Памидронат натрия и алендронат являются бисфосфонатными агентами второго поколения, которые обладают избирательным адсорбирующим действием на костную ткань, приводя к морфологическим изменениям в остеокластах путем предотвращения растворения гидроксиапатита, тем самым прямо и мощно подавляя активность остеокластов и контролируя разрушение кости: они также подавляют различные медиаторы, такие как ингибирование выработки кислоты, контроль синтеза простагландинов и высвобождение лизосом, тем самым косвенно снижая активность остеокластов. Это косвенно снижает активность остеокластов, тормозит резорбцию кости и уменьшает боль. Эти препараты обладают сильной адсорбцией кальция и костных минералов, которые в основном распределяются в кости, не влияя на нормальный метаболизм минералов в костной ткани. Среди них памидронат натрия обладает сильным ингибирующим действием на резорбцию костной ткани, и большая его часть после поступления в организм откладывается в костях, с периодом полураспада в костях до 300 дней и длительным временем поддержания одной дозы, что удобно для клинического применения. С 1994 года, когда Liens et al[3] впервые сообщили об окончательных результатах применения внутривенного памидроната дисодия для лечения остеохондродисплазии, дифосфонаты стали широко использоваться. Chapurlat et al[5] лечили 58 пациентов с объемным ФД внутривенным памидронатом дисодия и наблюдали их в среднем 50 месяцев, причем 12 пациентов наблюдались более 8 лет. Авторы обнаружили значительное уменьшение боли и значительное снижение биохимических показателей оборота костной ткани у 44 пациентов с болью после лечения, а также увеличение минеральной плотности кости у всех 12 пациентов с ФД бедра. muriel et al[6] провели среднее наблюдение в течение 6,9 лет за 7 пациентами, которые принимали памидронат дисодиум более 3 лет, и у всех пациентов наблюдалось уменьшение боли в костях и увеличение минеральной плотности кости, без новых патологических переломов и с хорошим результатом лечения. Lane et al [4] применяли пероральные таблетки алендроната и внутривенный памидронат дисодиум у шести пациентов с нарушением фиброзного разрастания костной ткани, и авторы пришли к выводу, что комбинация двух дифосфонатов обеспечила значительное облегчение боли, увеличила минеральную плотность костной ткани и предотвратила патологические переломы. В этом проспективном исследовании восемь пациентов получали внутривенное лечение памидронатом дисодиум (120-180 мг) каждые три месяца, а затем пероральные таблетки алендроната по 10 мг/день. у семи пациентов через три месяца значительно уменьшились боли в костях, у пяти они исчезли. три пациента с патологическими переломами были прооперированы и получали бисфосфонат, и линия перелома была размыта, костная кора была непрерывной, а перелом зажил в среднем через четыре месяца после операции. один пациент получал бисфосфонат после выскабливания и трансплантации. У одного пациента с рецидивом после выскабливания и пересадки кости хирургическое лечение не проводилось, а в течение 12 месяцев назначались пероральные таблетки алендроната по 10 мг/день, при повторном исследовании которых был выявлен значительный склероз кости в первоначальном очаге деструкции в костномозговой полости. У 8 пациентов после применения бисфосфонатов не развились патологические переломы.
2. мониторинг эффективности лечения остеохондродисплазии
Хотя диагноз остеохондродисплазии не зависит от биохимического показателя оборота костей, биохимический показатель оборота костей может отражать степень активности заболевания. Выбор чувствительных BCBI может не только дать раннее представление об ответе пациента на лечение, но и направить выбор дозы препарата. Остеокальцин (ОК) — это неколлагеновый белок, вырабатываемый и секретируемый остеобластами, большая часть которого откладывается в костном матриксе, а небольшая часть попадает в кровообращение. Когда костный матрикс деградирует, содержащийся в нем остеокальцин попадает в кровообращение. Поэтому измерение содержания остеокальцина в крови отражает, с одной стороны, активность остеобластов, но в большей степени степень резорбции кости. zacharin et al[7] назначали памидронат дисодиум 1 мг/кг/сут внутривенно в течение 3 дней каждые 6 месяцев в течение 2 лет 8 пациентам с множественной остеохондродисплазией. Остеокальцин снизился с 35,5±5,6 мкг/л до 28,4±4,1 мкг/л, что является статистически значимой разницей. Это исследование также показало статистически значимое снижение ОЦ в сыворотке крови после лечения (p=0,03). Это свидетельствует о том, что применение бисфосфонатов эффективно для снижения оборота костной ткани у пациентов с ФД.
Карбокси-концевой телопептид коллагена I типа (ICTP) является продуктом деградации коллагена I типа, в ходе которой пептид высвобождается в сыворотку в неизмененном виде. При наличии ускоренного разрушения костей концентрация МТП в сыворотке крови повышается. Существует очень мало сообщений об изменениях в сывороточном МТП после применения бисфосфонатов у пациентов с патологией фиброзного разрастания костей. Kitagawa et al [1] применяли алендронат перорально у пациента, и сывороточный МТП оставался на низком уровне без изменений (4,1 нг/мл) через 2 года. Koizumi et al [8] применяли бисфосфонаты у 15 пациентов с метастазами в кости от рака молочной железы. лечения, а изменение ICTP в сыворотке крови после лечения было незначительным. Средние значения МТП крови до и после лечения составили 1,74±0,90 мкг/л и 1,21±0,48 мкг/л у семи пациентов в нашей группе, которые были немного выше нормальных референсных значений, но не было значительного изменения после лечения (P=0,059), что согласуется с данными литературы. Это говорит о том, что поиск более эффективного индикатора резорбции костной ткани необходимо продолжать.
Динамическая визуализация пациента позволила наблюдать уменьшение степени остеолиза и утолщение костной коры в месте поражения. Chapurlat и др.[9] лечили 20 пациентов с ФД внутривенным введением памидроната дисодия при среднем сроке наблюдения 39 месяцев. Chapurlat et al.[5] проследили за 50 пациентами с ФД, у которых были рентгеновские данные, и обнаружили значительное улучшение у 27 (54%) пациентов.
3. неблагоприятные эффекты
Зарубежные исследования не выявили серьезных побочных эффектов при применении бисфосфонатов [5]. Побочные реакции, зарегистрированные при приеме памидроната дисодиума, включают легкую или умеренную преходящую лихорадку, часто с миалгией, возникающую в 25-30% случаев, обычно в день приема и часто снимаемую ацетаминофеном. Иногда может наблюдаться бессимптомная лейкопения или лимфоцитопения крови. Основными побочными реакциями на алендронат являются кислотный рефлюкс, изжога, боль в животе и другие симптомы верхних отделов желудочно-кишечного тракта[1]. Симптомы исчезли после симптоматического лечения, что говорит о хорошей безопасности препарата.
В заключение, проспективные результаты этой группы показывают, что применение бисфосфонатов для лечения аномального заболевания фиброзного разрастания кости может уменьшить боль пациентов, уменьшить остеолитическую деструкцию и предотвратить риск переломов с относительно значительной эффективностью. Неблагоприятные эффекты являются слабыми и преходящими. Он особенно подходит для пациентов с обширными и множественными поражениями, которые трудно оперировать. Из-за ограниченного количества случаев и времени наблюдения в этой группе, долгосрочный исход пациентов нуждается в дальнейшем изучении путем увеличения количества случаев и времени наблюдения.